Avaliação do Desempenho Cognitivo de Hipertensos Com Lesões Cerebrovasculares Silenciosas

Resumo

Aqui, apresentamos um protocolo para avaliar se vários tipos de lesões cerebrovasculares silenciosas estão diferencialmente associados a déficits em determinados domínios cognitivos em uma coorte de 398 idosos hipertensos chineses, utilizando uma combinação de testes neuropsicológicos e ressonância magnética multi-seqüencial 3T.

Resumo

Evidências acumuladas na última década comprovaram que lesões cerebrovasculares silenciosas (SCLs) e seus processos patogênicos subjacentes contribuem para o declínio cognitivo dos idosos. No entanto, os efeitos distintos de cada tipo de lesões no desempenho cognitivo permanecem incertos. Além disso, os dados de pesquisa de idosos chineses com SCLs são escassos. Neste estudo, foram incluídos e avaliados 398 idosos hipertensivos saudáveis (idade mediana de 72 anos). Todos os participantes foram necessários para completar uma bateria de avaliação neuropsicológica estruturada, incluindo testes de extensão de dígitos dianteiros e retrógrados, teste de modalidades de dígito símbolo, teste de Stroop, teste de fluência verbal e Avaliação Cognitiva de Montreal. Esses testes foram utilizados para avaliar atenção, função executiva, velocidade de processamento de informações, linguagem, memória e função visuosespacial. Uma ressonância magnética 3T multi-seqüencial foi organizada dentro de um mês da avaliação neuropsicológica para avaliar a carga de SCLs. OS SCLs foram classificados visualmente. Microbleeds cerebrais (CMBs) e lacunes silenciosas (SLs) foram identificados como CMBs e SLs estritamente lobar ou CMBs e SLs profundos de acordo com suas localizações, respectivamente. Da mesma forma, as hiperintensidades da matéria branca (WMHs) foram separadas em WMHs periventriculares (PVHs) e WMHs profundas (DWMHs). Foram utilizados uma série de modelos de regressão linear para avaliar a correlação entre cada tipo de SCLs e domínio de função cognitiva individual. Os resultados mostraram que os CMBs tendem a prejudicar a cognição relacionada à linguagem. SLs profundos afetam a função executiva, mas essa associação desapareceu após o controle de outros tipos de SCLs. PVHs, em vez de DWMHs, estão associados ao declínio cognitivo, especialmente na função executiva e na velocidade de processamento. Conclui-se que diferentes aspectos dos SCLs têm impacto diferencial no desempenho cognitivo em idosos hipertensos chineses.

Introdução

Lacunes silenciosas (SLs), microbleeds cerebrais (CMBs) e hiperintensidades de matéria branca (WMHs) são referidas como lesões cerebrovasculares silenciosas (SCLs). Dois tipos de WMHs são reconhecidos: WMHs periventriculares (PVHs) e WMHs profundos (DWMHs). As SCLs já foram consideradas lesões benignas sem significância clínica. Após décadas de pesquisa, as SCLs estão agora confirmadas como ligadas a diferentes prejuízos funcionais e déficits cognitivos^1,2. No entanto, evidências consistentes ainda são limitadas no espectro e magnitude dos efeitos cognitivos de diferentes tipos de SCLs. Além disso, os mecanismos subjacentes são evasivos.

A maioria dos estudos anteriores recrutou pacientes hospitalares com condições médicas graves^3,4,5 ou incluiu participantes com doenças infecciosas avançadas de pequenos vasos^6,7. A heterogeneidade dos participantes entre diferentes estudos tem contribuído em parte para os resultados inconsistentes. Para excluir esses fatores de confusão, conduzimos o estudo centrado atualmente como uma tentativa de fornecer uma imagem clara através da avaliação de uma coorte relativamente grande e pura recrutada a partir de um ambiente de atenção primária. Além disso, estudos anteriores têm focado predominantemente em um ou dois tipos de SCLs e não avaliaram totalmente as associações independentes entre SCLs individuais e funções cognitivas específicas. Por isso, avaliamos vários tipos de SCLs no presente estudo.

