Dissecting Host-virus Interaction in Lytic Replication of a Model Herpesvirus

In response to viral infection, a host develops various defensive responses, such as activating innate immune signaling pathways that lead to antiviral ...

UT Southwestern Medical Center

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&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x5931;&#x6548;&#x548C;&#x6297; hiv-1 &#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;

The role of the humoral immune response in prevention against HIV-1 infection is still incompletely understood. However, neutralizing antibodies to certain epitopes on HIV-1 envelope glycoproteins inhibit HIV-1 infection in vitro and in vivo. Passive administration of these antibodies by themselves or in combination completely protected hu-PBL-SCID mice or macaques from intravenous, vaginal, as well as maternal-fetal mucosal transmission. All these studies provide direct experimental evidence that neutralizing antibodies are potent enough to prevent HIV infection, and strongly suggest that neutralizing-antibody-based vaccines could provide effective protection against HIV-1, despite the potent action of CTLs. Some neutralizing epitopes have been defined in vitro and in vivo. Unfortunately, none of the neutralizing-antibody-based candidate vaccines has been demonstrated to induce enough protective activity. Weak antigenicity and immunogenicity of neutralizing epitopes on native or recombinant proteins and other factors made it difficult to induce neutralizing-epitope-specific antibody responses in vivo enough to prevent against primary isolates. Recent studies indicated that HIV-1 variations resulted in escape from neutralization or the CTL responses, which may be the principal challenge for HIV-1 prevention. Epitope vaccine as a new strategy activating both arms of the immune system, namely, using the "principal neutralizing epitopes" and the CTL epitopes in combination, should provide new hope for developing an effective vaccine to halt the HIV-1 epidemic.

Neutralizing antibodies mechanism of neutralization and protective activity against HIV-1.

Le r&ocirc;le de la r&eacute;ponse immunitaire humorale en pr&eacute;vention contre l&#39;infection par le VIH-1 est encore incompl&egrave;tement compris. Cependant, des anticorps neutralisants pour certains &eacute;pitopes sur les glycoprot&eacute;ines d&#39;enveloppe du VIH-1 inhibent HIV-1 infection in vitro et in vivo. Administration passive de ces anticorps, seul ou en combinaison prot&eacute;g&eacute; compl&egrave;tement Souris SCID-hu-PBL ou macaques de transmission muqueuse par voie intraveineuse, vaginale, ainsi que maternelle-f&oelig;tale. Toutes ces &eacute;tudes fournissent une preuve exp&eacute;rimentale directe que les anticorps neutralisants sont assez puissants pour pr&eacute;venir l&#39;infection par le VIH et sugg&egrave;rent fortement que neutraliser les anticorps-vaccins pourraient fournir une protection efficace contre le VIH-1, malgr&eacute; la puissante action de CTL. Certains &eacute;pitopes neutralisants ont &eacute;t&eacute; con&ccedil;us in vitro et in vivo. Malheureusement, aucun des vaccins candidats neutraliser les anticorps dot&eacute;s a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute;e pour provoquer une activit&eacute; suffisamment protectrice. Faible antig&eacute;nicit&eacute; et l&#39;immunog&eacute;nicit&eacute; de neutraliser les &eacute;pitopes des prot&eacute;ines natives ou recombinants et d&#39;autres facteurs rendent difficile d&#39;induire des r&eacute;ponses d&#39;anticorps sp&eacute;cifiques d&#39;&eacute;pitope neutralisant in vivo suffisamment pour pr&eacute;venir contre les isolats primaires. Des &eacute;tudes r&eacute;centes a indiqu&eacute; que les variations du VIH-1 traduits par &eacute;chapper &agrave; la neutralisation ou les r&eacute;ponses CTL, qui est peut-&ecirc;tre le principal d&eacute;fi pour la pr&eacute;vention du VIH-1. &Eacute;pitope vaccin comme une nouvelle strat&eacute;gie activant les deux bras du syst&egrave;me immunitaire, nomm&eacute;ment, en utilisant les &laquo; principaux &eacute;pitopes neutralisants &raquo; et les &eacute;pitopes CTL en combinaison, devrait fournir le nouvel espoir pour mettre au point un vaccin efficace pour enrayer l&#39;&eacute;pid&eacute;mie de VIH-1.

M&eacute;canisme d&#39;anticorps neutralisants de neutralisation et une action protectrice contre le VIH-1.

Neutralisierende Antik&#xF6;rper Mechanismus der Neutralisierung und sch&#xFC;tzende Wirkung gegen HIV-1.

Il ruolo della risposta immunitaria umorale nella prevenzione contro l&#39;infezione da HIV-1 &egrave; ancora non completamente capito. Tuttavia, gli anticorpi neutralizzanti per alcuni epitopi sulle glicoproteine busta HIV-1 inibiscono la infezione da HIV-1 in vitro e in vivo. Amministrazione passiva di questi anticorpi da soli o in combinazione completamente protetto topi SCID-hu-PBL o macachi dalla trasmissione della mucosa per via endovenosa, vaginale, cos&igrave; come materno-fetale. Tutti questi studi forniscono la prova sperimentale diretta che gli anticorpi neutralizzanti sono abbastanza potenti per prevenire l&#39;infezione da HIV e suggeriscono fortemente che vaccini neutralizzando anticorpo-base potrebbero fornire una protezione efficace contro l&#39;HIV-1, nonostante l&#39;azione potente di CTL. Alcuni epitopi neutralizzanti sono stati definiti in vitro e in vivo. Purtroppo, nessuno dei vaccini candidati neutralizzando anticorpo-base ha dimostrato di indurre abbastanza attivit&agrave; protettiva. Debole antigenicit&agrave; ed immunogenicit&agrave; di neutralizzare gli epitopi delle proteine ricombinanti o native e altri fattori reso difficile indurre risposte anticorpo neutralizzante-epitopo specifico abbastanza in vivo per prevenire contro gli isolati primari. Recenti studi ha indicato che variazioni di HIV-1 ha portato a fuggire dalla neutralizzazione o le risposte CTL, quale possono essere la principale sfida per la prevenzione dell&#39;HIV-1. Epitopo vaccino come una nuova strategia di attivazione del sistema immunitario, vale a dire, utilizzando i &quot;principali epitopi neutralizzanti&quot; e gli epitopi CTL in combinazione, entrambe le braccia dovrebbe fornire nuove speranze per lo sviluppo di un vaccino efficace per fermare l&#39;epidemia di HIV-1.

Meccanismo di anticorpi neutralizzanti di neutralizzazione e attivit&agrave; protettiva contro l&#39;HIV-1.

HIV-1 &#x611F;&#x67D3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x4E88;&#x9632;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4F53;&#x6DB2;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x307E;&#x3060;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306A;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306F; HIV-1 &#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x7CD6;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E; HIV-1 &#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x81EA;&#x5206;&#x3067;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x53D7;&#x52D5;&#x7684;&#x306A;&#x7BA1;&#x7406;&#x306F;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x80E1; PBL SCID &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30DE;&#x30AB;&#x30AF;&#x9759;&#x8108;&#x81A3;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x6BCD;&#x4F53;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x7C98;&#x819C;&#x611F;&#x67D3;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306F; HIV &#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x3057;&#x3001;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; HIV-1 &#x306E; Ctl &#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x884C;&#x52D5;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x5F37;&#x304F;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x5341;&#x5206;&#x5F37;&#x529B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7684;&#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x90E8;&#x4E2D;&#x548C;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306F; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B8B;&#x5FF5;&#x306A;&#x304C;&#x3089;&#x3001;&#x3069;&#x308C;&#x3082;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x305F;&#x5019;&#x88DC;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x5341;&#x5206;&#x306A;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5F31;&#x3044;&#x306E;&#x6297;&#x539F;&#x6027;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x539F;&#x6027;&#x4E2D;&#x548C;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; &#x30CD;&#x30A4;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4ED6;&#x306E;&#x8981;&#x56E0;&#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x5206;&#x96E2;&#x682A;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30A4;&#x30F3;&#x30D3;&#x30DC;&#x5341;&#x5206;&#x4E2D;&#x548C;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x7279;&#x7570;&#x6297;&#x4F53;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x304C;&#x56F0;&#x96E3;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76; HIV-1 &#x306E;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x4E2D;&#x548C;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30D1;&#x30EB;&#x306E; hiv-1 &#x4E88;&#x9632;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6311;&#x6226;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059; CTL &#x5FDC;&#x7B54;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x8131;&#x51FA;&#x3067;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; &#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x514D;&#x75AB;&#x7CFB;&#x300C;&#x30D7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B7;&#x30D1;&#x30EB;&#x4E2D;&#x548C;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x300D;&#x3068; CTL &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3067;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3059;&#x306A;&#x308F;&#x3061;&#x3001;&#x4E21;&#x8155;&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6226;&#x7565;&#x3068;&#x3057;&#x3066; HIV-1 &#x306E;&#x6D41;&#x884C;&#x3092;&#x505C;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;&#x30EF;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x5E0C;&#x671B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x306A;&#x3051;&#x308C;&#x3070;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x4F53;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x4E2D;&#x548C;&#x3068;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B; HIV-1&#x3002;

&#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC608;&#xBC29;&#xC758; &#xCCB4;&#xC561; &#xBA74;&#xC5ED; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC5EC;&#xC804;&#xD788; &#xBD88;&#xC644;&#xC804; &#xD558; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 &#xBD09;&#xD22C; glycoproteins&#xC5D0; &#xD2B9;&#xC815; epitopes &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 &#xAC10;&#xC5FC; &#xC5B5;&#xC81C;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xC2A4;&#xC2A4;&#xB85C; &#xB610;&#xB294; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC218;&#xB3D9; &#xAD00;&#xB9AC; &#xC815; &#xB9E5; &#xC9C8;, &#xBB3C;&#xB860;, &#xC0B0; &#xBAA8; &#xC2E0;&#xC0DD;&#xC544; &#xC810; &#xB9C9; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0;&#xC11C; hu PBL SCID &#xC950; &#xB098; &#xC6D0;&#xC22D;&#xC774; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xBCF4;&#xD638; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB294; HIV &#xAC10;&#xC5FC;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558; &#xC5EC; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;-&#xAE30;&#xBC18; &#xBC31;&#xC2E0; Ctl&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC870;&#xCE58;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; V 1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBCF4;&#xD638;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xCDA9;&#xBD84;&#xD788; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC77C;&#xBD80; &#xC911;&#xD654; epitopes &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC815;&#xC758; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBD88;&#xD589; &#xD558; &#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4;-&#xAE30;&#xBC18; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xBC31;&#xC2E0; &#xC911; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC785;&#xC99D; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC57D;&#xD55C; antigenicity&#xC640;&#xC758; &#xB124;&#xC774;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xB610;&#xB294; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xAE30;&#xD0C0; &#xC694;&#xC778;&#xC5D0; epitopes &#xC911;&#xD654; immunogenicity vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCDA9;&#xBD84;&#xD788; &#xAE30;&#xBCF8; &#xACA9;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xD654; epitope &#xD2B9;&#xC815; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC5B4;&#xB835;&#xAC8C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 &#xC720;&#xC0AC; &#xC911;&#xD654; &#xB610;&#xB294; 1 &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xC608;&#xBC29;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC8FC;&#xC694; &#xB3C4;&#xC804; &#xC218; &#xC788;&#xB294; CTL &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD0C8;&#xCD9C;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC; &#xD45C;&#xC2DC;. Epitope &#xBC31;&#xC2E0; &#xBA74;&#xC5ED; &#xCCB4;&#xACC4;, &#xC989; &#xC870;&#xD569;, &quot;&#xAD50;&#xC7A5; &#xC911;&#xD654; epitopes&quot;&#xC640; CTL epitopes&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xB450; &#xD314;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC804;&#xB7B5;&#xC73C;&#xB85C; HIV 1 &#xC804;&#xC5FC;&#xBCD1; &#xC911;&#xB2E8; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; &#xBC31;&#xC2E0;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD76C;&#xB9DD;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD574;&#xC57C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC911;&#xD654; &#xBC0F; h i V-1&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xC911;&#xD654; &#xD56D; &#xCCB4; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El papel de la respuesta inmune humoral en prevenci&oacute;n contra la infecci&oacute;n por VIH-1 se entiende a&uacute;n incompleto. Sin embargo, anticuerpos neutralizantes ciertos epitopes en glicoprote&iacute;nas de envoltura del VIH-1 inhiben la infecci&oacute;n por VIH-1 in vitro e in vivo. Administraci&oacute;n pasiva de estos anticuerpos por s&iacute; solos o en combinaci&oacute;n completamente protegido ratones de SCID-hu-PBL o macacos de transmisi&oacute;n mucosa intravenosa, vaginal, as&iacute; como materno-fetal. Todos estos estudios proporcionan evidencia experimental directa que anticuerpos neutralizantes son lo suficientemente potentes para prevenir la infecci&oacute;n por el VIH y sugieren fuertemente que neutralizar-anticuerpo-based vacunas podr&iacute;an proporcionar una protecci&oacute;n eficaz contra el VIH-1, a pesar de la potente acci&oacute;n de CTLs. Algunos epitopos neutralizantes se han definido in vitro e in vivo. Por desgracia, ninguno de las neutralizaci&oacute;n de anticuerpos basados en candidatas a vacunas ha demostrado para inducir la actividad de suficiente protecci&oacute;n. Antigenicidad d&eacute;bil y la inmunogenicidad de neutralizar epitopos en prote&iacute;nas recombinantes o nativas y otros factores hizo dif&iacute;cil inducir respuestas de Anticuerpo neutralizante-epitope espec&iacute;fico en vivo lo suficiente para prevenir contra aislamientos primarios. Estudios recientes indican que las variaciones del VIH-1 resultaron en fuga de neutralizaci&oacute;n o las respuestas CTL, que pueden ser el principal reto para la prevenci&oacute;n del VIH-1. Vacuna del ep&iacute;topo como una nueva estrategia de activaci&oacute;n del sistema inmune, es decir, utilizando los &quot;principales epitopos neutralizantes&quot; y los epitopos CTL en combinaci&oacute;n, ambos brazos debe proporcionar nuevas esperanzas para el desarrollo de una vacuna eficaz para detener la epidemia de VIH-1.

