Mapeamento quantitativo de ventilação específica no pulmão humano usando ressonância magnética de prótons e oxigênio como agente de contraste

Resumo

A imagem latente específica da ventilação é uma técnica funcional da imagem latente de ressonância magnética que permita a quantificação da ventilação específica regional no pulmão humano, usando o oxigênio inalado como um agente do contraste. Aqui, apresentamos um protocolo para coletar e analisar dados específicos de imagens de ventilação.

Resumo

A imagem latente específica da ventilação (SVI) é uma técnica funcional da imagem latente de ressonância magnética capaz de quantificar a ventilação específica ― a relação do gás fresco que entra em uma região do pulmão dividida pelo volume final expiratório da região ― no pulmão humano, usando somente oxigênio inalado como um agente de contraste. A quantificação regional da ventilação específica tem o potencial ajudar a identificar áreas da função patológica do pulmão. O oxigênio na solução no tecido encurta o tempo longitudinal do abrandamento do tecido (T₁), e assim uma mudança no oxigenação do tecido pode ser detectada como uma mudança no sinal de T₁-weighted com uma imagem adquirida recuperação da inversão. Após uma mudança abrupta entre duas concentrações de oxigênio inspirado, a taxa em que o tecido pulmonar dentro de um VOXEL equilibrou a um novo estado estacionário reflete a taxa em que o gás residente está sendo substituído pelo gás inalado. Esta taxa é determinada pela ventilação específica. Para provocar esta mudança repentina na oxigenação, os indivíduos respiram alternadamente 20 blocos da respiração do ar (oxigênio de 21%) e oxigênio de 100% quando no varredor de MRI. Uma mudança Stepwise na fração inspirada do oxigênio é conseguida com o uso de um sistema tridimensional (3D)-impresso feito encomenda do desvio do fluxo com um interruptor manual durante uma preensão final-expiratória curta da respiração. Para detectar a mudança correspondente em T₁, um pulso global da inversão seguido por uma única seqüência rápida do eco da rotação do tiro foi usado para adquirir imagens bidimensionais de t₁-weighted em um varredor de 1,5 t MRI, usando uma bobina do torso do oito-elemento. A única fatia e a imagem latente da multi-fatia são possíveis, com parâmetros ligeiramente diferentes da imagem latente. A quantificação da ventilação específica é conseguida correlacionando o tempo-curso da intensidade do sinal para cada voxel do pulmão com uma biblioteca de respostas simuladas ao estímulo do ar/oxigênio. As estimativas de SVI da heterogeneidade específica da ventilação foram validadas de encontro ao washout múltiplo da respiração e provaram determinar exatamente a heterogeneidade da distribuição específica da ventilação.

Introdução

O objetivo geral da imagem latente específica da ventilação (SVI) ― uma técnica da imagem latente de ressonância magnética do Proton (MRI) que use o oxigênio como um agente do contraste¹ ― é para mapear quantitativamente a ventilação específica no pulmão humano. A ventilação específica é a proporção de gás fresco entregue a uma região pulmonar em uma respiração dividida pelo volume expiratório final da mesma região pulmonar¹. Em conjunto com medições da densidade pulmonar local, a ventilação específica pode ser usada para computar a ventilação regional². Medidas de ventilação local e heterogeneidade de ventilação que são fornecidas pelo SVI têm o potencial de enriquecer a compreensão de como as funções pulmonares, tanto normalmente como anormalmente^3,4.

