Os autores agradecem aos membros da equipe do PET química Yale Center for síntese do marcador, a equipa de imagem para rastreamento de injeção e de aquisição de imagem e Sra. Sheila Huang para especialista em design de fluxograma. Muito do desenvolvimento das técnicas ntPET foi apoiada por R21 AA15077 a E. Morris. K. Cosgrove é apoiado por K02 DA031750.

Um esboço de todo o procedimento, descrito a seguir, para a produção de filmes multi-dopamina fatia está resumido no diagrama de fluxo na Figura 1. <ol><li> Pré-PET MR varredura Adquirir uma ressonância magnética estrutural em um dia separado do PET scan. A ressonância magnética será uma referência anatômica para as imagens de PET. Parâmetros de aquisição típicos para o MRI estrutural são: MPRAGE MR seqüência de pulso 3D com TE = 3,3 ms, ângulo de inclinação = 7 graus, espessura de corte = 1,0 mm, 0,98 x 0,98 milímetros pixels. <ol><li> Prática PET / Sessão de fumar Organizar para o sujeito a praticar o movimento de fumar no scanner PET ou antes da digitalização ou, de preferência, em uma visita anterior ao centro PET. Isso vai evitar confusão ou desconforto durante o exame real PET. É também eliminar a novidade de ser no scanner pela primeira vez. Porque a Siemens HRRT é um scanner de alta resolução do cérebro, o túnel é estreitoe não há folga mínima para o fumante traga o cigarro com seu / sua boca. Embora tenhamos um sistema sofisticado para abordar o movimento da cabeça, ainda é aconselhável ter o fumante prática de fumar enquanto tentando não mover seu / sua cabeça. </li><li> Prep paciente <ol><li> Linha IV O IV deve ser inserido por uma enfermeira e preparado para ligação mais tarde para a bomba que fornece o marcador. Tracer será injetado no paciente através de uma linha IV. </li><li> Movimento de Cabeça monitor Apor esferas reflexivas para o topo da cabeça do sujeito. O sistema head-tracking Vicra lasers enquete a posição das esferas reflexivas a uma taxa de 20 Hz. As esferas estão ligados a rígida, em forma de cruz &quot;ferramenta&quot; ea ferramenta está ligado a uma touca de natação Lycra usado pelo sujeito. A exibição em tempo real da posição do instrumento deve ser usado pelo pessoal do estudo para monitorizar o movimento da cabeça e para certificar-se que o laser de syste<html> m tem uma vista panorâmica sobre a ferramenta e está gravando a posição da cabeça continuamente para uso posterior na reconstrução da imagem. </li></ol></li><li> Prepare bomba de injeção <ol><li> Programa da bomba com o paradigma de infusão apropriado para racloprida Para maximizar a sensibilidade das imagens PET às flutuações da dopamina durante a verificação, administrar o traçador, 11 C-racloprida, como um bolus inicial seguida de uma infusão constante. Para determinar as quantidades relativas apropriadas de traçador a ser entregue no bólus inicial contra a infusão, seguem o método de Carson et ai. 22, para calcular a proporção de dose em bolus a taxa de perfusão (&quot;Kbol&quot; em unidades de minutos ) dado conhecimento da função de resposta de impulso de 11 C-racloprida em seres humanos. A entrega de um marcador de acordo com um determinado protocolo é controlado por um programa de computador em casa, que acciona uma bomba de infusão programável. </li></ol></li><li> Comece Air Filtert &quot;&gt; Para eliminar o fumo passivo da suíte PET durante o, a posição de fumar a ingestão de um filtro de ar (Movex Inc, Northampton, PA) na frente do scanner e acima da cabeça do sujeito. Deixe espaço para um assunto para trazer o cigarro para o seu / sua boca durante o fumar. O filtro é ligado antes do estudo e é utilizado em todas as condições se várias análises são executadas. </li><li> Transmissão de digitalização Adquirir um min transmissão 9 varredura antes da injeção do radiofármaco e aquisição do PET scan. A transmissão é adquirido para criar um mapa em 3D do coeficiente de atenuação linear durante todo o cérebro. O mapa de atenuação é usado na reconstrução das imagens de emissão (PET). </li></ol></li><li> PET digitalização <ol><li> Comece injeção e PET scan Um técnico de medicina nuclear certificado deve administrar o marcador. Geralmente, uma equipe de dois técnicos inicia administração tracer e aquisição de dados PET simultânea<html> ly. </li><li> Escalas de avaliação em tempo de tabagismo Administrar questionários simples, por via oral, para o objecto imediatamente anterior e seguinte fumar. O fumante deve classificar sua / seu desejo, a satisfação do desejo, alta de nicotina, e os sentimentos de aversão em uma escala de 1-100. </li><li> Fumador A fim de capturar a resposta de dopamina para a experiência de fumar naturalista, instruir o fumante de fumar em seu próprio ritmo, fuma sua própria marca de cigarros, e mais importante, faça o tabagismo por si mesmo, ao invés de ter a nicotina ou o cigarro administrado pelo estudo pessoal. Smokers - que foram abstinente desde a meia-noite anterior - dois cigarros de fumo em sucessão. Eles geralmente levam cerca de 10 minutos para completar os cigarros. </li><li> Escalas de avaliação pós-fumadores (como mencionado acima). </li></ol></li><li> Varredura pós-PET <ol><li> Conclua digitalizar, enviar para a reconstrução através de dados Vicra molar usandoonte ú &quot;&gt; Após a aquisição for concluída, reconstruir os dados em modo lista (um