Mecanismo de anticuerpos neutralizantes de neutralizaci&oacute;n y actividad protectora frente al VIH-1.

&#x4E0D;&#x540C;&#x53D8;&#x5F02;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;-1 &#x662F;&#x9884;&#x9632;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x6CBB;&#x7597;&#x9762;&#x4E34;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E25;&#x91CD;&#x6311;&#x6218;&#x3002;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; (&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;) 2F5 &#x786E;&#x8BA4;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 &#x4FE1;&#x5C01;&#x86CB;&#x767D; gp41 &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x7684; ELDKWA (aa669-674) &#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x8BB8;&#x591A;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 &#x682A;&#x5305;&#x62EC;&#x4E3B;&#x5206;&#x79BB;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x4E2D;&#x548C;&#x6D3B;&#x6027;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4ECE; ELDKWA &#x5230; ELDEWA &#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x9003;&#x7A0E;&#x73B0;&#x8C61;&#x4ECE;&#x5931;&#x6548;&#x7684;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708; 2F5&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x80BD; (C GFLDEWAGELDEWA) &#x5171;&#x8F6D;&#x4E0E;&#x627F;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x7684;&#x9501;&#x5B54;&#x5601;&#x8840;&#x84DD;&#x86CB;&#x767D;&#x86CB;&#x767D; (KLH)&#x3001; &#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x65B9;&#x6848; 14 9 &#xFF08;IgGl&#xFF09; &#x7F16;&#x5199;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x4E0E;&#x9884;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;14 9 &#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x627F;&#x8BA4; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6CA1;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6;&#x4E09;&#x79CD;&#x6297;&#x539F; &#xFF08;ELDKWA&#x3001; ELNKWA &#x548C; ELEKWA&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708; 2F5 &#x53EF;&#x4EE5;&#x627F;&#x8BA4;&#x53EA;&#x6709; ELDKWA&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E09;&#x4E2D;&#x548C;&#x6297;&#x6297;&#x539F; &#xFF08;ELDEWA&#x3001; ELNKWA &#x548C; ELEKWA&#xFF09;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51E0;&#x4E2A;&#x6743;&#x5A01;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5E8F;&#x5217;&#x6570;&#x636E;&#x5E93; (http://hiv-web.lanl.gov) &#x4E2D;&#x641C;&#x7D22;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x8F74;&#x627F; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x7684;&#x51E0;&#x4E4E;&#x6240;&#x6709;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5206;&#x79BB;&#x682A;&#x5C5E;&#x4E8E; O &#x514B;&#x62C9;&#x5FB7;&#x3001; &#x8F74;&#x627F; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x7684;&#x4EC5;&#x6709;&#x7684;&#x4F8B;&#x5916;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5206;&#x79BB;&#x7269;&#x5DF2;&#x88AB;&#x8BC1;&#x660E;&#x662F;&#x56E2;&#x4F53;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684; M/O &#x91CD;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D; gp41 &#x4E0A;&#x8868;&#x793A;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 O &#x514B;&#x62C9;&#x5FB7;&#x4E00;&#x4E2A;&#x7279;&#x5B9A;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x6807;&#x8BB0;&#x3002;&#x8981;&#x786E;&#x8BA4;&#x662F;&#x5426; 14 9 &#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x65B9;&#x6848;&#x786E;&#x8BA4;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 O &#x514B;&#x62C9;&#x5FB7;&#x3001; rsgp41(IIIB)&#x3001; gp41 &#x8F74;&#x627F; ELDKWA-&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x662F;&#x7AD9;&#x70B9;-&#x5B9A;&#x5411;&#x8BF1;&#x53D8;&#x5230; rsgp41 &#x8F74;&#x627F; ELDEWA-&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x3002;14 9 &#x4EBA;&#x4E0E;&#x751F;&#x7269;&#x5708;&#x65B9;&#x6848;&#x53EF;&#x4EE5;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; rsgp41 &#x8F74;&#x627F; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x6CD5;&#x5206;&#x6790;&#x4E2D;&#x672A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; rsgp41 &#x8F74;&#x627F; ELDKWA-&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x4E0E;&#x9884;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684; ELDEWA &#x6297;&#x539F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53; 14 9 &#x53EF;&#x80FD;&#x9002;&#x7528;&#x4E8E;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 O &#x57FA;&#x56E0;&#x4E9A;&#x578B;&#x9274;&#x5B9A;&#x3002;

&#x9884;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x5355;&#x514B;&#x9686;&#x6297;&#x4F53;&#x786E;&#x8BA4;&#x53EA;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x5173;&#x4E8E;&#x827E;&#x6ECB;&#x75C5;&#x6BD2; 1 O &#x514B;&#x62C9;&#x5FB7; gp41 ELDEWA-&#x6297;&#x539F;&#x8868;&#x4F4D;&#x3002;

Diverse variation of HIV-1 is a grave challenge for prevention of viral infection and immunotherapy. Monoclonal antibody (mAb) 2F5 recognizing an epitope ELDKWA (aa669-674) on HIV-1 envelope protein gp41 showed broad neutralizing activity against a lot of HIV-1 strains including primary isolates. However, viral mutation from ELDKWA to ELDEWA resulted in viral evasion from neutralization by mAb 2F5. Using ELDEWA-epitope-peptide (C-GFLDEWAGELDEWA) conjugated with carrier protein keyhole limpet hemocyanin (KLH), a mAb 14D9 (IgGl) was prepared and identified as the mAb with predefined ELDEWA-epitope specificity. The mAb 14D9 recognized the ELDEWA epitope, but not other three epitopes (ELDKWA, ELNKWA and ELEKWA). In comparison, mAb 2F5 could recognize only ELDKWA, but not three neutralization-resistant epitopes (ELDEWA, ELNKWA and ELEKWA). Interestingly, we searched several authoritative HIV sequence databases (http://hiv-web.lanl.gov) and found out that nearly all the viral isolates bearing the ELDEWA epitope belong to the O clade, the only exceptional viral isolate bearing the epitope ELDEWA has been demonstrated to be an intergroup M/O recombinant, which suggests that the ELDEWA-epitope on gp41 represents a specific epitope-marker of HIV-1 O clade. To confirm whether the mAb 14D9 recognizes gp41 of HIV-1 O clade, the rsgp41(IIIB), bearing ELDKWA-epitope was site-directed-mutated to the rsgp41 bearing ELDEWA-epitope. The mAb 14D9 could bind to rsgp41 bearing ELDEWA-epitope in immunoblotting analysis, did not bind to rsgp41 bearing ELDKWA-epitope. These experimental results suggest that the mAb 14D9 with predefined ELDEWA-epitope specificity may be applied to HIV-1 O clade identification.

A predefined epitope-specific monoclonal antibody recognizes ELDEWA-epitope just presenting on gp41 of HIV-1 O clade.

Diverses variations du VIH-1 sont un grave d&eacute;fi pour la pr&eacute;vention de l&#39;infection virale et l&#39;immunoth&eacute;rapie. Anticorps monoclonal (ACM) 2F5 reconnaissant un &eacute;pitope ELDKWA (aa669-674) sur le VIH-1 enveloppe prot&eacute;ine gp41 ont montr&eacute; une activit&eacute; neutralisante large contre un grand nombre de souches de VIH-1, y compris les isolats primaires. Toutefois, mutation virale de ELDKWA &agrave; ELDEWA par &eacute;vasion virale de neutralisation par mAb 2F5. &Agrave; l&#39;aide de ELDEWA-&eacute;pitope-peptide (C-GFLDEWAGELDEWA) conjugu&eacute;s avec des transporteurs prot&eacute;iques h&eacute;mocyanine de patelle (KLH), un mAb 14 9 (IgGl) a &eacute;t&eacute; pr&eacute;par&eacute;e et identifi&eacute; comme le CCG avec une sp&eacute;cificit&eacute; &eacute;pitope ELDEWA pr&eacute;d&eacute;finie. Le CCG 14 9 reconnu l&#39;&eacute;pitope ELDEWA, mais pas des autres trois &eacute;pitopes (ELDKWA, ELNKWA et Ergin). En comparaison, le mAb 2F5 pouvait reconna&icirc;tre seulement ELDKWA, mais pas trois &eacute;pitopes r&eacute;sistants &agrave; la neutralisation (ELDEWA, ELNKWA et Ergin). Fait int&eacute;ressant, nous avons fouill&eacute; les bases de donn&eacute;es du programme plusieurs s&eacute;quences du VIH faisant autorit&eacute;s (http://hiv-web.lanl.gov) et a d&eacute;couvert que presque tous les isolats virus portant l&#39;&eacute;pitope ELDEWA appartiennent au clade O, a &eacute;t&eacute; d&eacute;montr&eacute; que l&#39;isolat viral seulement exceptionnel portant l&#39;&eacute;pitope ELDEWA pour &ecirc;tre un intergroupe recombinant M/O, qui donne &agrave; penser que le ELDEWA-&eacute;pitope gp41 repr&eacute;sente un &eacute;pitope-marqueur sp&eacute;cifique du clade O du VIH-1. Pour confirmer si le CCG 14 9 reconna&icirc;t gp41 du clade O du VIH-1, la rsgp41(IIIB), ELDKWA-&eacute;pitope a site r&eacute;alis&eacute;-mut&eacute; &agrave; la rsgp41 portant ELDEWA-&eacute;pitope. Le CCG 14 9 pourrait lier &agrave; rsgp41 compte ELDEWA-&eacute;pitope immunoblotting analyse, ne liait rsgp41 portant ELDKWA-&eacute;pitope. Ces r&eacute;sultats exp&eacute;rimentaux sugg&egrave;rent que le CCG 14 9 avec une sp&eacute;cificit&eacute; &eacute;pitope ELDEWA pr&eacute;d&eacute;fini peut &ecirc;tre appliqu&eacute; aux identification clade O du VIH-1.

Un &eacute;pitope sp&eacute;cifique pr&eacute;d&eacute;fini d&#39;anticorps reconna&icirc;t ELDEWA-&eacute;pitope juste pr&eacute;senter sur gp41 du clade O du VIH-1.

Eine vordefinierte Epitop-spezifischer monoklonaler Antik&#xF6;rper erkennt nur ELDEWA-Epitop pr&#xE4;sentiert auf gp41 von HIV-1 Subtyp O.

Diverse variazioni di HIV-1 sono una grave sfida per la prevenzione dell&#39;infezione virale e l&#39;immunoterapia. Anticorpo monoclonale (mAb) 2F5 riconosce un epitopo ELDKWA (aa669-674) su HIV-1 busta proteina gp41 ha mostrato ampia attivit&agrave; neutralizzante contro un sacco di ceppi di HIV-1 compresi gli isolati primari. Tuttavia, mutazione virale da ELDKWA a ELDEWA ha portato in evasione virale da neutralizzazione di mAb 2F5. Utilizzando ELDEWA-epitopo-peptide (C-GFLDEWAGELDEWA) coniugato con emocianina (KLH) di limpet della serratura del proteina carrier, un mAb 14 9 (IgGl) &egrave; stato preparato e identificato come il mAb con specificit&agrave; ELDEWA-epitopo predefiniti. Il mAb 14 9 riconosciuto l&#39;epitopo ELDEWA, ma non altri tre epitopi (ELDKWA, ELNKWA ed ELEKWA). In confronto, mAb 2F5 potrebbe riconoscere solo ELDKWA, ma non tre epitopi neutralizzazione-resistenti (ELDEWA, ELNKWA ed ELEKWA). &Egrave; interessante notare che, abbiamo cercato diversi database autorevoli (http://hiv-web.lanl.gov) della sequenza di HIV e ha scoperto che quasi tutti gli isolati virali recanti l&#39;epitopo ELDEWA appartengono al clade O, l&#39;isolato virale solo eccezionale recanti l&#39;epitopo ELDEWA ha dimostrato di essere un intergruppo ricombinante M/O, il che suggerisce che l&#39;epitopo ELDEWA su gp41 rappresenta un marcatore specifico di epitopo di clade O HIV-1. Per confermare se il mAb 14 9 riconosce gp41 di clade O HIV-1, rsgp41(IIIB), cuscinetto ELDKWA-epitopo era sito-diretto-mutato per la rsgp41 cuscinetto ELDEWA-epitopo. Il mAb 14 9 potrebbe associare a rsgp41 cuscinetto ELDEWA-epitopo in analisi di immunoblotting, non associare a rsgp41 cuscinetto ELDKWA-epitopo. Questi risultati sperimentali suggeriscono che il mAb 14 9 con specificit&agrave; ELDEWA-epitopo predefiniti pu&ograve; essere applicato all&#39;identificazione di HIV-1 O clade.

