Visão Geral

A exposição a mutagénios pode danificar o DNA e resultar em lesões volumosas que distorcem a estrutura de dupla hélice ou impedem a transcrição adequada. O DNA danificado pode ser detectado e reparado em um processo chamado reparação da excisão de nucleótidos (NER). A NER emprega um conjunto de proteínas especializadas que primeiro inspeccionam o DNA para detectar uma região danificada. Em seguida, as proteínas da NER separam as cadeias e removem a área danificada. Por fim, elas coordenam a substituição por novos nucleótidos correspondentes.

Distorção e dano do DNA

As células são regularmente expostas a mutagénios—fatores no ambiente que podem danificar o DNA e gerar mutações. A radiação UV é uma das mutações mais comuns e estima-se que introduza um número significativo de alterações no DNA. Estas incluem dobras ou torções na estrutura que podem bloquear a replicação ou transcrição do DNA. Se esses erros não forem corrigidos, o dano pode causar mutações que, por sua vez, podem resultar em cancro ou doença, dependendo das sequências que são interrompidas.

Identificação e reparação de regiões danificadas

A reparação da excisão de nucleótidos conta com complexos proteicos específicos para reconhecer regiões danificadas do DNA e marcá-las para remoção e reparação. Em procariotas, o processo envolve três proteínas—UvrA, UvrB e UvrC. As duas primeiras proteínas trabalham juntas como um complexo, viajando ao longo das cadeias de DNA para detectar quaisquer aberrações físicas.

Uma vez identificadas, as cadeias são separadas no local danificado, e enzimas endonuclease, como UvrC, cortam e removem a região afetada. A DNA polimerase preenche a lacuna com novos nucleótidos, e a enzima DNA ligase sela então as extremidades do DNA novo com o antigo.

Mutações na NER têm graves consequências

Em procariotas, o complexo NER consiste nas três proteínas Uvr, mas em eucariotas, mais de uma dúzia de proteínas trabalham para regular a reparação do DNA. Em humanos, mutações na via NER podem causar doenças como xerodermia pigmentosa (XP), que está associada a um aumento de 2000 vezes da incidência de cancro da pele. Indivíduos que sofrem de XP são altamente sensíveis à exposição UV e podem desenvolver queimaduras graves na pele após apenas alguns minutos de exposição à luz solar. Além disso, os pacientes com XP podem apresentar sinais de envelhecimento precoce e, muitas vezes, desenvolver anormalidades neurológicas. Sem um mecanismo de reparação a funcionar corretamente, os danos no DNA podem acumular-se e levar a morte celular anormal ou a tumores potencialmente cancerígenos.