registro de cada evento decadência indivíduo com o seu tempo e localização) em imagens de emissões. O algoritmo de reconstrução utilizado em nosso centro é um algoritmo iterativo (Carson, Barker et al 21.) que corrige para o movimento do nível evento usando as gravações Vicra alta frequência. Correcções para dispersão, atenuação, em tempo morto e normalização, a geometria do scanner e ponto-de-função de dispersão, também estão incluídas no algoritmo. A reconstrução produz uma série dinâmica de imagens de PET 3D em prazos pré-selecionados. </li><li> MR pré-processamento e registro MR-PET Use algoritmos padrão para remover o crânio a partir da imagem do sujeito MR 23. O MR deve ser de-caveira antes de alinhar com PET porque a maioria dos marcadores não forem tomadas pelo crânio. </li></ol></li><li> Filtrar os dados PET dinâmicos com HYPR Aplicar uma variante dométodo de filtragem espacial, Retroprojecção altamente restrito (HYPR-LR) para todas as imagens de PET de uma maneira quadro-a-quadro na sequência do trabalho de Christian et al. 8,24. O apelo de HYPR-LR é que ele reduz o ruído espacial sem degradar a informação temporal em cada voxel que vamos usar para criar nossos filmes de dopamina. </li><li> Alinhar dados PET modelo MR Alinhe o PET com os dados de RM do sujeito para produzir transformação da matriz 1. (Isto é normalmente feito com uma imagem desde o início da PET scan). Dados cadastrais MR a um modelo padrão MR para produzir transformação da matriz 2. Combine transformações 1 e 2 para registrar os dados de PET HYPR-filtrado para o espaço do modelo standard. Os dados estão agora em um espaço anatômico padrão com voxels isotrópicos (2 mm x 2 mm x 2 mm). </li><li> Aplique a máscara estriado Raclopride tenha sinal suficiente para contraste de fundo para ser utilizado apenas no corpo estriado. Esta é a área do cérebroque está implicada na dependência de drogas. Após Martinez et ai. Aplicar uma máscara 25 do estriado pré-commissural (estriado ventral, caudado dorsal, putâmen dorsal) para todos os dados de PET no espaço do molde. </li><li> Fits baseada em voxel de dois modelos <ol><li> Selecione as funções de resposta da dopamina para o lp-ntPET Selecione as funções de resposta que são consistentes com as respostas possíveis de dopamina para o estímulo. Ao selecionar um determinado conjunto de funções de resposta, pode-se restringir a forma eo tempo das respostas de dopamina estimados para as curvas que são esperados para o nosso estímulo particular. Para fumar, esperamos um aumento unimodal e queda da concentração de dopamina (a curva em forma de &quot;gamma-variada&quot;). No caso do tabagismo em 45 min para a digitalização, as famílias de funções de resposta com tempos de &quot;take-off&quot; de 40 min (para permitir alguma antecipação) e mais tarde estão incluídos. </li><li> Aplicar o modelo lp-ntPET Encaixe o mod lp-ntPETel aos TAC PET em cada voxel na região indivíduo mascarado de acordo com o método do Normandin et ai. 7. A equação operacional do modelo é mostrado na Figura 3a. O integral do produto do TAC PET com cada função de resposta se torna um conjunto de funções de base linear, que contribuem para o modelo (ver o último termo da equação operacional). Porque lp-ntPET é um método baseado em função linear, para a montagem da base de dados de PET dinâmicos, pode ser implementado para estimar rapidamente ambos (a) Parâmetros cinéticos relativos acção do marcador, e (b) um perfil de tempo de dopamina relativa alteração da concentração durante a sessão de verificação, em cada voxel. <ol><li> Criar mapas WSSR Registre a soma ponderada do quadrado dos resíduos (WSSR) mapa do ajuste de lp-ntPET aos dados em cada voxel (WSSR lp-ntPET) de utilização, abaixo. Ajuste do modelo em cada voxel produz imagens dos parâmetros tracer: R 1, k 2 &lt;/ Sub&gt;, k 2a, e γ. R1 é o valor do fluxo relativa, 2 k é a taxa de efluxo na região de referência, 2a k é a taxa de efluxo aparente na região alvo, e γ representa a grandeza do sinal de dopamina. A soma ponderada dos quadrados dos resíduos em cada voxel pode ser pensado como uma imagem bem. </li></ol></li><li> Aplique o (convencional) Multilinear modelo de tecido de referência (MRTM) Ajustar o modelo MRTM seguindo 9 aos dados de atividade tempo PET em cada voxel individual na região mascarado. MRTM é um modelo linear - tipicamente aplicados aos dados dinâmicos PET - que seja idêntico ao lp-ntPET excepto que carece de um prazo de tempo variável de dopamina. MRTM montagem de dados baseada em voxel produz estimativas de apenas três imagens paramétricas: R 1, k 2, k 2a. Registre a soma ponderada dos quadrados mapa do ajuste de MRTM (WSSR MRTM) para os dados de cada voxel bem. </li></ol></li> &lt;li&gt; Calcule um F-map Criar um mapa-F da soma dos quadrados dos mapas calculando a estatística-F a cada voxel da máscara. A estatística F compara o WSSR lp-ntPET ao MRTM WSSR, corrigindo para as diferenças de graus de liberdade, nos respectivos acessos. </li><li> Limiar da F-map Limiar do F-mapa em um valor que se traduz em uma probabilidade de p &lt;0,05 (baseado em graus de liberdade do modelo se ajusta). O limite é o mesmo em cada voxel. Binarize o mapa para fazer uma nova &quot;Máscara Significado&quot;, que retém apenas os voxels no estriado cujo TAC PET são fit (estatisticamente) melhor