Un predefinito anticorpo monoclonale specifico epitopo riconosce solo presentando il gp41 di clade di HIV-1 O ELDEWA-epitopo.

HIV-1 &#x306E;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30D0;&#x30EA;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x4E88;&#x9632;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x91CD;&#x5927;&#x306A;&#x30C1;&#x30E3;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B8;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; (mAb) 2F5 &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; ELDKWA &#xFF08;aa669-674&#xFF09; HIV 1 &#x30A8;&#x30F3;&#x30D9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30D7;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; gp41 &#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x591A;&#x304F;&#x306E; hiv-1 &#x83CC;&#x682A;&#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x5206;&#x96E2;&#x682A;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x5E45;&#x5E83;&#x3044;&#x4E2D;&#x548C;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x5909;&#x7570; ELDKWA &#x304B;&#x3089; ELDEWA &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30E9;&#x30EB;&#x3068;&#x3046;&#x3072;&#x4E2D;&#x548C; mAb 2F5 &#x3067;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3002;ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; (C GFLDEWAGELDEWA) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x9375;&#x7A74;&#x30AB;&#x30B5;&#x30AC;&#x30A4; &#x30D8;&#x30E2;&#x30B7;&#x30A2;&#x30CB;&#x30F3; (KLH) &#x5171;&#x5F79;&#x3001;mAb 14 9 (&#x80BA;) &#x6E96;&#x5099;&#x3055;&#x308C; mAb &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x6E08;&#x307F;&#x306E; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3068;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MAb 14 9 &#x8A8D;&#x8B58; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x4ED6; 3 &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; (ELDKWA&#x3001;ELNKWA&#x3001;ELEKWA&#xFF09;&#x3002;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3067;&#x306F;&#x3001;mAb 2F5 &#x306E;&#x307F; ELDKWA&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; 3 &#x4E2D;&#x6027;&#x5316;&#x62B5;&#x6297;&#x6027;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; (ELDEWA&#x3001;ELNKWA&#x3001;ELEKWA) &#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x6A29;&#x5A01;&#x3042;&#x308B; HIV &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; &#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9; (http://hiv-web.lanl.gov) &#x3092;&#x691C;&#x7D22;&#x3057;&#x3001;&#x767A;&#x898B; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x8EF8;&#x53D7;&#x307B;&#x307C;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x83CC;&#x682A; O &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x306B;&#x5C5E;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; ELDEWA &#x8EF8;&#x53D7;&#x3060;&#x3051;&#x4F8B;&#x5916;&#x7684;&#x306A;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x5206;&#x96E2; gp41 &#x306E; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;-&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E; HIV-1 O &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;&#x96C6;&#x56E3;&#x9593;&#x306E; M/O &#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x306B;&#x5B9F;&#x8A3C;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;MAb 14 9 gp41 &#x306E; HIV-1 O &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F; rsgp41(IIIB) &#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B; ELDKWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x8EF8;&#x53D7;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;-&#x76E3;&#x7763; rsgp41 &#x306B;&#x5909;&#x7570;&#x3057;&#x305F; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x8EF8;&#x53D7;&#x3002;MAb 14 9 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x305B;&#x3093; rsgp41 &#x3092;&#x3057;&#x306A;&#x3044; rsgp41 &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7; &#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x89E3;&#x6790;&#x306B;&#x30D9;&#x30A2;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; ELDKWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x8EF8;&#x53D7;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x6E08;&#x307F; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3068; mAb 14 9 HIV-1 O &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9;&#x540C;&#x5B9A;&#x306B;&#x9069;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5B9A;&#x7FA9;&#x6E08;&#x307F;&#x306E;&#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x7279;&#x7570;&#x30E2;&#x30CE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30FC;&#x30CA;&#x30EB;&#x6297;&#x4F53; ELDEWA &#x30A8;&#x30D4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30D7;&#x306E; HIV-1 O &#x30AF;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C9; gp41 &#x306B;&#x3060;&#x3051;&#x63D0;&#x793A;&#x3092;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xBCC0;&#xD615; immunotherapy &#xBC0F; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xC608;&#xBC29;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xB3C4;&#xC804; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; (mAb) 2F5 hiv-1 &#xBCC0;&#xC885; &#xAE30;&#xBCF8; &#xACA9;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xB9CE;&#xC740; &#xB300; &#xD55C; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; &#xC911;&#xD654; &#xC791;&#xC5C5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; 1 &#xC5D0;&#xC774;&#xC988; &#xBD09;&#xD22C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; gp41&#xC5D0; &#xD53C;&#xD1A0; &#xD504; ELDKWA (aa669-674)&#xC744; &#xC778;&#xC2DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, ELDEWA ELDKWA&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; mAb 2f5&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xD68C;&#xD53C;&#xC5D0; &#xACB0;&#xACFC;. &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5F4;&#xC1E0; &#xAD6C;&#xBA4D; limpet hemocyanin (KLH)&#xC640; &#xD3EC;&#xB974;&#xD22C;&#xAC08;&#xC5B4; ELDEWA epitope &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; (C-GFLDEWAGELDEWA)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, mAb 14D 9 (IgGl)&#xB294; &#xC900;&#xBE44; &#xB418; &#xACE0; &#xBBF8;&#xB9AC; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; ELDEWA epitope &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC740; Mab&#xB85C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. MAb 14D 9 &#xC778;&#xC2DD; ELDEWA epitope&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138; epitopes (ELDKWA, ELNKWA &#xBC0F; ELEKWA). &#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; mAb 2F5 ELDKWA, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; 3 &#xC911;&#xD654; &#xBC29;&#xC9C0; epitopes (ELDEWA, ELNKWA &#xBC0F; ELEKWA)&#xC744; &#xC54C;&#xC544;&#xBCFC; &#xC218; &#xC788;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAD8C;&#xC704; &#xC788;&#xB294; HIV &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xBCA0;&#xC774;&#xC2A4; (http://hiv-web.lanl.gov)&#xB97C; &#xAC80;&#xC0C9; &#xD558; &#xACE0; O clade&#xC5D0; &#xC18D;&#xD558;&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xACA9;&#xB9AC; ELDEWA epitope &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1;, &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; ELDEWA epitope&#xB9CC; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBD84;&#xB9AC; gp41&#xC5D0; ELDEWA epitope &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 O clade&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; epitope &#xD45C;&#xC2DD; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; intergroup M/O &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &#xB420; &#xC785;&#xC99D; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. MAb 14D 9 V 1 O clade, rsgp41(IIIB), gp41 &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;-&#xAC10;&#xB3C5;-&#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; rsgp41&#xC5D0;&#xB294; ELDKWA epitope &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; ELDEWA epitope&#xB97C; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1;. MAb 14D 9 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; rsgp41&#xC744; immunoblotting &#xBD84;&#xC11D; ELDEWA epitope &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD560; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; rsgp41 ELDKWA epitope&#xB97C; &#xBCA0;&#xC5B4;&#xB9C1;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xACB0;&#xACFC; &#xC81C;&#xC548;&#xC73C;&#xB85C; &#xBBF8;&#xB9AC; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; ELDEWA epitope mAb 14D 9 V 1 O clade &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC5D0; &#xC801;&#xC6A9;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBBF8;&#xB9AC; &#xC815;&#xC758; &#xB41C; epitope &#xD2B9;&#xC815; &#xB2E8;&#xC77C; &#xD074;&#xB860; &#xD56D; &#xCCB4; &#xC778;&#xC2DD; ELDEWA epitope &#xADF8;&#xB0E5; &#xC5D0;&#xC774;&#xC988;-1 O clade gp41&#xC5D0; &#xC81C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Diversas variaciones del VIH-1 es un grave desaf&iacute;o para la prevenci&oacute;n de la infecci&oacute;n viral y la inmunoterapia. Anticuerpo monoclonal (mAb) 2F5 reconociendo un epitopo ELDKWA (aa669-674) sobre el VIH-1 envoltura prote&iacute;na gp41 demostr&oacute; amplia actividad neutralizante contra muchas cepas de VIH-1 incluyen aislamientos primarios. Sin embargo, la mutaci&oacute;n viral de ELDKWA a ELDEWA result&oacute; en evasi&oacute;n viral de neutralizaci&oacute;n por mAb 2F5. Utilizando el m&eacute;todo ELDEWA-p&eacute;ptido (C-GFLDEWAGELDEWA) conjugado con hemocianina de Lapa de bocallave portador prote&iacute;na (KLH), un mAb 14 9 (IgGl) se prepar&oacute; e identificado como el mAb con especificidad de ELDEWA-epitopo predefinido. El mAb 14 9 reconoci&oacute; el epitopo ELDEWA, pero no otros tres epitopos (ELDKWA, ELNKWA y ELEKWA). En comparaci&oacute;n, el mAb 2F5 podr&iacute;a reconocer s&oacute;lo ELDKWA, pero no tres epitopos neutralizaci&oacute;n-resistentes (ELDEWA, ELNKWA y ELEKWA). Curiosamente, se revisaron varias bases autorizadas del secuencia VIH (http://hiv-web.lanl.gov) y descubrieron que casi todos los aislados virales teniendo el epitopo ELDEWA pertenecen al clado O, la cepa viral s&oacute;lo excepcional teniendo el epitopo ELDEWA ha demostrado ser un intergrupo recombinante M/O, que sugiere que el ELDEWA-epitopo en gp41 representa un epitopo-marcador espec&iacute;fico de clade de VIH-1 O. Para confirmar si el mAb 14 9 reconoce gp41 del clado O VIH-1, el rsgp41(IIIB), teniendo ELDKWA-epitopo fue sitio-dirigida-mut&oacute; a la rsgp41 ELDEWA-epitopo del cojinete. El mAb 14 9 podr&iacute;a enlazar a rsgp41 teniendo ELDEWA-epitopo en el an&aacute;lisis de immunoblotting, no se unen a rsgp41 teniendo ELDKWA-del ep&iacute;topo. Estos resultados experimentales sugieren que el mAb 14 9 con especificidad predefinida de ELDEWA-del ep&iacute;topo puede aplicarse a la identificaci&oacute;n del clado de VIH-1 O.

Anticuerpos monoclonales espec&iacute;ficos del ep&iacute;topo predefinidos reconoce ELDEWA-epitopo s&oacute;lo presentando en gp41 del clado O VIH-1.

&#x5361;&#x6CE2;&#x6C0F;&#x8089;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2; &#xFF08;KSHV) &#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5BF9; G &#x86CB;&#x767D;&#x5076;&#x8054;&#x53D7;&#x4F53; (vGPCR) &#x8FDB;&#x884C;&#x7F16;&#x7801;&#x3002;vGPCR &#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x914D;&#x4F53;&#x3001; &#x4E00;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x548C;&#x6269;&#x6563; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x5982;&#x4F55; vGPCR &#x4E0D;&#x5229;&#x89C4;&#x7BA1;&#x3002;&#x6765;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x5230; KSHV K7 &#x5C0F;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E; vGPCR &#x8FDB;&#x884C;&#x4EA4;&#x4E92;&#xFF0C;&#x5E76;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x5176;&#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x6291;&#x5236; vGPCR &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;K7 &#x4E0E; vGPCR &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x6682;&#x6001;&#x8F6C;&#x67D3;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5BB9;&#x6613;&#x68C0;&#x6D4B;&#x5230;&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A; K7 &#x8DE8;&#x819C;&#x57DF;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x548C;&#x8DB3;&#x591F;&#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x751F;&#x5316;&#x53CA;&#x5171;&#x805A;&#x7126;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; K7 &#x4FDD;&#x7559;&#x5728;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; (ER) vGPCR &#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC; vGPCR proteasomeal &#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x4ECB;&#x5BFC; shRNA &#x6C89;&#x9ED8;&#x7684; K7 &#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x589E;&#x52A0; BCBL-1 &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x88AB;&#x8BF1;&#x5BFC; KSHV &#x88C2;&#x89E3;&#x590D;&#x5236; vGPCR &#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;K7 &#x8868;&#x8FBE;&#x663E;&#x8457;&#x964D;&#x4F4E;&#x88F8;&#x9F20; vGPCR &#x81F4;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x5B9A;&#x4E49;&#x4EA7;&#x751F;&#x6D88;&#x6781;&#x8C03;&#x8282; vGPCR &#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x56E0;&#x7D20;&#x53CA;&#x63ED;&#x793A;&#x8C03;&#x8282;&#x6C14;&#x76F8;&#x5316;&#x5B66;&#x8FD8;&#x539F;&#x4F9D;&#x8D56;&#x8F6C;&#x578B;&#x548C;&#x81F4;&#x7624;&#x6027;&#x53CA;&#x5176;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269;&#x7684;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x3002;

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The Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) genome encodes a G protein-coupled receptor (vGPCR). vGPCR is a ligand-independent, constitutively active signaling molecule that promotes cell growth and proliferation; however, it is not clear how vGPCR is negatively regulated. We report here that the KSHV K7 small membrane protein interacts with vGPCR and induces its degradation, thereby dampening vGPCR signaling. K7 interaction with vGPCR is readily detected in transiently transfected human cells. Mutational analyses reveal that the K7 transmembrane domain is necessary and sufficient for this interaction. Biochemical and confocal microscopy studies indicate that K7 retains vGPCR in the endoplasmic reticulum (ER) and induces vGPCR proteasomeal degradation. Indeed, the knockdown of K7 by shRNA-mediated silencing increases vGPCR protein expression in BCBL-1 cells that are induced for KSHV lytic replication. Interestingly, K7 expression significantly reduces vGPCR tumorigenicity in nude mice. These findings define a viral factor that negatively regulates vGPCR protein expression and reveal a post-translational event that modulates GPCR-dependent transformation and tumorigenicity.

Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus K7 induces viral G protein-coupled receptor degradation and reduces its tumorigenicity.

Le sarcome de Kaposi associ&#xE9; au virus de l&#x26;#39;herp&#xE8;s (KSHV) g&#xE9;nome code pour une prot&#xE9;ine G-r&#xE9;cepteur coupl&#xE9; &#xE0; (vGPCR). vGPCR est un ligand-ind&#xE9;pendant, mol&#xE9;cule de signalisation constitutivement active qui favorise la croissance et la prolif&#xE9;ration cellulaire, mais il n&#x26;#39;est pas clair comment vGPCR est r&#xE9;gul&#xE9; n&#xE9;gativement. Nous rapportons ici que le KSHV K7 petite prot&#xE9;ine de la membrane interagit avec vGPCR et induit sa d&#xE9;gradation, ce qui amortissement de signalisation vGPCR. K7 interaction avec vGPCR est facilement d&#xE9;tect&#xE9;e dans les cellules humaines transfect&#xE9;es de fa&#xE7;on transitoire. Analyses mutationnelles r&#xE9;v&#xE8;lent que le domaine transmembranaire est K7 n&#xE9;cessaire et suffisante pour cette interaction. Des &#xE9;tudes de microscopie confocale et biochimiques indiquent que K7 conserve vGPCR dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE) et induit vGPCR proteasomeal d&#xE9;gradation. En effet, l&#x26;#39;inactivation de K7 par shRNA m&#xE9;di&#xE9;e silence augmente l&#x26;#39;expression des prot&#xE9;ines dans vGPCR BCBL-1 des cellules qui sont induites par le KSHV lytique de r&#xE9;plication. Fait int&#xE9;ressant, K7 r&#xE9;duit de fa&#xE7;on significative l&#x26;#39;expression tumorig&#xE9;nicit&#xE9; vGPCR chez la souris nude. Ces r&#xE9;sultats d&#xE9;finissent un facteur viral qui r&#xE9;gule n&#xE9;gativement l&#x26;#39;expression de prot&#xE9;ines et de r&#xE9;v&#xE9;ler vGPCR un &#xE9;v&#xE9;nement post-traductionnelle qui module GPCR-d&#xE9;pendante la transformation et la tumorig&#xE9;nicit&#xE9;.

Sarcome de Kaposi associ&#xE9; au Herpesvirus K7 induit la d&#xE9;gradation virale G Protein-Coupled Receptor et r&#xE9;duit sa tumorig&#xE9;nicit&#xE9;

Das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) Genom kodiert einen G-Protein-gekoppelter Rezeptor (vGPCR). vGPCR ist ein Ligand-unabh&auml;ngige, konstitutiv aktive signalisierende Molek&uuml;l, das Zellwachstum und Proliferation f&ouml;rdert; Allerdings ist es nicht klar, wie negativ vGPCR geregelt ist. Wir berichten hier, dass die kleine Membranprotein KSHV K7 mit vGPCR interagiert und seine Erniedrigung, induziert dadurch Feuchtwerk vGPCR signalisieren. K7 Interaktion mit vGPCR ist ohne weiteres in vor&uuml;bergehend transfected menschliche Zellen erkannt. Teilhabende Analysen zeigen, dass die K7 Transmembranegebiet notwendig und ausreichend f&uuml;r diese Interaktion ist. Biochemische und konfokale Mikroskopie Studien zeigen, dass die K7 beh&auml;lt vGPCR in dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) und induziert vGPCR Proteasomeal Abbau. Tats&auml;chlich erh&ouml;ht den Niederschlag der K7 an, indem ShRNA-vermittelte vGPCR Proteinexpression in BCBL-1-Zellen, die f&uuml;r die KSHV lytischer Replikation verursacht werden. Interessanterweise reduziert K7 Ausdruck vGPCR Tumorigenicity in den nude M&auml;usen. Diese Befunde einen viralen Faktor, der negativ Proteinexpression vGPCR reguliert definieren und zeigen ein POSTTRANSLATIONELLE Ereignis, das GPCR-abh&auml;ngige Transformation und Tumorigenicity moduliert.

Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus K7 induziert virale G-Protein-gekoppelter Rezeptor-Abbau und reduziert seine Tumorigenicity.

Il genoma del virus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) codifica per un recettore accoppiati a proteine G (vGPCR). vGPCR &egrave; una molecola di segnalazione ligando-indipendente, costitutivamente attiva che promuove la crescita cellulare e la proliferazione; Tuttavia, non &egrave; chiaro come vGPCR &egrave; regolato negativamente. Segnaliamo qui che la proteina di membrana piccolo KSHV K7 interagisce con vGPCR e induce la sua degradazione, quindi inumidirsi vGPCR segnalazione. K7 interazione con vGPCR viene prontamente rilevato in cellule umane transitoriamente transfected. Analisi mutazionale rivelano che il dominio transmembrana K7 &egrave; necessaria e sufficiente per questa interazione. Studi di microscopia confocale e biochimiche indicano che il K7 mantiene vGPCR nel reticolo endoplasmatico (ER) e induce la degradazione proteasomeal vGPCR. Infatti, l&#39;atterramento di K7 da shRNA-mediated silencing aumenta vGPCR l&#39;espressione della proteina nelle cellule BCBL-1 che sono indotti per replicazione litico KSHV. &Egrave; interessante notare, K7 espressione riduce significativamente la vGPCR tumorigenicity in topi nudi. Queste scoperte definiscono un fattore virale che regola negativamente l&#39;espressione della proteina vGPCR e rivelano un evento alberino-di traduzione che modula tumorigenicity e trasformazione GPCR-dipendente.

Associato al sarcoma di Kaposi herpesvirus K7 induce la degradazione di recettori accoppiati a proteine G virale e riduce la sua tumorigenicity.

&#x30AB;&#x30DD;&#x30B8;&#x8089;&#x816B;&#x95A2;&#x9023;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#xFF08;KSHV&#xFF09;&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#xFF08;vGPCR&#xFF09;&#x3092;&#x30A8;&#x30F3;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; vGPCR&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3068;&#x5897;&#x6B96;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x975E;&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x3001;&#x69CB;&#x6210;&#x7684;&#x306B;&#x6D3B;&#x6027;&#x306A;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x5206;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304C;vGPCR&#x304C;&#x8CA0;&#x306B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x306F;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;KSHV K7&#x5C0F;&#x3055;&#x306A;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x304C;vGPCR&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;vGPCR&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x6E7F;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x3053;&#x3053;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002; vGPCR&#x3067;K7&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B;&#x4E00;&#x904E;&#x6027;&#x306B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x30D2;&#x30C8;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x5206;&#x6790;&#x306F;&#x3001;K7&#x306E;&#x819C;&#x8CAB;&#x901A;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5341;&#x5206;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5171;&#x7126;&#x70B9;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;K7&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x3067;vGPCR&#x3092;&#x4FDD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;vGPCR proteasomeal&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x78BA;&#x304B;&#x306B;&#x3001;shRNA&#x3092;&#x5A92;&#x4ECB;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;K7&#x306E;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;KSHV&#x6EB6;&#x83CC;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;BCBL-1&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;vGPCR&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;K7&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x304C;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x30CC;&#x30FC;&#x30C9;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;vGPCR&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x539F;&#x6027;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x8CA0;&#x306E;vGPCR&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x3001;GPCR&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x305F;&#x5F62;&#x8CEA;&#x8EE2;&#x63DB;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x7FFB;&#x8A33;&#x5F8C;&#x4E8B;&#x8C61;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x56E0;&#x5B50;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30DD;&#x30B8;&#x8089;&#x816B;&#x95A2;&#x9023;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;K7&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;G&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x305D;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x5F62;&#x6210;&#x6027;&#x3092;&#x4F4E;&#x6E1B;

&#xC885;&#xACFC; &#xC721; &#xC885; &#xAD00;&#xB828; herpesvirus (KSHV) &#xAC8C;&#xB188; &#xC218;&#xC6A9; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xCCB4;&#xB97C; (vGPCR)&#xC744; &#xC778;&#xCF54;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Vgpcr&#xC740; &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;, constitutively &#xD65C;&#xC131; &#xC2E0;&#xD638; &#xBD84;&#xC790; &#xC138;&#xD3EC; &#xC131;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xD655;&#xC0B0;; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83; vGPCR &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xADDC;&#xC81C; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0;&#xC740;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC5EC;&#xAE30; KSHV K7 &#xC791;&#xC740; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; Vgpcr&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xAC83;&#xC758; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD568;&#xC73C;&#xB85C;&#xC368; vGPCR &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xAC10;&#xC1C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. K7 &#xC0C1;&#xD638; vGPCR &#xC27D;&#xAC8C; transiently transfected &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mutational &#xBD84;&#xC11D; K7 &#xB9C9; &#xD6A1;&#xB2E8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC740; &#xD544;&#xC694; &#xD558; &#xACE0;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCDA9;&#xBD84; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xC0DD; &#xD654; &#xD559;&#xC801; &#xBC0F; confocal &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAC80;&#xC0AC; &#xBC95; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; K7 endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (&#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;)&#xC5D0;&#xC11C; Vgpcr&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; vGPCR proteasomeal &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC0AC;&#xC2E4;, &#xC785;&#xC744; shRNA &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; k 7&#xC758; &#xCD5C;&#xC800; KSHV &#xC6A9;&#xADE0;&#xC131; &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC720;&#xB3C4; BCBL-1 &#xC140;&#xC5D0; vGPCR &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD765;&#xBBF8;&#xB86D;&#xAC8C;&#xB3C4;, K7 &#xC2DD; &#xB204;&#xB4DC; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; vGPCR tumorigenicity &#xC26C;&#xC6B0;&#xBA74;&#xC11C;&#xB3C4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; vGPCR &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC1C;&#xD604;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC778;&#xC218;&#xB97C; &#xC815;&#xC758; &#xD558; &#xACE0; &#xBCC0;&#xC870; GPCR &#xC885;&#xC18D; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; tumorigenicity &#xB2E2; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xB97C; &#xACF5;&#xAC1C;.

&#xC885;&#xACFC; &#xC721; &#xC885; &#xAD00;&#xB828; herpesvirus K7 &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; G &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8; tumorigenicity&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;.

Asociado con el sarcoma de Kaposi El virus del herpes (HVSK) genoma codifica una prote&#xED;na G-receptor acoplado (vGPCR). vGPCR es un ligando-independiente, mol&#xE9;cula de se&#xF1;alizaci&#xF3;n constitutivamente activa que promueve el crecimiento y proliferaci&#xF3;n celular, sin embargo, no est&#xE1; claro c&#xF3;mo vGPCR es regulada negativamente. Presentamos aqu&#xED; que el HVSK K7 prote&#xED;na de membrana peque&#xF1;a interact&#xFA;a con vGPCR e induce su degradaci&#xF3;n, con lo que amortiguar la se&#xF1;alizaci&#xF3;n vGPCR. K7 interacci&#xF3;n con vGPCR se detecta f&#xE1;cilmente transfectadas transitoriamente en c&#xE9;lulas humanas. An&#xE1;lisis mutacional revelan que el dominio de transmembrana K7 es necesario y suficiente para esta interacci&#xF3;n. Estudios de microscop&#xED;a confocal y bioqu&#xED;micos indican que K7 vGPCR conserva en el ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico (RE) e induce la degradaci&#xF3;n de vGPCR proteasomeal. De hecho, la ca&#xED;da de la K7 por shRNA mediada por silenciamiento aumenta la expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas en vGPCR BCBL-1 en las c&#xE9;lulas que son inducidas por HVSK replicaci&#xF3;n l&#xED;tica. Curiosamente, K7 expresi&#xF3;n reduce significativamente tumorigenicidad vGPCR en ratones desnudos. Estos hallazgos definir un factor viral que regula negativamente la expresi&#xF3;n de prote&#xED;nas vGPCR y revelan un evento post-traduccional que modula a GPCR dependiente transformaci&#xF3;n y tumorigenicidad.