A imagem latente específica da ventilação é uma extensão do teste Classical da fisiologia, washout múltiplo da respiração (MBW), uma técnica introduzida primeiramente nos 1950s^5,6. Ambas as técnicas usam Washin/washout do gás para medir a heterogeneidade da ventilação específica, mas o SVI fornece a informação spatially-localizada quando o MBW fornece somente medidas globais da heterogeneidade. Em MBW, um espectrómetro de massa é usado para medir a concentração expirada misturada de um gás insolúvel (nitrogênio, hélio, hexafluoreto do enxôfre, etc.) sobre muitas respiras durante um washout desse gás, como representado em Figura 1. Junto com o volume expirado por a respiração durante o período do washout, esta informação pode ser usada para computar a distribuição total da ventilação específica no pulmão. Em SVI, um varredor de MRI é usado para medir o sinal de T₁-weighted ― que é um substituto para a quantidade de oxigênio na solução no tecido pulmonar, um indicador direto da concentração local do oxigênio ― em cada voxel do pulmão sobre muitas respirações durante diversos Washin/washouts de oxigénio. De uma forma que é diretamente análoga ao MBW, essa informação nos permite computar a ventilação específica de cada voxel pulmonar. Em outras palavras, a técnica realiza milhares de experimentos paralelos do tipo MBW, um para cada voxel, durante um experimento do SVI. De fato, os mapas espaciais de ventilação específica assim produzidos podem ser compilados para recuperar a saída específica de heterogeneidade de ventilação da MBW. Um estudo de validação⁷ mostrou que as duas metodologias produziram resultados comparáveis quando realizadas em série sobre os mesmos sujeitos.

Existem outras modalidades de imagem que, como a SVI, fornecem medidas espaciais de heterogeneidade ventilatória. Tomografia por emissão de pósitrons (PET)^8,9, tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT)^10,11e gás hiperpolarizado ressonância magnética^12,13 técnicas têm sido usadas para criar um corpo substancial da literatura a respeito do teste padrão espacial da ventilação em assuntos saudáveis e anormais. Em geral, essas técnicas têm pelo menos uma vantagem distinta sobre o SVI, em que sua relação sinal-ruído é caracteristicamente maior. No entanto, cada técnica também tem uma desvantagem característica: PET e SPECT envolvem exposição à radiação ionizante, e ressonância magnética hiperpolarizada requer o uso de gás hiperpolarizado altamente especializado e um scanner de RM com hardware multi-core não padronizado.

SVI, uma técnica de prótons-RM, normalmente usa 1,5 Tesla MR hardware com oxigênio inalado como um agente de contraste (ambos os elementos estão prontamente disponíveis na saúde), tornando-o potencialmente mais generalizável para o ambiente clínico. O SVI aproveita o fato de que o oxigênio encurta o tempo de relaxamento longitudinal (T₁) dos tecidos pulmonares¹, que por sua vez se traduz em uma mudança na intensidade do sinal em uma imagem ponderada em T₁. Assim, as mudanças na concentração de oxigênio inspirado induzem a mudança na intensidade do sinal de imagens apropriadamente cronometradas de MRI. A taxa desta mudança que segue uma mudança abrupta na concentração inspirada do oxigênio, tipicamente ar e 100% oxigênio, reflete a taxa em que o gás residente é substituído pelo gás inalado. Esta taxa de substituição é determinada por ventilação específica.

Como SVI não envolve nenhuma radiação ionizante, não tem contra-indicações para estudos longitudinais e intervencionais que seguem pacientes ao longo do tempo. Assim, é serido idealmente estudando a progressão da doença ou avaliando como os pacientes individuais respondem ao tratamento. Devido à sua facilidade relativa e repetibilidade segura, a imagem de ventilação específica é, em geral, uma técnica ideal para aqueles que desejam estudar grandes efeitos e/ou um grande número de pessoas ao longo do tempo ou em vários locais clínicos diferentes.