com o lp-ntPET que com MRTM. </li><li> Filtrar a Máscara Significado Realizar uma &quot;abertura&quot; morfológica (erosão seguido de dilatação) sobre a máscara de significância para eliminar pequenas, núcleos isolados de voxeis que assumimos ser devida ao ruído. Um 2 x 2 x 2 de kernel voxel isotrópico é utilizado para remover grupos isolados de voxels com diâmetros de 2 voxels ou menores. Temos agora uma máscara Significado Final. </li><li> Criar filme dopamina 4D na cor Armazenar o valor da curva de dopamina estimativa normalizada por k 2a a cada voxel da máscara signifcance final. Esses dados constituem &quot;imagens dopamina normalizado&quot; e será de 4-dimensional. Eles são, de forma eficaz, o valor relativo da dopamina, em cada ponto de tempo para cada voxel encontrada para ter uma resposta significativa da dopamina ao estímulo. Criar uma série de imagem codificados por cores mediante a aplicação de uma tabela de consulta de cor para as imagens da dopamina normalizados. Sobrepor as imagens de dopamina com códigos de cores a imagem do modelo MR correspondente em. Salve a série de imagens codificadas por cores como um arquivo PNG *.. Esta é uma fatia de um único &quot;filme de dopamina&quot;. Organizar os filmes de dopamina para cada fatia contendo striatum ventral em um filme. Este arranjo é um filme de dopamina multi-slice. </li><li> Analisar dados de fumar e controle de dados similarly Realizar a mesma análise em dados de cada condição experimental a ser examinado. Para este projeto, nós adquirimos e analisados ​​dados referentes a cada assunto em duas condições distintas: fumadores e controle (não fumar). </li><li> Comparar fumar para controlar através da construção de um filme compósito dopamina Produzir filmes de dopamina para o mesmo assunto em diferentes condições, por exemplo, linha de base ou tarefa farsa contra tabagismo. Produzir um &quot;filme de dopamina composta&quot; para um assunto para todas as fatias do striatum de linha de base e de fumar. </li><li> Execute o filme Jogue o &quot;filme dopamina multi-slice&quot; (mostrado no resultado) para revelar padrões espaciais e temporais que compõem a única resposta dopaminérgico do cérebro de fumar cigarros. </li></ol>

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M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Measuring+endogenous+5-HT+release+by+emission+tomography:+promises+and+pitfalls.">Measuring endogenous 5-HT release by emission tomography: promises and pitfalls.</a> Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 30, 1682-1706 (2010).</li><li>Ridler, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Characterization+of+in+vivo+pharmacological+properties+and+sensitivity+to+endogenous+serotonin+of+[11C]+P943:+a+positron+emission+tomography+study+in+Papio+anubis.">Characterization of in vivo pharmacological properties and sensitivity to endogenous serotonin of [11C] P943: a positron emission tomography study in Papio anubis.</a> Synapse. 65, 1119-1127 (2011).</li><li>Cosgrove, K. P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessing+the+sensitivity+of+[(1)(1)C]p943,+a+novel+5-HT1B+radioligand,+to+endogenous+serotonin+release.">Assessing the sensitivity of [(1)(1)C]p943, a novel 5-HT1B radioligand, to endogenous serotonin release.</a> Synapse. 65 (1), 1113-1117 (2011).</li><li>Finnema, S. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fenfluramine-induced+serotonin+release+decreases+[11C]AZ10419369+binding+to+5-HT1B-receptors+in+the+primate+brain.">Fenfluramine-induced serotonin release decreases [11C]AZ10419369 binding to 5-HT1B-receptors in the primate brain.</a> Synapse. 64, 573-577 (2010).</li><li>Finnema, S. J., Varrone, A., Hwang, T. J., Halldin, C., Farde, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Confirmation+of+fenfluramine+effect+on+5-HT(1B)+receptor+binding+of+[(11)C]AZ10419369+using+an+equilibrium+approach.">Confirmation of fenfluramine effect on 5-HT(1B) receptor binding of [(11)C]AZ10419369 using an equilibrium approach.</a> Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 32 (11), 685-695 (2012).</li><li>Morris, E. D., Yoder, K. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Positron+emission+tomography+displacement+sensitivity:+predicting+binding+potential+change+for+positron+emission+tomography+tracers+based+on+their+kinetic+characteristics.">Positron emission tomography displacement sensitivity: predicting binding potential change for positron emission tomography tracers based on their kinetic characteristics.</a> Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 27, 606-617 (2007).</li><li>Gunn, R. N., Lammertsma, A. A., Hume, S. P., Cunningham, V. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Parametric+imaging+of+ligand-receptor+binding+in+PET+using+a+simplified+reference+region+model.">Parametric imaging of ligand-receptor binding in PET using a simplified reference region model.</a> NeuroImage. 6, 279-287 (1997).</li><li>Lammertsma, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Comparison+of+methods+for+analysis+of+clinical+[11C]raclopride+studies.">Comparison of methods for analysis of clinical [11C]raclopride studies.</a> Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 16, 42-52 (1996).</li></ol>

Todos os autores declaram que não têm nada a revelar.