Sarcoma de Kaposi asociado a virus del herpes viral induce K7 acoplados a prote&#xED;nas G del receptor de la degradaci&#xF3;n y reduce su Tumorigenicidad

&#x5728;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x540E;&#xFF0C;(&#x5C0F;&#x725B;) &#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4FE1;&#x53F7;-IKKbeta &#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6765;&#x9650;&#x5236;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#x3002;&#x6309;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x7684;&#x514D;&#x75AB;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E8B;&#x4EF6;&#x7684;&#x64CD;&#x4F5C;&#x4E00;&#x76F4;&#x662F;&#x4E3B;&#x673A;--&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x4F18;&#x79C0;&#x4E3B;&#x9898;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x7684;&#x635F;&#x5931;&#x5C0F;&#x725B;&#x6216; IKKbeta &#x53D7;&#x635F; 68 &gamma;-&#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x88C2;&#x89E3;&#x590D;&#x5236; &#xFF08;gammaHV68&#xFF09;&#x3001; &#x5361;&#x6CE2;&#x6C0F;&#x8089;&#x7624;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x548C;&#x7231;&#x6CFC;&#x65AF;&#x5766;-&#x5DF4;&#x5C14;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6A21;&#x578B;&#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3002;gammaHV68 &#x611F;&#x67D3;&#x6FC0;&#x6D3B; IKKbeta &#x5C0F;&#x725B;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F; &#xFF1B;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;IKKbeta &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x5316;&#x7684; gammaHV68 &#x590D;&#x5236;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; (RTA)&#x3002;&#x7A81;&#x53D8;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A; IKKbeta &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7F51;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x8BE5; RTA &#x4ECB;&#x5BFC;&#x8F6C;&#x5F55;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; IKKbeta&#xFF0C;RTA &#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x5185;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5728; IKKbeta &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7AD9;&#x70B9;&#x5185;&#x643A;&#x5E26;&#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x91CD;&#x7EC4; gammaHV68 &#x88C2;&#x89E3;&#x590D;&#x5236;&#x662F;&#x5927;&#x5927;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9; gammaHV68 &#x52AB;&#x6301;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x5C0F;&#x725B; IKKbeta &#x9014;&#x5F84;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8F6C;&#x5F55;&#x548C;&#x88C2;&#x89E3;&#x611F;&#x67D3;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x590D;&#x5236;&#xFF0C;&#x518D;&#x52A0;&#x4E0A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x793A;&#x4F8B;&#x7684;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x514D;&#x75AB;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x3002;

&#x5C0F;&#x9F20; &gamma;-&#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2; 68 &#x52AB;&#x6301;&#x5C0F;&#x725B;&#x548C; IKKbeta &#x6765;&#x542F;&#x52A8;&#x88C2;&#x89E3;&#x590D;&#x5236;&#x3002;

Upon viral infection, the mitochondrial antiviral signaling (MAVS)-IKKbeta pathway is activated to restrict viral replication. Manipulation of immune signaling events by pathogens has been an outstanding theme of host-pathogen interaction. Here we report that the loss of MAVS or IKKbeta impaired the lytic replication of gamma-herpesvirus 68 (gammaHV68), a model herpesvirus for human Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Epstein-Barr virus. gammaHV68 infection activated IKKbeta in a MAVS-dependent manner; however, IKKbeta phosphorylated and promoted the transcriptional activation of the gammaHV68 replication and transcription activator (RTA). Mutational analyses identified IKKbeta phosphorylation sites, through which RTA-mediated transcription was increased by IKKbeta, within the transactivation domain of RTA. Moreover, the lytic replication of recombinant gammaHV68 carrying mutations within the IKKbeta phosphorylation sites was greatly impaired. These findings support the conclusion that gammaHV68 hijacks the antiviral MAVS-IKKbeta pathway to promote viral transcription and lytic infection, representing an example whereby viral replication is coupled to host immune activation.

Murine gamma-herpesvirus 68 hijacks MAVS and IKKbeta to initiate lytic replication.

Lors de l&#x26;#39;infection virale, la signalisation mitochondriale antiviral (MAVS)-IKKbeta voie est activ&#xE9;e pour limiter la r&#xE9;plication virale. Manipulation de immunitaires des &#xE9;v&#xE9;nements de signalisation par des agents pathog&#xE8;nes a &#xE9;t&#xE9; un th&#xE8;me exceptionnel de l&#x26;#39;interaction h&#xF4;te-pathog&#xE8;ne. Ici, nous rapportons que la perte de SVAM ou IKKbeta port&#xE9; atteinte &#xE0; la r&#xE9;plication lytique de la gamma-herp&#xE8;svirus 68 (gammaHV68), un herp&#xE8;svirus humain mod&#xE8;le pour le sarcome de Kaposi associ&#xE9; au virus de l&#x26;#39;herp&#xE8;s et du virus d&#x26;#39;Epstein-Barr. gammaHV68 infection activ&#xE9; IKKbeta d&#x26;#39;une mani&#xE8;re d&#xE9;pendante de SVAM, mais IKKbeta phosphoryl&#xE9;e et promu l&#x26;#39;activation transcriptionnelle de la r&#xE9;plication et la transcription gammaHV68 activateur (RTA). Analyses mutationnelles identifi&#xE9; des sites de phosphorylation IKKbeta, &#xE0; travers lesquels RTA-m&#xE9;di&#xE9;e par la transcription a &#xE9;t&#xE9; augment&#xE9; de IKKbeta, dans le domaine de transactivation de la RTA. En outre, la r&#xE9;plication lytique de recombinants gammaHV68 mutations transportant dans les sites de phosphorylation a &#xE9;t&#xE9; grandement diminu&#xE9;e IKKbeta. Ces r&#xE9;sultats soutiennent la conclusion que le d&#xE9;tournement de l&#x26;#39;antiviral gammaHV68 SVAM-IKKbeta voie pour promouvoir la transcription virale et l&#x26;#39;infection lytique, ce qui repr&#xE9;sente un exemple dans lequel la r&#xE9;plication virale est coupl&#xE9; &#xE0; accueillir l&#x26;#39;activation immunitaire.

Murine Gamma-herp&#xE8;svirus 68 de piratage informatique et SVAM IKKbeta pour lancer la r&#xE9;plication lytique

Nach Virusinfektion, die mitochondriale antivirale Signalisierung (MAVS)-IKKbeta Weg wird aktiviert, um die virale Replikation zu beschr&auml;nken. Manipulation des Immunsystems Signalisierung Ereignisse durch pathogene wurde eine herausragende Thema der Host-Erreger-Interaktion. Hier berichten wir, dass der Verlust der MAVS oder IKKbeta die lytische Replikation von Gamma-Herpesvirus 68 (gammaHV68), ein Herpesvirus Modell f&uuml;r menschliche Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus und Epstein - Barr-Virus beeintr&auml;chtigt. gammaHV68 Infektion aktivierte IKKbeta MAVS-abh&auml;ngigen Weise; jedoch IKKbeta phosphoryliert und bef&ouml;rdert die transkriptionelle Aktivierung der gammaHV68 Replikation und Transkription-Aktivator (RTA). Teilhabende identifizierte IKKbeta Phosphorylierung Websites, durch die RTA-vermittelte Transkription von IKKbeta, innerhalb der Dom&auml;ne Transactivation RTA erh&ouml;ht wurde. Dar&uuml;ber hinaus war die lytische Replikation von rekombinanten gammaHV68 mit Mutationen innerhalb der IKKbeta Phosphorylierung Standorte erheblich beeintr&auml;chtigt. Diese Ergebnisse unterst&uuml;tzen die Schlussfolgerung, dass die gammaHV68 entf&uuml;hrt die antivirale MAVS-IKKbeta Pathway zur F&ouml;rderung virale Transkription und lytische Infektion, ein Beispiel, wobei die Virusreplikation gekoppelt ist, zu immun Hostaktivierung darstellt.

Murine Gamma-Herpesvirus 68 entf&uuml;hrt MAVS und IKKbeta lytischer Replikation initiieren.

All&#39;infezione virale, il mitocondriale segnalazione antivirali (MAV)-IKKbeta percorso viene attivato per limitare la replicazione virale. Manipolazione di eventi di segnalazione immuni da agenti patogeni &egrave; stata un tema eccezionale dell&#39;interazione ospite-patogeno. Qui riportiamo che la perdita dei MAVS o IKKbeta alterato la replicazione litico di gamma-herpesvirus 68 (gammaHV68), un herpesvirus modello per herpesvirus umano associato al sarcoma di Kaposi e virus Epstein - Barr. gammaHV68 infezione attivato IKKbeta nel modo MAVS-dipendente; Tuttavia, IKKbeta fosforilato e promosso l&#39;attivazione trascrizionale dell&#39;attivatore di trascrizione e replica del gammaHV68 (RTA). Analisi mutazionale identificato siti di fosforilazione IKKbeta, attraverso il quale trascrizione RTA-mediata &egrave; stata aumentata da IKKbeta, all&#39;interno del dominio di transattivazione di RTA. Inoltre, la replicazione litico di gammaHV68 ricombinante che trasportano le mutazioni all&#39;interno dei siti di fosforilazione IKKbeta era notevolmente compromessa. Questi risultati supportano la conclusione che gammaHV68 dirotta il pathway antivirale MAVS-IKKbeta per promuovere la trascrizione virale e infezione litico, che rappresenta un esempio per cui la replicazione virale &egrave; accoppiato all&#39;attivazione immunitaria host.

Murino gamma-herpesvirus 68 dirotta i MAVS e IKKbeta per avviare la replicazione litico.

&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#xFF08;MAVS&#xFF09;IKKbeta&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x5236;&#x9650;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x514D;&#x75AB;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x4E8B;&#x8C61;&#x306E;&#x64CD;&#x4F5C;&#x306F;&#x3001;&#x5BBF;&#x4E3B; - &#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x5353;&#x8D8A;&#x3057;&#x305F;&#x30C6;&#x30FC;&#x30DE;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;MAVS&#x307E;&#x305F;&#x306F;IKKbeta&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#xFF08;gammaHV68&#xFF09;&#x3001;&#x30D2;&#x30C8;&#x30AB;&#x30DD;&#x30B8;&#x8089;&#x816B;&#x95A2;&#x9023;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3068;Epstein-Barr&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x6EB6;&#x83CC;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x969C;&#x5BB3;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; gammaHV68&#x611F;&#x67D3;&#x306F;MAVS&#x4F9D;&#x5B58;&#x7684;&#x306B;IKKbeta&#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;IKKbeta&#x306F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;gammaHV68&#x8907;&#x88FD;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50;&#xFF08;RTA&#xFF09;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x305F;&#x3002; IKKbeta&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x90E8;&#x4F4D;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x7570;&#x89E3;&#x6790;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;RTA-&#x5A92;&#x4ECB;&#x8EE2;&#x5199;&#x306F;&#x3001;RTA&#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x3067;&#x3001;IKKbeta&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;IKKbeta&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x90E8;&#x4F4D;&#x5185;&#x3067;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;gammaHV68&#x904B;&#x3076;&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x6EB6;&#x83CC;&#x8907;&#x88FD;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;gammaHV68&#x30CF;&#x30A4;&#x30B8;&#x30E3;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;MAVS-IKKbeta&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8907;&#x88FD;&#x304C;&#x514D;&#x75AB;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x4F8B;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8EE2;&#x5199;&#x3068;&#x6EB6;&#x89E3;&#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x6EB6;&#x83CC;&#x8907;&#x88FD;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3B3;-&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#x30CF;&#x30A4;&#x30B8;&#x30E3;&#x30C3;&#x30AF;MAVS&#x3068;IKKbeta

&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC2E0;&#xD638; (MAVS) &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;-&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC81C;&#xD55C; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; IKKbeta &#xD1B5;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC2E0;&#xD638; &#xC774;&#xBCA4;&#xD2B8;&#xC758; &#xC870;&#xC791; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xB6F0;&#xC5B4;&#xB09C; &#xC8FC;&#xC81C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; MAVS &#xB610;&#xB294; Ikkbeta&#xC758; &#xC190;&#xC2E4; &#xAC10;&#xB9C8; herpesvirus 68&#xC758; &#xC6A9;&#xADE0;&#xC131; &#xBCF5;&#xC81C; (gammaHV68), &#xC5E1; &#xC2A4;&#xD0C0;&#xC778;-&#xBC14; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC778;&#xAC04; &#xC885;&#xACFC; &#xC721; &#xC885; &#xAD00;&#xB828; herpesvirus &#xBAA8;&#xB378; herpesvirus &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0;. gammaHV68 &#xAC10;&#xC5FC; MAVS &#xC885;&#xC18D; &#xBC29;&#xC2DD;; Ikkbeta&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, IKKbeta phosphorylated &#xBC0F; gammaHV68 &#xBCF5;&#xC81C; &#xBC0F; &#xC804;&#xC0AC; &#xD65C;&#xC131; (RTA)&#xC758; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xCD94;&#xC9C4;. Mutational &#xBD84;&#xC11D; &#xD655;&#xC778; IKKbeta &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xB294; RTA &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC0AC;&#xB294; RTA&#xC758; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xB0B4; IKKbeta&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, IKKbeta &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCC0;&#xC774; &#xC6B4;&#xBC18; &#xD558;&#xB294; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; Gammahv68&#xC758; &#xC6A9;&#xADE0;&#xC131; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB294; &#xD06C;&#xAC8C; &#xC190;&#xC0C1;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; gammaHV68 &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC804;&#xC0AC; &#xBC0F; &#xC6A9;&#xADE0;&#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xACB0;&#xD569; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xAC83;&#xC5D0; &#xC758;&#xD558;&#xC5EC; &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; MAVS IKKbeta &#xD1B5;&#xB85C; &#xD0C8;&#xCDE8; &#xD558;&#xB294; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Murine &#xAC10;&#xB9C8; herpesvirus 68 &#xD0C8;&#xCDE8; MAVS &#xBC0F; IKKbeta &#xC6A9;&#xADE0;&#xC131; &#xBCF5;&#xC81C;&#xB97C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Tras la infecci&#xF3;n v&#xED;rica, la se&#xF1;alizaci&#xF3;n mitocondrial antiviral (MAVS)-IKKbeta v&#xED;a se activa para restringir la replicaci&#xF3;n viral. La manipulaci&#xF3;n de los eventos de se&#xF1;alizaci&#xF3;n inmune por pat&#xF3;genos ha sido un tema destacado de la interacci&#xF3;n hu&#xE9;sped-pat&#xF3;geno. Aqu&#xED; mostramos que la p&#xE9;rdida de MAVS o IKKbeta afectada la replicaci&#xF3;n l&#xED;tica del &#xE1;cido gamma-herpesvirus 68 (gammaHV68), un modelo para el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi humana virus del herpes y el virus de Epstein-Barr. gammaHV68 infecci&#xF3;n activa IKKbeta de una manera dependiente de la MAVS, sin embargo, IKKbeta fosforilada y promovi&#xF3; la activaci&#xF3;n de la transcripci&#xF3;n de la replicaci&#xF3;n gammaHV68 y activador de la transcripci&#xF3;n (RTA). An&#xE1;lisis mutacional identificado sitios IKKbeta fosforilaci&#xF3;n, a trav&#xE9;s del cual se aument&#xF3; RTA-mediada por la IKKbeta, en el dominio de transactivaci&#xF3;n de la RTA. Por otra parte, la replicaci&#xF3;n l&#xED;tica de recombinantes gammaHV68 mutaciones que llevan dentro de los sitios de fosforilaci&#xF3;n se vio afectada en gran medida IKKbeta. Estos resultados apoyan la conclusi&#xF3;n de que gammaHV68 secuestra el antiviral MAVS-IKKbeta v&#xED;a para promover la transcripci&#xF3;n viral y la infecci&#xF3;n l&#xED;tica, lo que representa un ejemplo en el que se acopla a la sede de la replicaci&#xF3;n viral activaci&#xF3;n inmune.