Após a publicação original descrevendo a técnica¹, a imagem de ventilação específica (SVI) tem sido utilizada em estudos focados no efeito da infusão salina rápida, postura, exercício e broncoconstrição^{2,3 , 4. º , 14} anos de ^, a habilidade da técnica ¹⁵. The de estimar a heterogeneidade inteira do pulmão da ventilação específica foi validada usando o teste múltiplo bem estabelecido do washout da respiração⁷ e mais recentemente, uma validação cruzada regional foi executada, por comparando SVI e a imagem latente de ventilação específica da respiração múltipla do gás hyperpolarizado¹⁶. Essa técnica confiável e prontamente implantável, capaz de mapear quantitativamente a ventilação específica no pulmão humano, tem o potencial de contribuir significativamente para a detecção precoce e o diagnóstico da doença respiratória. Também apresenta novas oportunidades para quantificar anormalidades pulmonares regionais e acompanhar as alterações induzidas pela terapia. Essas alterações na função pulmonar específica da região, que a SVI nos permite mensurar pela primeira vez, têm o potencial de se tornarem biomarcadores para avaliar o impacto das drogas e das terapias inalatórias, podendo ser uma ferramenta extremamente útil em ensaios clínicos.

O objetivo deste artigo é apresentar a metodologia de imagem de ventilação específica em detalhe e em forma visual, contribuindo assim para a disseminação da técnica para mais centros.

Protocolo

A Universidade da Califórnia, programa de proteção de pesquisa humana de San Diego aprovou este protocolo.

1. segurança e formação de sujeitos

1. Obter o consentimento escrito e informado do assunto. Descreva os riscos potenciais apresentados pela exposição a campos magnéticos em rápida mutação, e o desconforto potencial de usar máscara facial e respirar o gás seco.
2. Assegure-se de que o assunto possa submeter-se com segurança a varredura do Sr, utilizando o questionário localmente aprovado da seleção da segurança MRI.
3. Se o assunto é uma fêmea da idade fértil, e incerto de seu status da gravidez, peça-a para self-administrar um teste de gravidez over-the-counter. Se o sujeito estiver grávido, exclua o assunto do restante do estudo.
4. Medir o peso do sujeito. Os parâmetros de segurança do scanner que limitam a quantidade de energia de radiofrequência (RF) entregue ao sujeito requerem entrada dessa característica. Verifique se o peso do sujeito está abaixo do limite máximo de peso da tabela de RM (neste caso, 136 kg).
5. Treinar o assunto para respirar no tempo com a seqüência de digitalização MR. De preferência, reproduzir uma gravação de áudio de uma varredura anterior e instruir o sujeito a respirar normalmente e completar uma respiração a cada 5 s, usando as pistas de áudio do scanner como guia; respirar junto com o assunto para fins de formação.
6. Determine o tamanho da máscara facial (tamanhos variam de Petite a extra grande [XL]) que melhor se adapta ao assunto medindo as dimensões do nariz para o queixo do sujeito. Uma máscara apropriadamente-feita medida caberá confortavelmente contudo impedirá que o ar escape entre a máscara e a pele do assunto a qualquer momento. Tente em outros tamanhos, se necessário.
7. Verifique se os bolsos e roupas do sujeito estão livres de cartões de crédito magnéticos e peças metálicas contendo ferro. Se necessário, tenha a mudança do assunto no vestido médico fornecido pela facilidade de MRI.
   Nota: O metal pode ser perigoso no ambiente de MRI, e os objetos metálicos tais como grampos (tipicamente nos sutiãs), anéis do metal (sutiãs e Hoodies), tecla do metal ou zíperes (camisas, camisolas), extensão do cabelo e perucas têm o potencial criar Artifacts da imagem latente.

