14.14 : Receptores Associados a Enzimas

Receptores ligados a enzimas são proteínas que atuam como receptor e enzima, ativando múltiplos sinais intracelulares. Este é um grande grupo de receptores que incluem a família do receptor da tirosina quinase (RTK). Muitos fatores de crescimento e hormonas ligam-se e ativam os RTKs.

Os RTKs também são chamados receptores de neurotrofina (NT) porque ligam fator de crescimento neurvoso (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6 e NT-7. Os fatores de crescimento normalmente ligam-se a uma subfamília de receptores de quinase RTK relacionados com a tropomiosina (Trk): Trk A, Trk B e Trk C. Trk A é específico para NGF, NT-6 e NT-7. Trk B liga BDNF e NT-4/5, enquanto que Trk C é específico para NT-3. NT-3 também pode se ligar com baixa afinidade a Trk A e TrkB.

Os receptores Trk têm um único domínio transmembranar, com um local de ligação de fatores de crescimento na porção extracelular e um local de ativação de enzimas intracelular. Os receptores Trk podem ser monoméricos ou dimerizados, em que dois receptores Trk estão ligados. Para ativar o receptor, uma única molécula de fator de crescimento liga dois receptores monoméricos, fazendo com que eles dimerizem, ou liga-se a ambos os locais de um receptor pré-dimerizado.

Assim que os receptores são ligados, as tirosinas fosforilam retirando fosfatos de ATP e doando-os um aos outro, um processo chamado “autofosforilação”. Isso liberta locais de acoplamento ao longo do domínio intracelular do receptor. Cada local de acoplamento é específico para diferentes proteínas de sinalização. Isso aumenta a variedade de efeitos a jusante que esses receptores regulam.

A interação entre NGF e Trk A tem chamado a atenção pelo seu papel na progressão da doença de Alzheimer. Neste distúrbio, os neurónios desenvolvem placas amilóides. Beta-amilóide é um fragmento citotóxico da proteína precursora amilóide, ou APP. Uma hipótese é que a ligação de NGF ao seu receptor Trk A diminui a formação de beta-amilóide, ao unir APP ao receptor Trk A. Isso inibe a capacidade da beta-secretase 1 (BACE1) de cortar a APP em beta-amilóide. Além disso, o receptor Trk A pode transportar APP para o Golgi, onde enzimas BACE1 são raras. No cérebro dos pacientes com Alzheimer, o complexo Trk A/APP está diminuído em regiões importantes para a aprendizagem e memória, como o hipocampo.