Murino gamma-herpesvirus 68 secuestradores Mavs y IKKbeta para iniciar la replicaci&#xF3;n l&#xED;tica

&#x5728;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x540E;&#xFF0C;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4FE1;&#x53F7; (&#x5C0F;&#x725B;) &#x86CB;&#x767D;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x62A5;&#x544A;&#x8BE5;&#x5C0F;&#x9F20; &gamma; &#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2; 68 &#xFF08;&gamma;HV68&#xFF09;&#xFF0C;&#x7624;&#x4EBA;&#x7C7B; &gamma; &#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7684;&#x4E00;&#x79CD;&#x6A21;&#x578B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x3001; &#x98A0;&#x8986;&#x5C0F;&#x725B;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x901A;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;&#x5728;&#x65E9;&#x671F;&#x611F;&#x67D3;&#x671F;&#x95F4; &gamma;HV68 &#x52AB;&#x6301;&#x4E86;&#x5C0F;&#x725B;&#x548C; IKK&beta; &#x8BF1;&#x4F7F;&#x7279;&#x5B9A;&#x7AD9;&#x70B9;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x5173;&#x952E;&#x7684;&#x4E9A;&#x57FA;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x6D3B;&#x52A8;&#x4E8C; NF&kappa;B &#x805A;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x4F53;&#x964D;&#x89E3;&#x7D20;&#x6570;&#x76F8;&#x5173;&#x3002;&#x4E3A;&#x6B64;&#xFF0C;&gamma;HV68 &#x6709;&#x6548;&#x5E9F;&#x9664; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x4ECE; &gamma;HV68 &#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5076;&#x8054;&#x5173;&#x7CFB;&#x9000;&#x5316;&#x4FC3;&#x8FDB; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x63D0;&#x5347;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x5C0F;&#x725B;&#x635F;&#x5931;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6D78;&#x6DA6;&#x5728;&#x80BA;&#x90E8;&#x7684; &gamma;HV68 &#x611F;&#x67D3;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5916;&#x6E90;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x964D;&#x89E3;&#x6297;&#x76F8;&#x5173;&#x53D8;&#x91CF;&#x8FD8;&#x539F; &gamma;HV68 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x9519;&#x7EFC;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#xFF0C;&#x5373;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8FC7;&#x4E0A;&#x6E38;&#x5C0F;&#x725B;&#x9002;&#x914D;&#x5668;&#x88AB;&#x5E9F;&#x9664;&#x7ACB;&#x5373;&#x4E0B;&#x6E38;&#x6548;&#x5E94;&#xFF0C;&#x76F8;&#x5173;&#xFF0C;&#x5148;&#x5929;&#x514D;&#x75AB;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x622A;&#x83B7;&#x3002;

&#x5C0F;&#x9F20; &gamma; &#x75B1;&#x75B9;&#x75C5;&#x6BD2; 68 &#x52AB;&#x6301;&#x5C0F;&#x725B;&#x548C; IKK&beta;&#xFF0C;&#x5E9F;&#x9664; NF&kappa;B &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x6297;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;

Upon viral infection, mitochondrial antiviral signaling (MAVS) protein serves as a key adaptor to promote cytokine production. We report here that murine gamma herpesvirus 68 (Î³HV68), a model virus for oncogenic human gamma herpesviruses, subverts cytokine production via the MAVS adaptor. During early infection, Î³HV68 hijacks MAVS and IKKÎ² to induce the site-specific phosphorylation of RelA, a crucial subunit of the transcriptionally active NFÎºB dimer, which primes RelA for the proteasome-mediated degradation. As such, Î³HV68 efficiently abrogated NFÎºB activation and cytokine gene expression. Conversely, uncoupling RelA degradation from Î³HV68 infection promoted NFÎºB activation and elevated cytokine production. Loss of MAVS increased cytokine production and immune cell infiltration in the lungs of Î³HV68-infected mice. Moreover, exogenous expression of the phosphorylation- and degradation-resistant RelA variant restored Î³HV68-induced cytokine production. Our findings uncover an intricate strategy whereby signaling via the upstream MAVS adaptor is intercepted by a pathogen to nullify the immediate downstream effector, RelA, of the innate immune pathway.

Murine gamma herpesvirus 68 hijacks MAVS and IKKÎ² to abrogate NFÎºB activation and antiviral cytokine production.

Lors de l&#x26;#39;infection virale, mitochondrial antiviral de signalisation (MAV) des prot&#xE9;ines sert un adaptateur cl&#xE9; pour promouvoir la production de cytokines. Nous rapportons ici que l&#x26;#39;herp&#xE8;svirus gamma murin 68 (&#x3B3;HV68), un virus mod&#xE8;le pour oncog&#xE8;nes herp&#xE8;svirus gamma de l&#x26;#39;homme, subvertit la production de cytokines via l&#x26;#39;adaptateur Mavs. Lors de l&#x26;#39;infection au d&#xE9;but, &#x3B3;HV68 SVAM d&#xE9;tourne et IKK&#x3B2; pour induire la phosphorylation sp&#xE9;cifique de site de RelA, une sous-unit&#xE9; de l&#x26;#39;essentiel transcriptionnellement actif dim&#xE8;re NFkB, qui amorce RelA pour la d&#xE9;gradation par le prot&#xE9;asome. En tant que tel, &#x3B3;HV68 efficacement abrog&#xE9;e activation NFkB et l&#x26;#39;expression des g&#xE8;nes de cytokines. A l&#x26;#39;inverse, la d&#xE9;gradation de d&#xE9;couplage RelA de &#x3B3;HV68 infection promu activation NFkB et la production de cytokines &#xE9;lev&#xE9;e. Perte de SVAM augment&#xE9; la production de cytokines et de l&#x26;#39;infiltration de cellules immunitaires dans les poumons de souris infect&#xE9;es &#x3B3;HV68. En outre, l&#x26;#39;expression exog&#xE8;ne de la phosphorylation et r&#xE9;sistant &#xE0; la d&#xE9;gradation variante RelA restaur&#xE9; la production de cytokines induite par &#x3B3;HV68. Nos r&#xE9;sultats de d&#xE9;couvrir une strat&#xE9;gie complexe dans lequel la signalisation via l&#x26;#39;adaptateur amont SVAM est intercept&#xE9; par un agent pathog&#xE8;ne d&#x26;#39;annuler l&#x26;#39;aval imm&#xE9;diats effectrices, Rela, de la voie immunitaire inn&#xE9;.

Murins gamma herp&#xE8;svirus 68 SVAM d&#xE9;tournements et IKK&#x3B2; d&#x26;#39;abroger activation NFkB et production de cytokines antiviraux

Nach Virusinfektion dient mitochondriale antivirale Signalisierung (MAVS) Protein als ein Schl&uuml;ssel-Adapter zur F&ouml;rderung der Zytokin-Produktion. Wir berichten hier, dass murinen Gamma-Herpesvirus 68 (&gamma;HV68), ein Modell-Virus f&uuml;r Onkogene menschliche Gamma-Herpesviren, unterl&auml;uft Zytokin-Produktion &uuml;ber die MAVS-Adapter. W&auml;hrend der fr&uuml;hen Infektion entf&uuml;hrt &gamma;HV68 MAVS und IKK&beta; um die standortspezifischen Phosphorylierung von RelA, eine entscheidende Untereinheit des transcriptionally aktiv NF&kappa;B-Dimer, herbeizuf&uuml;hren, die beim Abbau der Proteasom-vermittelten RelA Primzahlen. Als solche aufgehoben &gamma;HV68 effizient NF&kappa;B-Aktivierung und Zytokin-Genexpression. Umgekehrt bef&ouml;rdert Entkopplung RelA-Abbau von &gamma;HV68 Infektion NF&kappa;B-Aktivierung und erh&ouml;hte Zytokin-Produktion. Verlust der MAVS erh&ouml;ht Cytokine Produktion und Immune Zelle Infiltration in der Lunge von &gamma;HV68-infizierten M&auml;usen. Dar&uuml;ber hinaus wiederhergestellt exogene Ausdruck der Phosphorylierung und Abbau-best&auml;ndigen RelA Variante &gamma;HV68 induziert Zytokin-Produktion. Unsere Erkenntnisse entdecken Sie eine komplizierte Strategie, wobei die Signalisierung &uuml;ber die vorgelagerten MAVS-Adapter von eines Erregers auf den unmittelbaren nachgeschalteten Effektor, RelA, des angeborenen Immunsystems Signalweges zunichte abgefangen wird.

Gamma murinen Herpesvirus 68 entf&uuml;hrt MAVS und IKK&beta; NF&kappa;B-Aktivierung und antivirale Cytokine Produktion aufzuheben.

All&#39;infezione virale, antivirale mitocondriale segnalazione della proteina (MAV) serve come un adattatore chiave per promuovere la produzione di citochine. Abbiamo qui segnalare che herpesvirus murino gamma 68 (&gamma;HV68), un virus modello per herpesvirus oncogenico gamma umana, sovverte cytokine produzione tramite l&#39;adattatore MAVS. Durante l&#39;infezione iniziale, &gamma;HV68 dirotta i MAVS e IKK&beta; per indurre la fosforilazione site-specific di rilassarsi, una cruciale subunit&agrave; del dimero NF&kappa;B transcriptionally active, che innesca rilassarsi per la degradazione mediata dal proteasoma. Come tale, &gamma;HV68 abrogata in modo efficiente espressione del gene NF&kappa;B attivazione e citochine. Al contrario, disgiungere Real degradazione da infezione &gamma;HV68 promosso NF&kappa;B attivazione e produzione di citochine con privilegi elevati. Perdita dei MAVS aumentato cytokine produzione e immunitario cellulare infiltrazione nei polmoni di topi infettati da &gamma;HV68. Inoltre, espressione esogena della fosforilazione della degradazione-resistente e rilassarsi variante restaurato produzione di citochine indotta da &gamma;HV68. I nostri risultati scoprono un&#39;intricata strategia di segnalazione tramite l&#39;adattatore MAVS a monte per cui viene intercettato da un agente patogeno ad annullare l&#39;immediata effettrici downstream, rilassarsi, del percorso sistema immunitario innato.

Herpesvirus murino gamma 68 dirotta i MAVS e IKK&beta; per abrogare NF&kappa;B attivazione e produzione di citochine antivirali.