2. preparação do ambiente de ressonância magnética

1. Permita somente o pessoal treinado na segurança de MRI aos padrões da facilidade da imagem latente entrar na sala do varredor ou ajudar em executar esta experimentação.
2. Configure o scanner MR para uso com uma bobina de tronco conectando a bobina ao conector apropriado na tabela do scanner.
3. Prepare a tabela do varredor com folhas, almofadas, e descansos de modo que o assunto seja confortável por pelo menos 30 minutos durante a imagem latente.
4. Montar o sistema de entrega de oxigénio.
   Nota: um diagrama esquemático do tubo é apresentado na Figura 2.
   1. Coloque uma válvula de comutação de dois/três vias ao alcance do operador do scanner ou da pessoa que executa o experimento SVI.
   2. Conecte o tanque do oxigênio médico (fora da sala do varredor) ou a fonte da parede do oxigênio (se disponível) a uma entrada da válvula de switching usando a tubulação plástica de 1/4-inch.
   3. Conecte a tomada da válvula de interruptor situada na sala de controle ao 8 m (comprimento suficiente para o varredor) tubulação plástica de 1/4-inch. Alimente a tubulação através da passagem, da sala de controle à sala do varredor, e assegure-se de que alcangue o meio do furo do varredor.
      Nota: A tubulação plástica que conecta a tomada da válvula de comutação à máscara do fluxo-desvio incluiu um passo acima no diâmetro nos últimos 2 m, de 1/4 de polegada a 3/8 polegadas a 1/2 polegadas, a fim diminuir o ruído produzido pelo ar que flui no sistema do desvio do fluxo.
   4. Conecte a extremidade de 1/2 polegadas da tubulação ao acessório da máscara do fluxo-desvio.
   5. Fixe o acessório do fluxo-desvio à máscara protectora que cabe o assunto.
   6. Ajuste a pressão no regulador do tanque de gás ou da tomada de parede a um valor que produza um fluxo do oxigênio maior do que o fluxo inspiratória máximo esperado. A pressão necessária depende da natureza do estudo (repouso, exercício, etc.) e da resistência global do sistema de fornecimento de gás (tipicamente ~ 70 psi para o sistema de entrega descrito na etapa 2.4.3 para estudos em repouso).
   7. Teste a válvula de interruptor ativando o fluxo do oxigênio, certificando-se de que o fluxo adequado está atual na tomada do acessório do fluxo-desvio e que nenhum escape está atual na tubulação plástica.

3. instrumentando e preparando o assunto para a imagem latente

1. Tenha o sujeito deitado na mesa de ressonância magnética. Certifique-se que a parte superior do elemento da baixo-bobina fornece a cobertura adequada dos apices do pulmão, certificando-se que a parte superior do elemento da baixo-bobina é mais elevada do que os ombros do assunto.
2. Ter o assunto inserir tampões de ouvido e verificar se o som está sendo bloqueado.
3. Tape a bola de aperto (ou um mecanismo de segurança alternativo) para o pulso do sujeito para que ele possa ser facilmente acessado.
4. Fixe a máscara e o sistema de bypass de fluxo à face do sujeito. Obstrua momentaneamente o lado expiratório do acessório do fluxo-desvio e peça o assunto para tentar uma inspiração e uma expiração normais para verific para ver se há escapes.
5. Coloque o objeto no scanner, usando a ferramenta de centralização de luz para se certificar de que a bobina do tronco ocupa o centro do furo.
6. Conecte a linha de bypass de fluxo ao acessório de máscara de bypass de fluxo impresso em 3D usando a porca de latão com encaixe apertado na entrada.