Testes neuropsicológicos são amplamente utilizados para avaliar a função cognitiva de domínios específicos. São úteis na diferenciação entre o envelhecimento normal e o comprometimento cognitivo precoce. Os resultados da avaliação neuropsicológica devidamente conduzida são sensíveis no discernimento de déficits comportamentais e funcionais. Foi escolhida uma bateria de testes neuropsicológicos estruturados, incluindo testes de extensão de dígitos dianteiros e retrógrados, teste de modalidades de dígito símbolo (SDMT), teste de Stroop, teste de fluência verbal e Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA). Os escores desses testes foram agrupados e combinados para representar o desempenho em diferentes domínios cognitivos^8,9. Tal método é amplamente utilizado e é eficiente no tempo. Uma grande desvantagem é que diferentes testes neuropsicológicos podem se sobrepor parcialmente em seus domínios testados. Uma alternativa mais específica é usar avaliação baseada em computador com módulos bem projetados construídos usando o sistema E-Prime, que é demorado e pode não ser adequado para fins de triagem.

Em conclusão, buscou-se avaliar as associações entre a carga de diferentes SCLs e o comprometimento de diversos domínios cognitivos. Além disso, foram controlados fatores de risco vascular e outros tipos de SCLs para determinar o perfil distinto e independente do comprometimento cognitivo de cada tipo de SCLs.

Protocolo

O protocolo de estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Hong Kong / Hospital Authority Hong Kong West Cluster (HKU/HA HKW IRB) para pesquisa humana.

1. Participantes

1. Recrutar idosos saudáveis (de 65 a 99 anos, idade média de 72 anos) com histórico de hipertensão por pelo menos 5 anos.
2. Exclua os participantes com qualquer doença que afete a função cognitiva e/ou com qualquer incapacidade que dificulte a conclusão da avaliação necessária, incluindo, mas não se limitando a acidente vascular cerebral, demência, encefalite, depressão, diabetes mellitus e doenças cardíacas coronárias.
3. Informe o participante do escopo do estudo antes de obter o consentimento por escrito.