&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6297;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#xFF08;MAVS&#xFF09;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30AD;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#xFF08;&#x3B3;HV68&#xFF09;&#x3001;&#x767A;&#x764C;&#x6027;&#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306F;&#x3001;MAVS&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8986;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x5831;&#x544A;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x521D;&#x671F;&#x611F;&#x67D3;&#x6642;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x30CF;&#x30A4;&#x30B8;&#x30E3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;MAVS&#x3068;IKK&#x3B2;&#x306F;RELA&#x306E;&#x90E8;&#x4F4D;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;NF&#x3BA;B&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x3001;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5206;&#x89E3;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x7D20;&#x6570;RELA&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306B;NF&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3002;&#x9006;&#x306B;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x611F;&#x67D3;&#x304B;&#x3089;RELA&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x8131;&#x5171;&#x5F79;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;NF&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x4E0A;&#x6607;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x305F;&#x3002; MAVS&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3B3;HV68&#x611F;&#x67D3;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x80BA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3068;&#x514D;&#x75AB;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D78;&#x6F64;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3084;&#x52A3;&#x5316;&#x8010;&#x6027;RELA&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x767A;&#x73FE;&#x306F;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306E;MAVS&#x30A2;&#x30C0;&#x30D7;&#x30BF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x5148;&#x5929;&#x6027;&#x514D;&#x75AB;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x3059;&#x3050;&#x4E0B;&#x6D41;&#x3001;RELA&#x3092;&#x7121;&#x52B9;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NF&#x3BA;B&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068;&#x6297;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#x30CF;&#x30A4;&#x30B8;&#x30E3;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;MAVS&#x3068;IKK&#x3B2;

&#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xAC10;&#xC5FC;, &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; (MAVS) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC2E0;&#xD638; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD94;&#xC9C4; &#xD558;&#xB294; &#xD575;&#xC2EC; &#xC5B4;&#xB311;&#xD130; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xAE30;&#xC11C; &#xADF8; murine &#xAC10;&#xB9C8; herpesvirus 68 (&gamma;HV68) &#xAE08;&#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8; herpesviruses&#xC758; &#xBAA8;&#xB378; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xACE0;, MAVS &#xC5B4;&#xB311;&#xD130;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; subverts. &#xCD08;&#xAE30; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &gamma;HV68 &#xD0C8;&#xCDE8; MAVS &#xBC0F; IKK&beta;&#xC758; &#xD734;&#xC2DD;, &#xD734;&#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD14C;&#xC544;&#xC880; &#xC911;&#xC7AC; &#xC800;&#xD558;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC18C;&#xC218; transcriptionally &#xD65C;&#xC131; NF&kappa;B &#xC774;&#xD569;&#xCCB4;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xBCC4; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xC640; &#xAC19;&#xC774;, &Gamma;hv68&#xC740; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; cytokine &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xBC18;&#xB300;&#xB85C;, &gamma;HV68 &#xAC10;&#xC5FC; &#xC73C;&#xB85C;&#xBD80;&#xD130; uncoupling &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558; &#xC2B9;&#xC9C4; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xB192;&#xC740; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0;. MAVS &#xC190;&#xC2E4; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC0F; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC138;&#xD3EC; &#xCE68;&#xD22C; &#xD3D0;&#xC5D0;&#xC11C; &Gamma;hv68&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; &#xC950;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xC800;&#xD558; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD734;&#xC2DD; &#xBCC0;&#xC885; exogenous &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xBCF5;&#xC6D0; &Gamma;hv68&#xC744; &#xC774;&#xC6A9;&#xD55C; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1D;&#xD788;&#xAE30;&#xAC00; &#xBA74; &#xC989;&#xC2DC; &#xB2E4;&#xC6B4;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; &#xC774;&#xD399;&#xD130;, &#xD734;&#xC2DD;, &#xD0C0;&#xACE0; &#xB09C; &#xBA74;&#xC5ED; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xBB34;&#xD6A8;&#xD654;&#xB97C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3EC;&#xCC29;&#xC740; &#xC5C5;&#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BC; MAVS &#xC5B4;&#xB311;&#xD130;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;.

Murine &#xAC10;&#xB9C8; herpesvirus 68 &#xD0C8;&#xCDE8; MAVS &#xBC0F; IKK&beta; NF&kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; &#xD56D; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC0AC;&#xC774;&#xD1A0;&#xCE74;&#xC778; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xD30C;&#xAE30;.

Despu&#xE9;s de la infecci&#xF3;n viral, mitocondrial antiviral de se&#xF1;alizaci&#xF3;n (MAV) de prote&#xED;na act&#xFA;a como un adaptador de clave para promover la producci&#xF3;n de citoquinas. Presentamos aqu&#xED; que el herpesvirus gamma murino 68 (&#x3B3;HV68), un virus modelo para virus de herpes gamma oncog&#xE9;nicos humanos, subvierte la producci&#xF3;n de citoquinas a trav&#xE9;s del adaptador MAVS. Durante la infecci&#xF3;n temprana, &#x3B3;HV68 MAVS secuestra y IKK&#x3B2; para inducir la fosforilaci&#xF3;n sitio-espec&#xED;fico de RelA, una subunidad crucial de la transcripcionalmente activo d&#xED;mero NFkB, que ceba de RelA para la degradaci&#xF3;n del proteasoma mediada. Como tal, &#x3B3;HV68 eficientemente abrogada activaci&#xF3;n NFkB y la expresi&#xF3;n de genes de citoquinas. A la inversa, la degradaci&#xF3;n de RelA desacoplamiento de &#x3B3;HV68 infecci&#xF3;n promovido activaci&#xF3;n NFkB y la producci&#xF3;n de citoquinas elevada. La p&#xE9;rdida de MAVS aumento de la producci&#xF3;n de citoquinas y la infiltraci&#xF3;n de c&#xE9;lulas inmunes en los pulmones de ratones infectados &#x3B3;HV68. Por otra parte, la expresi&#xF3;n ex&#xF3;gena de la fosforilaci&#xF3;n y la degradaci&#xF3;n de la variante resistente a la restauraci&#xF3;n de RelA &#x3B3;HV68 inducida por la producci&#xF3;n de citoquinas. Nuestros hallazgos descubren una estrategia compleja donde la se&#xF1;alizaci&#xF3;n a trav&#xE9;s del adaptador de corriente arriba MAVS es interceptado por un agente pat&#xF3;geno de la anulaci&#xF3;n de las aguas abajo inmediatos efectoras, Rela, de la v&#xED;a inmune innato.

Murino gamma herpesvirus 68 MAVS secuestra y IKK&#x3B2; para derogar la activaci&#xF3;n NFkB y la producci&#xF3;n de citocinas antivirales

&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D1;&#x6325;&#x7740;&#x5173;&#x952E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x524A;&#x51CF;&#x7E41;&#x6B96;&#x548C;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x5728;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x5185;&#x7684;&#x4F20;&#x64AD;&#x3002;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x9884;&#x7559;&#x7684;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#xFF0C;gammaherpesviruses &#x5DF2;&#x7ECF;&#x5F62;&#x6210;&#x8FC7;&#x591A;&#x7684;&#x9003;&#x907F;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x514D;&#x75AB;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x7684; gammaherpesvirus (&gamma;HV68) 68 &#x8BF1;&#x4F7F;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x4E9A;&#x5355;&#x4F4D;&#x79EF;&#x6781;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; NF-&kappa; B &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x3001; &#x9003;&#x907F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x7ACB;&#x5373;&#x65E9;&#x671F;&#x57FA;&#x56E0;&#x4EA7;&#x7269;&#x7684; &gamma;HV68&#xFF0C;&#x590D;&#x5236;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; (RTA) &#x4F5C;&#x4E3A; E3 &#x6CDB;&#x7D20;&#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x76F8;&#x5173;&#x9000;&#x5316;&#x548C;&#x5E9F;&#x9664;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5C4F;&#x5E55;&#x786E;&#x5B9A; RTA&#xFF0C;24 &#x540D;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#xFF0C;&#x5F53;&#x4E2D;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x76F8;&#x5173;&#x9000;&#x5316;&#xFF0C;&#x5E76;&#x5E9F;&#x9664; NF-&kappa; B &#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x751F;&#x5316;&#x5206;&#x6790;&#x6307;&#x51FA; RTA &#x4EA4;&#x4E92;&#x5173;&#x7CFB;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x76F8;&#x5173;&#x6CDB;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x76F8;&#x5173;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x5185;&#x4FDD;&#x5B88;/&#x7EC4;&#x6C28;&#x9178;&#x5BCC;&#x542B;&#x534A;&#x80F1;&#x6C28;&#x9178;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x5047;&#x5B9A; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x57DF;&#x53D7;&#x635F; RTA &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x4F7F;&#x76F8;&#x5173;&#x6CDB;&#x548C;&#x9000;&#x5316;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x901A;&#x8FC7;&#x91CD;&#x7EC4; &gamma;HV68 &#x611F;&#x67D3;&#x643A;&#x5E26;&#x524A;&#x5F31; RTA &#x7684; E3 &#x8FDE;&#x63A5;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5BFC;&#x81F4;&#x66F4;&#x5F3A;&#x5065;&#x7684; NF-&kappa; B &#x6D3B;&#x5316;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &gamma;HV68 &#x7684;&#x611F;&#x67D3;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;&#x8BE5; &gamma;HV68 &#x98A0;&#x8986;&#x65E9;&#x671F; NF-&kappa; B &#x6D3B;&#x5316;&#x53CA;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x901A;&#x8FC7;&#x8BF1;&#x5BFC; RTA &#x76F8;&#x5173;&#x964D;&#x89E3;&#xFF0C;&#x63ED;&#x9732;&#x62EE;&#x6297; gammaherpesvirus &#x611F;&#x67D3;&#x671F;&#x95F4;&#x5185;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; RTA &#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5173;&#x952E;&#x804C;&#x80FD;&#x3002;

&#x5C0F;&#x9F20; Gammaherpesvirus 68 &#x901A;&#x8FC7;&#x590D;&#x5236;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x76F8;&#x5173;&#x9000;&#x5316;&#x9003;&#x907F;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x751F;&#x4EA7;&#x3002;

Cytokines play crucial roles in curtailing the propagation and spread of pathogens within the host. As obligate pathogens, gammaherpesviruses have evolved a plethora of mechanisms to evade host immune responses. We have previously shown that murine gammaherpesvirus 68 (Î³HV68) induces the degradation of RelA, an essential subunit of the transcriptionally active NF-ÎºB dimer, to evade cytokine production. Here, we report that the immediately early gene product of Î³HV68, replication transactivator (RTA), functions as a ubiquitin E3 ligase to promote RelA degradation and abrogate cytokine production. A targeted genomic screen identified that RTA, out of 24 candidates, induces RelA degradation and abolishes NF-ÎºB activation. Biochemical analyses indicated that RTA interacts with RelA and promotes RelA ubiquitination, thereby facilitating RelA degradation. Mutations within a conserved cysteine/histidine-rich, putative E3 ligase domain impaired the ability of RTA to induce RelA ubiquitination and degradation. Moreover, infection by recombinant Î³HV68 carrying mutations that diminish the E3 ligase activity of RTA resulted in more robust NF-ÎºB activation and cytokine induction than did infection by wild-type Î³HV68. These findings support the conclusion that Î³HV68 subverts early NF-ÎºB activation and cytokine production through RTA-induced RelA degradation, uncovering a key function of RTA that antagonizes the intrinsic cytokine production during gammaherpesvirus infection.

Murine Gammaherpesvirus 68 Evades Host Cytokine Production via Replication Transactivator-Induced RelA Degradation.

Les cytokines jouent un r&#xF4;le crucial dans restreindre la propagation et la propagation des agents pathog&#xE8;nes au sein de l&#x26;#39;h&#xF4;te. Comme des agents pathog&#xE8;nes stricts, gammaherpesviruses ont d&#xE9;velopp&#xE9; une pl&#xE9;thore de m&#xE9;canismes pour &#xE9;chapper aux r&#xE9;ponses immunitaires de l&#x26;#39;h&#xF4;te. Nous avons pr&#xE9;c&#xE9;demment montr&#xE9; que gammaherpesvirus murin 68 (&#x3B3;HV68) induit la d&#xE9;gradation de RelA, une sous-unit&#xE9; essentielle de l&#x26;#39;activit&#xE9; transcriptionnelle de NF-kB dim&#xE8;re, de se soustraire &#xE0; la production de cytokines. Ici, nous d&#xE9;clarons que le produit imm&#xE9;diatement g&#xE8;ne pr&#xE9;coce de &#x3B3;HV68, la r&#xE9;plication transactivateur (RTA), fonctionne comme un ubiquitine ligase E3 pour favoriser la d&#xE9;gradation RelA et la production de cytokines abroger. Un &#xE9;cran g&#xE9;nomique cibl&#xE9;e identifi&#xE9; que le CRJ, sur 24 candidats, induit la d&#xE9;gradation de RelA et abolit l&#x26;#39;activation de NF-kB. Des analyses biochimiques ont indiqu&#xE9; que le CRJ interagit avec RelA et favorise l&#x26;#39;ubiquitination RelA, facilitant ainsi la d&#xE9;gradation de RelA. Des mutations au sein d&#x26;#39;une cyst&#xE9;ine / conserv&#xE9;e riche en histidine, un domaine putatif de ligase E3 nui &#xE0; la capacit&#xE9; de la RTA pour induire l&#x26;#39;ubiquitination et la d&#xE9;gradation de RelA. En outre, l&#x26;#39;infection par recombinaison &#x3B3;HV68 mutations portant qui diminuent l&#x26;#39;activit&#xE9; de ligase E3 de la RTA a entra&#xEE;n&#xE9; plus robuste activation de NF-kB et l&#x26;#39;induction de cytokines de l&#x26;#39;infection par le fait de type sauvage &#x3B3;HV68. Ces r&#xE9;sultats soutiennent la conclusion que &#x3B3;HV68 subvertit d&#xE9;but d&#x26;#39;activation de NF-kB et la production de cytokines par RTA la d&#xE9;gradation induite par RelA, d&#xE9;couvrant une fonction cl&#xE9; de la RTA qui antagonise la production de cytokines intrins&#xE8;que cours de l&#x26;#39;infection gammaherpesvirus.