4. imagem latente de MRI

1. Selecione o local anatômico para fatias de imagem.
   1. Adquira uma sequência de localizador para obter um mapa anatômico que será usado para prescrever o restante do exame.
   2. Selecione até 4 fatias de pulmão sagital a serem estudadas clicando e arrastando a fatia de imagem para o local desejado usando a interface gráfica do usuário do scanner. Normalmente, o campo de visão é definido como 40 x 40 cm e espessura de fatia para 1,5 cm. Selecione fatias centralizadas no campo pulmonar visando a região de interesse para o estudo, tipicamente minimizando a intrusão de grandes vasos pulmonares medialmente e parede torácica lateralmente para maximizar o volume pulmonar amostrado.
      Nota: A seleção de fatias pode ser feita em qualquer plano; podem ser selecionadas até 4 fatias. Para fins de demonstração, uma fatia será adquirida.
   3. Anote a localização das fatias de imagem em relação à localização da coluna vertebral para que o mesmo volume possa ser reimaged para estudos longitudinais.
2. Imagens de ventilação específicas
   Nota: uma lista de parâmetros típicos de RM é apresentada na tabela 1.
   1. Defina o tempo de inversão no computador MR para a fatia mais medial para 1.100 ms para maximizar o contraste do ar-oxigênio¹⁷.
   2. Definir os parâmetros de aquisição (tabela 1) para aquisição de imagens. Para a aquisição de várias fatias, cada fatia adicional é adquirida após a primeira, em intervalos de 235 MS (1.335 MS, 1.570 MS, 1.805 MS).
      Nota: Após o pulso de recuperação de inversão e um intervalo de tempo (descrito pelo tempo de inversão), cada imagem de fatia é adquirida usando um Half-Fourier Turbo spin-Echo (HASTE), em 128 x 128 resolução (70-linhas de k-espaço amostrado); as imagens são reconstruídas para 256 x 256 de resolução.
   3. Defina o número de repetições para 220 e o tempo de repetição (TR) para 5 s. Isso resultará na repetição 4.2.1 e 4.2.2 para um total de 220 respirs consecutivos, 5 s separados. Peça ao sujeito que voluntariamente porta sua respiração a tempo com a aquisição da imagem.
      Nota: As imagens são adquiridas no fim de uma expiração normal em uma interrupção de respiração voluntária curta na capacidade residual funcional (FRC). É importante que um volume pulmonar semelhante seja atingido consistentemente durante cada uma dessas aquisições consecutivas.
   4. Monitore a consistência do volume pulmonar do sujeito (expiração final) durante as aquisições subsequentes e forneça feedback para melhorar a qualidade, se necessário. Aumente o TR (o intervalo de tempo entre aquisições sucessivas) se o sujeito achar difícil atingir um volume pulmonar consistente a cada 5 s.
   5. Mude a mistura inspirada do gás do assunto cada 20 respirs (durante a preensão da respiração da aquisição para o conforto do assunto), alternando entre o ar do quarto e o oxigênio médico. Anote quando os interruptores ocorreram, e os intervalos durante os quais o sujeito respirava cada gás. Permita que o sujeito respire 100% de oxigênio por 40 respiros consecutivos em algum momento do experimento (tipicamente respira 20-60 ou 180-220) para aumentar a sensibilidade a regiões pulmonares de baixa ventilação.
   6. Verifique regularmente a frequência cardíaca (40 − 80 para indivíduos normais em repouso) e a saturação de oxigênio (tipicamente 98 − 100%) observando o oxímetro de pulso (Figura 2); desvios da norma podem sinalizar angústia ou ansiedade.
   7. Converse com o assunto com freqüência, pressionando o teclado do scanner Push-to-talk botão, dando atualizações regulares de tempo restante.
   8. Após a respiração 220, a imagem latente é completa. Devolva o assunto ao ar do quarto e retire-o do scanner.

5. criando um mapa de ventilação específico de uma série temporal de imagens

1. Verifique se uma pilha de 220 imagens consecutivas de MR para cada fatia de pulmão foi adquirida.
2. Importe as imagens para o registro no software de análise de imagem (por exemplo, MATLAB).
3. Das 220 imagens, escolha, por inspeção visual de toda a pilha de imagens, para cada fatia uma que melhor represente a capacidade residual funcional. A capacidade residual funcional é identificada como o "modo" dos volumes pulmonares na pilha.
4. Usando a imagem "Mode" como referência, use o registro projetivo ou afim para registrar todas as imagens na referência de capacidade residual funcional.
   Nota: O registro é normalmente realizado usando um algoritmo desenvolvido na casa¹⁸ ou um algoritmo de ponto mais próximo iterativo de Bootstrap generalizado-Dual disponível publicamente (gdb-ICP¹⁹).
5. Use a saída do algoritmo de registro para calcular a mudança de área de cada imagem. Descarte as imagens cuja etapa de registro exigiu > 10% de alteração de área da pilha de imagens e trate-as como dados ausentes²⁰.
6. Quantificar a ventilação específica no pulmão a partir da pilha registrada usando um algoritmo desenvolvido na casa^1,7. Realizar a quantificação comparando a resposta do tempo de cada voxel à série de Washin e washout consecutivos de oxigênio, a uma biblioteca de 50 simulado, sem ruído, respostas, correspondendo a ventilações específicas variando de 0, 1 a 10, em incrementos de 15%. Cada voxel recebe um valor de ventilação específica correspondente à ventilação específica do ideal simulado apresentando correlação máxima com a série temporal de cada voxel, como originalmente apresentado em¹.
7. A saída da etapa anterior é um mapa de ventilação específica. Criar um histograma da distribuição, e calcular a largura da distribuição de ventilação específica, uma medida da heterogeneidade de ventilação específica, independente do volume corrente.