2. Avaliação neuropsicológica

1. Organize uma entrevista para cada participante administrar uma bateria de testes neuropsicológicos com foco em seis domínios cognitivos (Tabela 1) e coletar os dados demográficos e clínicos. Revise os prontuários do participante para garantir a confiabilidade das informações relevantes.
2. Testes de extensão de dígitos para frente/para trás
   1. Prepare grupos de sequências aleatórias de dígitos de comprimento crescente(Figura 1A). Comece com uma sequência de três dígitos. Leia a sequência de dígitos em voz alta a uma taxa de um dígito por segundo. Peça ao participante para recordar imediatamente a sequência de dígitos verbalmente no teste de extensão de dígito dianteiro¹⁰.
   2. Que o participante lembre progressivamente sequências de dígitos mais longos com mais um dígito cada vez que o participante recordou com sucesso a sequência de dígitos sem qualquer erro.
   3. Dê uma sequência de dígitos diferentes do mesmo comprimento se o participante falhou no primeiro teste de um comprimento específico. Termine o teste se o participante tiver falhado novamente. Descontinuar o teste também quando o participante falhou até três vezes no total.
   4. Registre o maior comprimento da sequência de dígitos que o participante recordou com sucesso sem qualquer erro.
   5. Comece com uma sequência de três dígitos e peça ao participante para recordar a sequência de dígitos em uma ordem inversa no teste de extensão de dígitos para trás. Siga os passos do teste de extensão de dígito avançado de outra forma.
3. MoCA
   1. Administrar o MoCA usando a versão validada. Use a versão cantonês para medir a função cognitiva global em nosso protocolo e para construir pontuações de domínio composto^11,12.
   2. Tarefa de aprendizagem verbal moca: Leia cinco palavras de diferentes categorias (como caracteres chineses para rosto, pano, igreja, margarida e cor vermelha em nosso protocolo, respectivamente) para o participante. Peça ao participante para recordar imediatamente as palavras. Repita a leitura e lembre-se imediatamente uma segunda vez. Lembre o participante sobre um recall atrasado 5 minutos depois. Atribua um ponto a cada palavra correta durante o recall atrasado.
   3. Tarefa de nomeação do MoCA: Mostrar fotos de três animais (leão, rinoceronte e camelo em nosso protocolo) e pedir ao participante para contar seus nomes. Atribua um ponto a cada nome correto.
   4. Tarefa de repetição do MoCA: Leia uma frase simples para o participante e peça ao participante para repeti-la imediatamente. Repita o procedimento com uma frase mais complexa. Atribua um ponto a cada repetição correta.
   5. MoCA desenhando uma tarefa de cubo: Peça ao participante para copiar um cubo impresso em uma folha de papel no espaço em branco próximo. Atribua um ponto se o cubo for copiado corretamente.
   6. MoCA desenhando uma tarefa de relógio: Peça ao participante para desenhar uma face do relógio com o tempo às 11:10. Atribua um ponto cada para a conclusão precisa da face do relógio, números e ponteiros, respectivamente.
4. Teste de Stroop
   1. Use a versão victoria traduzida chinesa do teste Stroop em nosso protocolo¹³.
   2. Informe o participante para concluir três sessões cada uma com 24 estímulos impressos em quatro cores diferentes em 6 linhas dentro de uma folha de papel(Figura 1B). Comece com pontos (subtarefas de nomeação de cores), em seguida com quatro caracteres chineses (de significado não relacionado a nenhuma cor; subtarefas de cor neutra), e finalmente com quatro caracteres chineses (de significado relacionado a uma cor, mas em outra cor diferente de seu significado, por exemplo, como um caractere chinês para "vermelho" impresso em verde; subtarfato de interferência). Lembre o participante para nomear a cor dos estímulos impressos (ou seja, verde, azul, amarelo ou vermelho) e desconsiderar seu significado.
   3. Permita que o participante use os primeiros 4 estímulos em cada sessão como prática para garantir uma compreensão completa das regras. Aponte qualquer erro durante a etapa prática e incentive o participante a nomear corretamente a cor.
   4. Lembre e incentive o participante a completar os 20 estímulos restantes o mais rápido e preciso possível. Regissue o tempo utilizado pelo participante para concluir cada sessão (excluindo a etapa prática).
5. SDMT
   1. Par de 1 a 9 dígitos na ordem numérica com nove símbolos não associados¹⁴.
   2. Imprima uma lista dos nove símbolos em uma ordem aleatória sem os dígitos correspondentes(Figura 1C). Peça ao participante para preencher o espaço em branco com o dígito emparelhado corretamente abaixo de cada símbolo. Permita que o participante verifique para frente e para trás os pares impressos para referência a qualquer momento do teste.
   3. Permita que o participante tente preencher os primeiros 10 espaços em branco como prática para garantir uma compreensão completa das regras. Aponte qualquer erro durante a etapa prática e incentive o participante a estar correto.
   4. Lembre e incentive o participante a preencher o espaço em branco o mais rápido e com precisão possível nos próximos 90 segundos. Regisso o número de respostas corretas no SDMT escrito.
   5. Continue a prova, mas peça ao participante para fornecer o dígito emparelhado verbalmente. Regisso o número de respostas corretas no oral-SDMT.
6. Fluência verbal
   1. Peça ao participante que forneça uma lista verbal de nomes pertencentes a cada uma das três categorias (ou seja, animais, legumes e frutas) separadamente em um minuto para cada categoria¹⁵.
   2. Registo o número total de nomes para cada categoria.