Achados da literatura PET sobre a resposta de dopamina ao tabagismo são inconsistentes 13-18. Pode haver muitas razões para isso. Várias dificuldades metodológicas surgem com qualquer tentativa de imagem tabagismo. No mínimo, deve-se lidar com possíveis artefatos de movimento nos dados, a exposição à fumaça de segunda mão para os pesquisadores, as mudanças modestas e de curta duração em dopamina que causam apenas alterações sutis para a captação e retenção do traçador, 11 C-raclopride . Indução artificial de uma resposta sustentada grande e de dopamina pode ser possível por administração de uma injecção IV de uma dose elevada de nicotina. No entanto, isso seria contrário aos nossos objetivos fundamentais na criação de filmes de dopamina do cigarro. Nossa intenção foi examinar mais cuidadosamente possível a resposta dopaminérgica para todo o comportamento de fumar. Na pesquisa vício, é feita uma distinção importante entre a administração passivade medicamentos para um assunto e auto-administração. Nosso objetivo foi o de imagem auto-administração - um smoker seu / sua própria marca preferida de cigarro -, a fim de capturar e caracterizar a resposta breve dopaminérgico ao tabagismo. As análises de PET tipicamente assumem que os efeitos de um fármaco ou outro desafio são relativos durabilidade para a duração da verificação. Imagem de fumar, portanto, necessário inovações na modelagem e na experimentação com PET. Passos críticos em nosso protocolo Facilitar fumar no scanner <ol><li> A fim de se auto-administração de imagem (ou seja, o tabagismo) e tivemos de eliminar o fumo de segunda mão para a satisfação da nossa Saúde Ambiental e do Departamento de Segurança. Isto foi conseguido através da utilização de um sistema de filtração de ar portátil que puxa o ar em torno do objecto através de um filtro HEPA para remover a matéria particulada. A unidade é equipada com um capuz ingestão em forma de cúpula claro que pode ser baixado mais de tO rosto de assunto, mas ele não impede a sua / seu fumar. </li><li> Fumar provoca o movimento da cabeça - mesmo se os fumantes são instruídos a mover sua mão e manter sua cabeça ainda. Movimento durante um único espaço de tempo degrada a função de ponto-propagação do scanner. Isto é, em que contribui para atenuar-se as imagens. Movimento da cabeça durante a digitalização também significa que a cabeça está em posições diferentes durante a emissão e transmissão. Esse descompasso pode levar a artefatos quando a verificação de transmissão é aplicada para corrigir a atenuação. O sistema de head-tracking Vicra aborda estas duas questões e é geralmente considerado como a solução state-of-the-art para o problema 26. </li></ol> Maximizando a sensibilidade de captação de 11 C-racloprida a pequenas alterações nos níveis de dopamina <ol start="3"><li> Trabalho de simulação anterior pelo nosso grupo indicou que a sensibilidade a mudanças nos níveis de dopamina não é uniforme em toda a duração da verificação se o traçador é administered através de uma injecção de bolo 27. Por outro lado, uma dose inicial de um marcador seguido de uma infusão lenta parece equalizar grandemente a sensibilidade dos dados de PET para fumar, em qualquer momento durante o varrimento. </li><li> Fumar alterações induzidas pela dopamina são pequenos em relação ao ruído nos próprios dados de PET. Reconstrução Retroprojecção altamente restrita (HYPR) 8,24 é um método popular de suavização de dados de fMRI, que foi recentemente aplicados para PET. Esta técnica de alisamento espacial, reduz o ruído, sem obliterar as características temporais dos dados que estão interessados ​​dentro Ou seja, os desvios nas curvas de tempo-atividade, que representam a competição do tracer com dopamina endógena. O nosso trabalho preliminar 28 indica que existe uma escolha óptima do filtro HYPR que maximiza a diferença de limiar definido F-mapas (ou seja, a diferença de número de voxels retidos) entre fumadores e Condit basaliões. O filtro ideal (escolhidos para os dados apresentados) depende provavelmente correcta correspondente do tamanho do kernel HYPR para o tamanho aproximado do domínio de activação (ver figura 2). </li><li> Mudanças provocadas pelo tabagismo em dopamina são breves. Métodos de análise de PET convencionais não estão bem adequados para a captura dos eventos do neurotransmissor transientes 25,29. Temos caracterizado as deficiências de várias análises convencionais usando estudos de simulação e os dados humanos 30. Por estas razões, o nosso laboratório tem vindo a desenvolver e validar um número de técnicas matemáticas para modelar o efeito da dopamina transientes em dados de PET 1-7. Uma inovação recente Normandin et al. 7 foi para linearizar o modelo