Gammaherpesvirus murin 68 &#xE9;lude production de cytokines h&#xF4;te via la r&#xE9;plication de la d&#xE9;gradation induite par Transactivateur RelA

Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei der Eind&auml;mmung der Vermehrung und Verbreitung von Krankheitserregern innerhalb der Host. Als obligat pathogene haben Gammaherpesviruses entwickelt, eine Vielzahl von Mechanismen, um Host-Immunantworten zu entziehen. Wir haben zuvor gezeigt, dass murinen Gammaherpesvirus 68 (&gamma;HV68) den Abbau von RelA, eine wesentliche Untereinheit des transcriptionally aktiv NF-&kappa;B-Dimer, Cytokine Produktion ausweichen veranlasst. Hier berichten wir, dass das sofort fr&uuml;hen Genprodukt der &gamma;HV68, Replikation Transactivator (RTA), als ein Ubiquitin E3 Ligase fungiert zu f&ouml;rdern RelA Abbau- und hebt Cytokine Produktion. Ein gezielter genomischer Bildschirm festgestellt, dass RTA, aus 24 Kandidaten, RelA Abbau-induziert und NF-&kappa;B Aktivierung abschafft. Biochemische Analysen zeigten, dass RTA mit RelA interagiert und RelA Ubiquitination f&ouml;rdert, RelA Abbau erleichtern. Mutationen innerhalb eines konservierten Cystein, Histidin-reiche, vermeintliche E3 Ligase Dom&auml;ne beeintr&auml;chtigt die F&auml;higkeit des RTA, RelA Ubiquitination und Abbau zu induzieren. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrte Infektion durch rekombinante &gamma;HV68 mit Mutationen, die die E3-Ligase-Aktivit&auml;t von RTA schm&auml;lern robuster NF-&kappa;B Aktivierung und Cytokine Induktion als Infektion durch Wildtyp &gamma;HV68 haben. Diese Ergebnisse unterst&uuml;tzen die Schlussfolgerung, dass die &gamma;HV68 unterwandert fr&uuml;he NF-&kappa;B Aktivierung und Cytokine Produktion durch RelA RTA-induzierte Erniedrigung, eine wesentliche Funktion der RTA, die an die systeminterne Zytokin-Produktion w&auml;hrend der Gammaherpesvirus Infektion aufdecken.

Murinen Gammaherpesvirus 68 weicht Host Cytokine Produktion &uuml;ber Replikation RelA Transactivator induziert Verschlechterung.

Citochine svolgono un ruolo fondamentale nel limitare la propagazione e la diffusione di agenti patogeni all&#39;interno dell&#39;host. Come agenti patogeni obbligati, gammaherpesviruses si sono evoluti una pletora di meccanismi per eludere la risposta immunitaria ospite. Abbiamo precedentemente dimostrato che murino gammaherpesvirus 68 (&gamma;HV68) induce la degradazione del Real, un essenziale subunit&agrave; del dimero NF-&kappa;B transcriptionally active, a sottrarsi alla produzione di citochine. Qui, segnaliamo che il prodotto del gene immediatamente prima di &gamma;HV68, transactivator replica (RTA), funziona come una ligasi di ubiquitin E3 per promuovere la degradazione di rilassarsi e abolire la produzione di citochine. Uno schermo genomico mirato identificato che RTA, fuori 24 candidati, induce la degradazione di rilassarsi e abolisce la attivazione di NF-&kappa;B. Analisi biochimiche indicano che RTA interagisce con Real e promuove relazioni ubiquitination, facilitando cos&igrave; la degradazione di rilassarsi. Mutazioni all&#39;interno di una cisteina/istidina-ricca conservata, dominio di ligasi E3 putativo ha alterato la capacit&agrave; di indurre la degradazione e rilassarsi ubiquitination RTA. Inoltre, infezione da &gamma;HV68 ricombinante che trasportano le mutazioni che diminuiscono l&#39;attivit&agrave; della ligasi E3 di RTA provocato pi&ugrave; robusto attivazione di NF-&kappa;B e induzione di citochine che ha fatto infezione da selvaggio-tipo &gamma;HV68. Questi risultati supportano la conclusione che &gamma;HV68 sovverte NF-&kappa;B attivazione e cytokine produzione precoce attraverso la degradazione indotta da RTA rilassarsi, scoprendo una funzione chiave di RTA che antagonizza la produzione di cytokine intrinseca durante l&#39;infezione gammaherpesvirus.

Murino Gammaherpesvirus 68 evade produzione di Cytokine Host tramite replica Transactivator-indotta di degradazione di rilassarsi.

&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x5185;&#x306E;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x306E;&#x4F1D;&#x64AD;&#x3068;&#x666E;&#x53CA;&#x3092;&#x524A;&#x6E1B;&#x3059;&#x308B;&#x4E0A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x5ACC;&#x6C17;&#x6027;&#x75C5;&#x539F;&#x4F53;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;gammaherpesviruses&#x306F;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x306E;&#x514D;&#x75AB;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x8304;&#x591A;&#x3092;&#x9032;&#x5316;&#x3055;&#x305B;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#xFF08;&#x3B3;HV68&#xFF09;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x56DE;&#x907F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;RELA&#x3001;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;NF-&#x3BA;B&#x4E8C;&#x91CF;&#x4F53;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x306E;&#x5373;&#x6642;&#x521D;&#x671F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x3001;&#x8907;&#x88FD;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#xFF08;RTA&#xFF09;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;RELA&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3084;&#x5EC3;&#x6B62;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6A19;&#x7684;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x306E;&#x753B;&#x9762;&#x306F;&#x3001;RTA&#x304C;&#x3001;24&#x5019;&#x88DC;&#x306E;&#x3046;&#x3061;&#x3001;RELA&#x306E;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x3001;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#x3067;&#x306F;&#x3001;RTA&#x304C;RELA&#x3068;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;RELA&#x306E;&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x3001;RELA&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;/ RELA&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3068;&#x5206;&#x89E3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;RTA&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x640D;&#x306A;&#x308F;&#x30D2;&#x30B9;&#x30C1;&#x30B8;&#x30F3;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C1;&#x306A;&#x3001;&#x63A8;&#x5B9A;&#x4E0A;&#x306E;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;RTA&#x306E;E3&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x3B3;HV68&#x904B;&#x3076;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x611F;&#x67D3;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306F;&#x3001;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x3B3;HV68&#x3067;&#x3084;&#x3063;&#x305F;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5805;&#x7262;&#x306A;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3092;&#x3082;&#x305F;&#x3089;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3B3;HV68&#x306F;&#x3001;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B;&#x672C;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x306B;&#x62EE;&#x6297;RTA&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x66B4;&#x304F;&#x3001;RTA-&#x8A98;&#x5C0E;RELA&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x65E9;&#x671F;&#x306B;NF-&#x3BA;B&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x200B;&#x200B;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x8986;&#x3059;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30AC;&#x30F3;&#x30DE;&#x30D8;&#x30EB;&#x30DA;&#x30B9;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;68&#x306F;&#x3001;&#x30EC;&#x30D7;&#x30EA;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8A98;&#x8D77;RELA&#x52A3;&#x5316;&#x3092;&#x7D4C;&#x7531;&#x3057;&#x3066;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x7523;&#x751F;&#x3092;&#x5FCC;&#x907F;

Cytokines &#xC804;&#xD30C; &#xBC0F; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xADE0;&#xC758; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; curtailing&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC758;&#xBB34; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xADE0;&#xC73C;&#xB85C; gammaherpesviruses &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xBA74;&#xC5ED; &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD68C;&#xD53C; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC758; &#xACFC;&#xB2E4;&#xB97C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; murine gammaherpesvirus 68 (&gamma;HV68) &#xC720;&#xB3C4; &#xD734;&#xC2DD;, transcriptionally &#xD65C;&#xC131; NF &kappa;B &#xC774;&#xD569;&#xCCB4;&#xC758; &#xD544;&#xC218; &#xC18C; &#xB2E8;&#xC704; &#xD68C;&#xD53C; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC800;&#xD558; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC; &gamma;HV68, &#xBCF5;&#xC81C; transactivator (RTA)&#xC758; &#xC989;&#xC2DC; &#xCD08;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488; &#xD64D;&#xBCF4; &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558; &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD30C;&#xAE30; &#xC720;&#xBE44;&#xD034;&#xD2F4; E3 &#xB9AC;&#xAC00;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xBCF4;&#xACE0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xAC8C;&#xB188; &#xD654;&#xBA74; 24 &#xD6C4;&#xBCF4;&#xC5D0;&#xC11C; RTA &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558; &#xACE0; &#xACE7; NF &kappa;B &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D; &#xD655;&#xC778;. &#xC0DD; &#xD654; &#xD655; &#xC801;&#xC778; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC; RTA &#xD734;&#xC2DD;&#xC640; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD734;&#xC2DD; ubiquitination&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;. &#xBCF4;&#xC874;&#xB41C; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD14C;&#xC778;/&#xD788;&#xC2A4;&#xD2F0;&#xB518;-&#xD48D;&#xBD80;&#xD55C; &#xB0B4; &#xBCC0;&#xC774; putative E3 &#xB9AC;&#xAC00; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD734;&#xC2DD; ubiquitination &#xBC0F; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; RTA&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;. &#xB610;&#xD55C;, RTA&#xC758; E3 &#xB9AC;&#xAC00; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCD95;&#xC18C; &#xD558;&#xB294; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB4E4;&#xACE0; &#xC7AC;&#xC870;&#xD569; &Gamma;hv68&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC5FC; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &Gamma;hv68&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC5FC; &#xD55C; &#xAC83; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; NF &kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; cytokine &#xC720;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &gamma;HV68 RTA &#xC720;&#xB3C4; &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558;, gammaherpesvirus &#xAC10;&#xC5FC; &#xC2DC; &#xB0B4;&#xC7A5; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; &#xBC18;&#xAC10; RTA&#xC758; &#xD575;&#xC2EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC7A0;&#xBCF5; &#xADFC;&#xBB34;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xCD08;&#xAE30; NF &kappa;B &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; subverts &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Murine Gammaherpesvirus 68 &#xBCF5;&#xC81C; Transactivator &#xC720;&#xB3C4; &#xD734;&#xC2DD; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; Cytokine &#xC0DD;&#xC0B0; Evades.

Las citoquinas juegan un papel crucial en la reducci&#xF3;n de la propagaci&#xF3;n y diseminaci&#xF3;n de pat&#xF3;genos dentro del hu&#xE9;sped. Como pat&#xF3;genos obligados, gammaherpesviruses han desarrollado una gran cantidad de mecanismos para evadir la respuesta inmune del hu&#xE9;sped. Hemos demostrado anteriormente que gammaherpesvirus murino 68 (&#x3B3;HV68) induce la degradaci&#xF3;n de la Rela, una subunidad esencial de la transcripci&#xF3;n NF-kB activa d&#xED;mero, para evadir la producci&#xF3;n de citoquinas. En este caso, nos informan de que el producto inmediatamente gen temprano de &#x3B3;HV68, la replicaci&#xF3;n transactivador (RTA), funciona como una ligasa de ubiquitina E3 para promover la degradaci&#xF3;n de RelA y la producci&#xF3;n de citoquinas abroga. Una pantalla de gen&#xF3;mica orientada identificado que ACR, de 24 candidatos, induce la degradaci&#xF3;n de RelA y suprime la activaci&#xF3;n de NF-kB. Los an&#xE1;lisis bioqu&#xED;micos indicaron que la RTA interact&#xFA;a con relativa y promueve la ubiquitinaci&#xF3;n Rela, lo que facilita la degradaci&#xF3;n RelA. Las mutaciones en una ciste&#xED;na conservada / rica en histidina, putativo de dominio ligasa E3 afectada la capacidad de RTA para inducir la ubiquitinaci&#xF3;n y la degradaci&#xF3;n de RelA. Por otra parte, la infecci&#xF3;n por mutaciones que llevan recombinantes &#x3B3;HV68 que disminuyen la actividad de ligasa E3 de RTA resultado m&#xE1;s robusto activaci&#xF3;n de NF-kB y la inducci&#xF3;n de citoquinas que hizo la infecci&#xF3;n por el tipo salvaje &#x3B3;HV68. Estos resultados apoyan la conclusi&#xF3;n de que &#x3B3;HV68 subvierte principios de la activaci&#xF3;n de NF-kB y la producci&#xF3;n de citoquinas a trav&#xE9;s de la degradaci&#xF3;n inducida por RTA Rela, el descubrimiento de una funci&#xF3;n clave de la RTA que antagoniza la producci&#xF3;n de citoquinas durante la infecci&#xF3;n gammaherpesvirus intr&#xED;nseca.

Gammaherpesvirus murino 68 elude la producci&#xF3;n de citoquinas de host mediante la replicaci&#xF3;n de la degradaci&#xF3;n inducida por transactivador de RelA

Xiaonan Dong

Center for Autophagy Research,
Department of Internal Medicine,
Center for Autophagy Research, Department of Internal Medicine

UT Southwestern Medical Center

Dissecting Host-virus Interaction in Lytic Replication of a Model Herpesvirus

Xiaonan Dong

.css-o250i3{font-size:18px;font-family:Open Sans,sans-serif;line-height:21.6px;}Center for Autophagy Research,Department of Internal Medicine,Center for Autophagy Research, Department of Internal Medicine

UT Southwestern Medical Center

Dissecting Host-virus Interaction in Lytic Replication of a Model Herpesvirus

Center for Autophagy Research,
Department of Internal Medicine,
Center for Autophagy Research, Department of Internal Medicine