6. combinando ventilação específica e mapas de densidade para calcular a ventilação alveolar regional

1. Além do SVI, adquira imagens de densidade de prótons pulmonares²¹, como descrito em um estudo anterior²² (seções 4,4 e 5,1 na referência²²). Obter as imagens de densidade de prótons na mesma fatia (s) de pulmão, no mesmo volume pulmonar (FRC, fim de uma expiração normal); definir a resolução para 64 x 64, correspondendo a um tamanho de VOXEL de ~ 6,3 mm x 6,3 mm x 15 mm (~ 0,6 cm³).
2. Alinhe imagens específicas de ventilação e densidade de prótons.
   1. Alise as imagens específicas de ventilação e densidade de prótons usando um filtro Gaussian com um tamanho de kernel de ~ 1 cm³.
   2. Realize o registro rígido (tradução e rotação) entre o mapa de ventilação específica e o mapa de densidade usando um algoritmo mútuo baseado em informações.
3. Calcule a ventilação alveolar de dados de ventilação específica e densidade de prótons coregistrados.
   1. Calcule um mapa de (1-densidade), que é a fração de ar no volume amostrado no final de uma expiração normal, assumindo que o pulmão é composto de ar e tecido e que a densidade do tecido é ~ 1 g/cm³.
   2. Calcule um mapa de ventilação regional como o produto (1-density) x SV (unidades naturais). Multiplique este produto pelo volume de um VOXEL (ou outra região de interesse) e a frequência respiratória (imposta, tipicamente 12 respirs/min), para obter um mapa de ventilação nas unidades mais familiares de ml/min.
      Nota: Para cada região pulmonar, SV = ΔV/V₀ e (1 – densidade) ≈ v₀. Assim, o produto (1-densidade) x SV = ventilação regional, expressa em unidades naturais.

Resultados

Única fatia SVI em um assunto saudável
A imagem latente específica da ventilação produz mapas quantitativos da ventilação específica como mostrado na Figura 3a, que descreve uma única fatia no pulmão direito de uma fêmea saudável dos anos de idade 39. Observe a presença do gradiente vertical esperado em ventilação específica; a porção dependente do pulmão apresenta maior ventilação específica do que a porção não dependente do p...

Discussão

A imagem latente específica da ventilação permite o traço quantitativo da distribuição espacial da ventilação específica no pulmão humano. Alternativas ao SVI existem, mas são limitadas de alguma maneira: o washout múltiplo da respiração fornece uma medida da heterogeneidade mas falta a informação spatial²³. Os métodos alternativos da imagem latente expõem pacientes à radiação ionizante (por exemplo, SPECT, animal de estimação, CT, Scintigraphy da gama) ou não são extensam...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
3D-printed flow bypass system
Face mask	Hans Rudolph		7400 series Oro-nasal mask, different sizes
Gas/oxygen regulator
Mask head set	Hans Rudolph		7400 compatible head set
Matlab	Mathworks		analysis software developed locally
Medical oxygen	Air Liquide/Linde		Oxygen to be delivered to the subject
MRI	GE healthcare		1.5 T GE HDx Excite twin-speed scanner
Plastic tubing			¼”, 3/8” and 1/2” tubing and connectors
Pulse oximeter	Nonin		7500 FO (MR compatible)
Switch valve
Torso coil	GE healthcare		High gain torso coil for GE scanner