ntPET original, de modo que pudesse ser aplicado no nível voxel. O resultado de fazê-lo é um filme de dopamina como os aqui apresentados. Aspectos-chave dos nossos métodos para estimar os transientes de dopamina nos dados PET foram validados previously: em ratos submetidos a PET simultânea e 4 microdiálise e em seres humanos realizando um dedo tocando tarefa 3,4. </li><li> Algum tipo de teste estatístico é necessário para isolar alterações genuínos na dopamina como distinto de acontecimentos fortuitos. Optamos por utilizar a estatística F (também conhecido como o &quot;F-ratio&quot;) para identificar as regiões (ie, os voxels) da imagem, que são mais susceptíveis de conter as respostas de dopamina detectáveis ​​e quantificáveis. A estatística F é usado para comparar as somas de quadrados dos ataques de dois modelos aninhados para os mesmos dados em tempo de atividade. Neste caso, que compara o ajuste de um modelo convencional, na ausência de um tempo variando de dopamina-termo com o nosso modelo de lp-ntPET recentemente introduzida que contém um termo dependente do tempo para as flutuações de dopamina. Apenas os voxels para os quais a razão F excede um determinado limiar estatística são retidas no filme final dopamina. </li></ol> Limitações à interpretação do resultado apresentado &lt;ol&gt; <li> O resultado da amostra apresentada aqui é, naturalmente, não é um estudo completo. Um estudo aprofundado do fumo implicaria um estado inicial, uma condição de fumar, e uma condição de fumar farsa para controlar a liberação de dopamina induzida pelo movimento - como distinto de artefato de movimento (veja acima). Esses estudos estão em andamento em nosso laboratório. Deve notar-se que a construção de uma condição de fumar simulado adequado está longe de ser simples. Para os fumantes, o simples ato de levar um cigarro apagado de sua boca pode ser gratificante e, portanto, liberar dopamina. Assim, o controle de movimento, mas não para a expectativa provavelmente seria um movimento do motor dirigido esforço comparável e frequência para tomar baforadas em um cigarro, mas não é um movimento que não poderia de forma alguma ser associado com o fumo, como botão de pressão ou manipulação manual objeto . </li><li> É bem reconhecido que suficientes se comparações são feitas, não haverá possibilidade resultados que excedem um determinado limiar estatístico<html> idade 31. As comparações que estão a fazer são entre o ajuste do modelo convencional e o ajuste do modelo de lp-ntPET em todos os voxeis no striatum. No momento, não estamos corrigindo formalmente-comparações múltiplas (por exemplo, &quot;a correção de Bonferroni&quot;). Em vez disso, foi aplicado a análise do filme de dopamina para uma condição de linha de base, além de uma condição de fumar. Se nosso filme dopamina de fumar eram simplesmente o resultado do acaso, esperaríamos a mesma densidade de áreas de ativação (número de supra-limiar voxels) na linha de base como nos dados de fumar. Isso claramente não é o caso (ver Figura 7). </li><li> Certamente, a reprodutibilidade da nossa técnica é uma questão importante relacionada. Seria de esperar que o cérebro de um fumante deve responder de forma semelhante ao fumar um cigarro hoje ou amanhã ou na próxima semana. Estamos atualmente envolvidos na avaliação da reprodutibilidade teste-reteste de nossos filmes de dopamina. </li></ol> Futuro jove_content &quot;&gt; Foi desenvolvido um novo modelo de PET captação do marcador na presença de uma flutuação de curto prazo no nível do neurotransmissor endógeno. Porque o modelo é linear em parâmetros, pode ser calculada de forma rápida e facilmente em muitos voxels. O ponto final de montagem dessa um modelo para os dados de PET em uma base voxel-a-voxel é um &quot;filme&quot;. Nos estudos com o receptor tracer D2, 11 C-raclopride, o ponto final é um filme de dopamina. dopamina é o neurotransmissor chave envolvido no processamento do cérebro de estímulos gratificantes que leva ao vício. Porque alguns estímulos (principalmente cigarros e álcool) produzem mudanças de dopamina apenas leves e, provavelmente, de curta duração, os filmes podem ter seu maior potencial para estudar o abuso desses dois estímulos. Se nós podemos usar nossa filmes de dopamina para identificar padrões espaciais e temporais da liberação de dopamina que são indicativos de dependência ou risco de abuso, então esses padrões podem servir como marcadores de doença, o risco de doença e- Assumindo que os padrões são reversíveis - indicadores de eficácia do tratamento (farmacológico ou cognitivo-). Não há nada sobre os filmes que lhes restringe ao sistema de dopamina. Tudo o que é necessário é um traçador PET para um alvo de interesse que é sensível