3. Aquisição de Ressonância Magnética e Classificação Visual de SCLs em MRI

1. Realize uma ressonância magnética multi-seqüência 3-Tesla para o participante usando os parâmetros e incluindo as sequências resumidas na Tabela 2. Complete a ressonância magnética dentro de um mês após a avaliação neuropsicológica.
2. Identificar e classificar visualmente as SCLs na Ressonância Magnética de acordo com os critérios padrão por avaliadores experientes de forma anônima. Garanta uma boa confiabilidade intra e inter-rater.
3. Use imagens de recuperação de inversão ponderada por T1 e fluidos atenuados (FLAIR) para identificar SLs (como focos hipointenses de 2-15 mm de diâmetro em ambas as sequências, geralmente com uma borda de hiperintenência em imagens FLAIR) e suas localizações(Figura 2A). Confirme os SLs em imagens ponderadas com T2 (como focos hiperintenses nos mesmos locais).
   1. Procure em todas as regiões cerebrais em uma ordem pré-especificada de anterior para posterior e de um lado para o outro para evitar qualquer omissão (ou seja, a partir do lobo frontal, lobo da ilha, gânglio basal, tálamo, lobo temporal, lobo parietal, lobo occipital, cerebelo e, finalmente, para tronco cerebral, e começando do lado esquerdo e depois para o lado direito).
4. Use imagens ponderadas por suscetibilidade (SWI) para identificar CMBs (como focos de hipointense redondo/oval pequenos de 2-10 mm de diâmetro) e suas localizações(Figura 2B). Divida toda a região cerebral em 7 locais anatômicos (ou seja, córtex e junção cinza-branco, matéria branca subcortical, matéria cinzenta gânglio basal, cápsula interna e externa, tálamo, tronco cerebral e cerebelo) de acordo com o Brain Observer MicroBleed Scale (BOMBS)¹⁶.
5. Rotular SLs e CMBs como SLs estritamente lobar e CMBs, respectivamente, quando eles estão confinados à matéria branca lobar. Rotule-os como SLs profundos e CMBs, respectivamente, quando lesões profundas ou infratentoriais são observadas com e sem lesões adicionais de lobar^17,18.
6. Use imagens t2 ponderadas e FLAIR para identificar WMHs (áreas hiperintenses bilaterais, quase simétricas)(Figura 2C). Re-confirme as WMHs em imagens ponderadas por T1 (como áreas isointense ou hipointense nos mesmos locais). Reconheça PVHs e DWMHs separadamente. Use a escala Fazekas para avaliar a gravidade dos WMHs¹⁹.
7. Taxa PVHs aparecendo como "tampas" ou forro fino lápis, "halo" liso e sinal irregular estendendo-se para a matéria branca profunda como grau 1, 2 e 3, respectivamente. Taxas DWMHs aparecendo como focos pontuados, pequenas áreas confluentes e grandes áreas confluentes como grau 1, 2 e 3, respectivamente.

4. Análise estatística

1. Realize todas as análises usando o pacote estatístico SPSS 22.0 para MacBook.
2. Transforme a pontuação do participante para cada teste usando a transformação z:
   
3. Inverta as pontuações do teste stroop para que uma pontuação maior represente melhor desempenho.
4. Calcule uma pontuação composta para cada domínio cognitivo, com uma média da pontuação z média de todos os testes componentes sob o mesmo domínio^8,9:
   A pontuação composta para função executiva = (escore z de comprimento de dígito para trás + escore z de interferência stroop + escore z de fluência verbal) / 3
5. Use modelos de regressão linear para explorar a associação entre cada tipo de SCLs e função cognitiva, ajustando para idade, sexo e nível educacional. Realizar novas análises após o ajuste de fatores de risco vascular se forem identificadas associações significativas.
6. Realizar análises adicionais após ajuste suplementar para os demais tipos de SCLs, a fim de avaliar a independência da associação entre a carga de um tipo específico de SCLs e a cognição.

Resultados

A média de idade dos 398 participantes foi de 72,0 (de 65 a 99 anos, SD = 5,1) anos, e havia 213 homens (53,5%; Tabela 3). A Tabela 4 resume os resultados da avaliação neuropsicológica. Apenas 5 participantes possuíam todos os quatro tipos de SCLs. Um ou mais tipos de SCLs foram encontrados em 169 (42,5%) participantes, e 35 (8,8%) e 17 (4,3%) os participantes possuíam 2 e 3 tipos de SCLs, respectivamente (Tabela 5).

Discussão

No estudo, combinamos os resultados de uma bateria de avaliação neuropsicológica e os achados de um exame de ressonância magnética multi-seqüência para avaliar o impacto de diferentes tipos de SCLs em várias funções cognitivas. Os principais tipos de SCLs foram examinados (ou seja, CMBs, SLs e WMHs). Como estudos anteriores revelaram que as SCLs em diferentes locais podem representar diferentes patologias e levar a diferentes consequências, categorizamos CMBs e SLs em estritamente lobar (ou seja, lobar apenas ...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI	Philips Medical Systems