7.15 : Receptores Acoplados à Proteína G

receptores acoplados à proteína G ou GPCRs são receptores ligados à membrana que se associam transitoriamente às proteínas G heterotriméricas e induzem uma resposta apropriada a estímulos sensoriais, como luz, odores, hormônios, citocinas ou neurotransmissores.

Os GPCRs também são chamados de receptores heptahelicais, 7TM ou serpentinos e consistem em sete (H1-H7) alfa-hélices transmembranares que abrangem a bicamada para formar um núcleo cilíndrico. As hélices transmembranares são conectadas por três alças extracelulares e três alças citosólicas. Juntamente com as alças extracelulares, as alfa-hélices transmembranares formam a bolsa central de ligação ao ligante do GPCR. Em contraste, a terceira alça citosólica funciona como o local de ligação à proteína G heterotrimérica.

A ligação do ligante ativa os GPCRs à medida que sofre uma mudança conformacional e também se liga a proteínas G heterotriméricas com alta afinidade. Um GPCR ativado pode se ligar e ativar várias proteínas G para amplificar o sinal. As proteínas G, por sua vez, ligam-se e ativam os efetores a jusante e provocam uma resposta celular.

Embora estruturalmente, todos os GPCRs de mamíferos consistam em sete domínios alfa-helicoidais transmembrana, eles diferem consideravelmente em sua sequência e funcionalidade. Os GPCRs são amplamente categorizados em cinco classes, incluindo Classe A (semelhante à rodopsina), Classe B (semelhante ao receptor de secretina ou B1), Classe B2 / tipo de adesão, Classe C (semelhante ao receptor de glutamato) e Classe F (semelhante ao frisado).

• A classe A forma a maior subfamília de GPCRs que inclui rodopsinas e receptores beta-adrenérgicos.
• A classe B compreende os receptores de ligação hormonal, como glucagon, hormônio da paratireoide e receptores de peptídeo intestinal vasoativo (VIP).
  • A classe de receptores de adesão ou B2 inclui os receptores acoplados à proteína G de adesão ou grupos de receptores ADGR, como ADGRL1 e ADGRG1, que são essenciais para a adesão e migração celular.
• A classe C inclui receptores sensíveis ao cálcio, receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) tipo B, receptores metabotrópicos de glutamato e vários receptores gustativos. Ao contrário dos outros, este grupo usa um módulo característico de armadilha para moscas venus para ligação de ligantes.
• A classe F, também chamada de frizzled-like, inclui receptores suavizados ou Smo e funções no desenvolvimento embrionário.

No geral, os humanos consistem em mais de 800 GPCRs. Muitos deles detectam hormônios, fatores de crescimento ou ligantes endógenos, enquanto vários outros estão envolvidos nas respostas olfativas e gustativas.

Assim, os GPCRs regulam as vias fisiológicas críticas e são um excelente alvo de medicamentos para o tratamento de doenças como diabetes, câncer, obesidade, depressão ou Alzheimer. Quase 35% dos medicamentos aprovados implementam seus efeitos terapêuticos interagindo seletivamente com GPCRs específicos. Uma classe de medicamentos comumente usada, os betabloqueadores, têm como alvo os receptores beta-adrenérgicos e tratam condições como hipertensão, arritmia cardíaca e ansiedade. Os GPCRs fornecem um alvo eficaz para criar um arsenal para uma gama variada de condições de doença.