a (ou seja, facilmente deslocáveis ​​por) flutuações no ligante endógeno para o mesmo alvo. Até à data, tem sido deter o progresso para identificar marcadores de PET, que são sensíveis a outros fiável que a dopamina, neurotransmissores endógenos. A revisão da literatura serotonina em 2010, por exemplo, pintou quadro sombrio de nossa limitada capacidade atual para detectar a liberação de serotonina com PET 32. Recentemente, tem havido alguns desenvolvimentos encorajadores. Um número de publicações têm relatado a sensibilidade dos marcadores de serotonina a elevações nos níveis de serotonina endógena em primatas não humanos 33-36, mas o campo aguarda manifestações semelhantes em seres humanos. Como já discutimos em outros lugares &lt;sup&gt; 37, sensibilidade a alterações na concentração do neurotransmissor endógeno parece ser composto por uma taxa óptima de deslocamento a partir do receptor combinado com uma facilidade de efluxo do marcador a partir dos tecidos para o sangue. Uma vez que os ligandos de serotonina foram validados e mostraram ter tais propriedades, em seguida, os filmes de serotonina, também será possível. Presentemente, a maioria dos estudos de PET com receptor de marcadores levar à geração de imagens paramétricos. Uma imagem paramétrico é um mapa de um dado marcador parâmetro avaliado no modelo cinético de cada voxel no objecto (isto é, o cérebro). Aplicação de modelos convencionais, tais como SRTM 38,39 ou a um ou dois tecido modelo compartimento produz imagens paramétricos de Ri, o parâmetro fluxo regional, ou BP, o valor potencial de ligação regional. Ambos os parâmetros são constantes fisiológicos que se pensa representar processos que estão em estado estacionário. Por vezes, no entanto, o sistema e / ou o processo de interested são instáveis. Isto é, eles são transitórios. Tal é o caso com a resposta de curta duração da dopamina ao fumo de cigarro. Em tais condições, não é possível a caracterização da dopamina transiente com uma única imagem paramétrica. Também não é adequado para modelar os dados com um modelo que é estritamente invariante no tempo em parâmetros. Existe uma necessidade de um modelo com um termo variável no tempo para descrever as alterações de concentração de dopamina no corpo estriado em resposta ao fumo. A produção natural de tal modelo, quando utilizado com um traçador de dopamina, é um filme de dopamina. Esta é uma nova forma de saída de imagem funcional, que provavelmente irá estimular e exigem novas formas de análise para maximizar a sua utilidade.

Apesar da evidência esmagadora dos riscos de saúde, tabagismo ainda é um grande problema de saúde. É simplesmente muito difícil parar de fumar. Mais de 20% da população adulta dos EUA continua a fumar ea maioria dos fumantes que tentam parar de recaída no primeiro mês 10. Infelizmente, existem poucos tratamentos disponíveis para auxiliar na cessação do tabagismo e / ou reduzir a dependência da nicotina. Em nosso laboratório, nós estamos interessados ​​em utilizar imagens PET para entender o vício e dependência, a fim de ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos para parar de fumar e outros consumo de drogas. O rápido aumento de dopamina no corpo estriado é acreditado para codificar a responsabilidade dependência de drogas e comportamentos 11 eo rápido retorno à linha de base de dopamina pode estar relacionada com a retirada e posterior droga-seeking. Para algumas substâncias e comportamentos como o tabagismo viciantes, a elevação da dopamina no estriado é muito curta duração (minutos); ªe magnitude do aumento não é grande (1-2X linha de base), e a extensão espacial destas respostas pode ser limitada a pequenos sub-regiões do estriato. As experiências com animais demonstram claramente que a nicotina provoca a libertação de dopamina no nucleus accumbens de rato 12. Mas as primeiras tentativas por meio de análises convencionais - para estimar as mudanças de dopamina em humanos durante ou após a nicotina ou o fumo produziram resultados incertos e contraditórios 13-18. Alguns desses estudos permitido fumantes a fumar fora do scanner. Outros apenas nicotina entregue ao sujeito. Para melhor estudo vício em cigarros, nos propusemos a desenvolver melhores protocolos de imagem e complementá-las com análises avançadas que permitem capturar a resposta do cérebro a um comportamento quase natural de fumar. Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) é único entre as técnicas de varredura do cérebro em sua capacidade de sondar a neuroquímica do cérebro humano &lt;<html> em&gt; in vivo. Existem muitos traçadores PET para acompanhar os receptores de dopamina e muitos são sensíveis à concorrência com a dopamina endógena. Infelizmente, os métodos convencionais de análise de imagem PET estimar a razão de livre ligado ao marcador, conhecido como potencial de ligação (análogo a métodos in vitro), a partir de imagens de PET dinâmicas estado estacionário. Uma mudança aparente na proporção de estado estacionário (por exemplo, a partir da linha de base para a condição de fumar) é feita, para indicar mudança de dopamina. Mas as mudanças de dopamina relevantes ao vício são inerentemente transitório para as estimativas de uma quantidade de estado estacionário são falhos. Além disso, as médias de análise de interesse da região típicos concentração do marcador em grandes regiões anatomicamente definidas e é provável que perca as respostas do cérebro altamente localizados - como aquelas que esperamos do tabagismo. Estudos PET anteriores de fumar também pode ter sofrido de movimento da cabeça dos pacientes fumantes durante a fumar no scanner. jove_content &quot;&gt; ressonância magnética funcional (fMRI) oferece a resolução espacial e temporal necessário que seriam necessários para capturar eventos que ocorrem em sub-regiões do estriado no minuto escala de tempo, mas fMRI não tem a especificidade molecular do PET. O sinal BOLD deriva . alterações no fluxo sanguíneo e, portanto, neuronalmente e molecularmente inespecífica Assim, utilizamos PET -, mas de uma maneira nova O objetivo deste protocolo foi estimar as breves e localizadas respostas de dopamina para fumar, porque se acredita que a base da manifestação neuroquímica de. desejo e comportamento droga-seeking. Para estimar os transientes de dopamina que são capturadas em imagens de PET dinâmicos realizados com ligandos do receptor de dopamina, que anteriormente apresenta uma série de modelos cinéticos, colectivamente referidos como &quot;ntPET&quot; para o neurotransmissor PET 1,5,6,19, que foram baseadas na modelo convencional compartimento de dois tecidos, mas foi agravado por termos para o tempo variação dopamina e da interação entre a dopamina ea tracer (ie competição). Estes modelos foram validados contra um padrão-ouro. Especificamente, nós demonstramos que os nossos modelos de previsão das concentrações de dopamina ao longo do tempo a partir de dados de PET em ratos que estão em boa concordância com as medições de microdiálise simultaneamente adquiridas 4,7 Vantagens:. O mais recente dos nossos modelos, quer tenham sido linear e não-paramétricos (np -ntPET) 1 ou linear e paramétricos (lp-ntPET) 7. O último modelo deriva de um modelo anterior linear introduzido por Alpert et al. 20. Linearização é um elemento-chave porque assegura que a aplicação dos modelos de dados dinâmicos a nível voxel é computacionalmente simples. Em um recente documento de prova de conceito, fomos capazes de criar filmes de dopamina de um sujeito humano realizando uma tarefa motor 3 e mostram que os filmes eram sensíveis ao tempo da tarefa motora como seria de esperar. Movies são representações do curso de tempo dos níveis de dopamina em cada voxel numa imagem. Métodos voxel-a-voxel em PET geralmente sofrem de baixa relação sinal-ruído, de modo a minimizar o ruído inerente baseada em voxel curvas tempo-atividade (TAC), que aplica um filtro espacial inovador, &#39;HYPR&#39;, 8 como um pré etapa de processamento. Esta etapa preserva características temporais chave dos voxels respondendo e reduzindo o ruído. Fumar é mais do que a entrega de nicotina. O cigarro contém 4.000 produtos químicos, para além da nicotina. Embora a nicotina é pensado para ser o principal responsável pelos efeitos iniciais viciantes, todas as outras pistas e componentes sensoriais do tabagismo tornam-se reforço para um fumante habitual. Optamos por estudar todo o comportamento de fumar o que significava que precisávamos para ser capaz de fumantes imagem Fumo enquanto dentro do scanner PET. Infelizmente, com o tabagismo vem o movimento da cabeça. Para eliminar cabeça artefatos de movimento em nossas imagens, usamos o Vicra motiosistema n-tracking (NDI Systems, Waterloo, Canadá) e correção movimento evento-a-evento, como parte de um processo iterativo, a resolução de recuperação reconstrução algoritmo 21. Nossos novos métodos de verificação e análise são projetados para provocar e capturar transientes dopamina breves e localizadas que são as assinaturas originais de resposta do cérebro a drogas e comportamentos viciantes. Realizada voxel-a-voxel, nossos modelos produzem um conjunto dinâmico de imagens de flutuações de dopamina do estriado - ou seja, &quot;filmes de dopamina&quot;. Esses filmes representam um novo biomarcador espaço-temporal da dependência e poderia servir como um indicador direto, multi-dimensional de risco para a dependência e / ou indicador da eficácia do tratamento.

<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Name of Reagent/Material</td>
			<td>Company</td>
			<td>Catalog Number</td>
			<td>Comments</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vicra</td>
			<td>NDI Systems, Waterloo, Canada</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>HRRT</td>
			<td>Siemens</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Air Filter</td>
			<td>Movex, Inc, Northampton, PA</td>
			<td>LFK 175</td>
			<td>With extractor and clear hood</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>11C-raclopride</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>O-Desmethylraclopride</td>
			<td>ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany</td>
			<td>Product #1510</td>
			<td>Precursor of 11C-raclopride</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>&nbsp;</td>
			<td>Table 1. Materials used.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

creating dynamic images of short-lived dopamine fluctuations with lp-ntpet:  dopamine movies of cigarette smoking

Nós descrevemos as etapas experimentais e estatísticos para a criação de filmes de dopamina do cérebro a partir de dados PET dinâmicas. Os filmes representam flutuações minuto-a-minuto de dopamina induzida por fumar um cigarro. O fumante é fotografada durante uma experiência natural de fumar enquanto outros possíveis efeitos de confusão (como o movimento da cabeça, expectativa, novidade, ou aversão ao fumo repetidamente) são minimizados. Nós apresentamos os detalhes de nossa análise exclusiva. Os métodos convencionais para estimar os parâmetros do modelo PET análise tempo-invariantes cinéticos que não podem capturar as flutuações de curto prazo na liberação de neurotransmissores. Nossa análise - produzindo um filme de dopamina - é baseado em nosso trabalho com modelos cinéticos e outras técnicas de decomposição que permitem parâmetros variáveis ​​no tempo 1-7. Este aspecto da análise - variação temporal - é a chave para o nosso trabalho. Porque o nosso modelo também é linear nos parâmetros, é prático, computacionalmente, para aplicar no the nível de voxel. A técnica de análise é composto por cinco etapas principais: pré-processamento, modelagem, comparação estatística, mascaramento e visualização. O pré-processamento é aplicado aos dados de PET com um filtro de &#39;HYPR&#39; original 8 espacial que reduz o ruído espacial, mas preserva informação temporal crítico. Modelagem identifica a função variável no tempo que melhor descreve o efeito da dopamina em 11 de captação de C-raclopride. O passo estatística compara o ajuste do nosso modelo (lp-ntPET) 7 a 9, um modelo convencional. Masking restringe tratamento aos voxels melhor descritas pelo novo modelo. Mapas de visualização da função da dopamina em cada voxel de uma escala de cor e produz um filme de dopamina. Resultados provisórios e provar filmes de dopamina do cigarro são apresentados.

Figura 2. Os efeitos de dois filtros espaciais HYPR diferentes sobre a lisura dos dados de atividade tempo em um único voxel estriado. Linha superior: 11 C-raclopride imagens de emissão de PET a partir de um quadro de 3 minutos centrado em 46,5 minutos (não filtrada, filtrada com 3 x 3 x 3 núcleo do voxel, filtrada por um x 5 x 5 voxel núcleo 5). Fila do meio: 11 C-raclopride imagens de emissão de PET a partir de um quadro de 3 minutos centrado em 61,5 minutos (não filtrada, filtrada com 3 x 3 x 3 núcleo do voxel, filtrada por um x 5 x 5 voxel núcleo 5). Linha inferior: correspondentes curvas de atividade de tempo do mesmo local voxel único no caudado dorsal esquerda. Note-se que a aparente mergulho na absorção de 11 C-racloprida (devido à libertação de dopamina), na altura de fumar é preservada embora o ruído é reduzido com um maior tamanho do filtro. Figura 3. Uma seleção de funções de resposta de dopamina representativas que foram pré-computed para a montagem do modelo lp-ntPET aos dados de atividade tempo PET em cada voxel de acordo com Normandin et al. 7. No caso do nosso paradigma de fumar, o fumo do cigarro começa 45 minutos após a injecção do marcador começa. Mesmo que as respostas de dopamina do estriado codificar antecipação de fumar - por exemplo, devido à manipulação do cigarro ou outros sinais que anunciam tabagismo - que argumentou que as funções de resposta poderia seguramente ser limitado às curvas que levam fora da linha de base não antes de cinco minutos antes de fumar (a). Da mesma forma, as curvas foram limitados a decolagem vezes o mais tardar 15 minutos após o início do hábito de fumar. Curvas com decolagem vezes em 40 minutos representam possíveis respostas dopaminérgicos devido à expectativa (b) funções de resposta Representante tudo tirando da linha de base em 45 minutos;. No momento em que começa fumar. 500 funções de resposta plausíveis diferentes são gerados. Para ilustração, parcelas em &lt;strong&gt; (a) e (b) mostram apenas uma amostra de formas curvas e decolagem vezes. Figura 4. (A) A equação para o modelo operacional de lp-ntPET. O modelo é linear em parâmetros (R 1, K 2, K 2a, γ) que permite a computação rápida das estimativas dos parâmetros para cada voxel dentro da máscara estriado. (B) as imagens paramétricos (R 1, K 2, K 2a, γ ) para uma única fatia do cérebro coronal para um único assunto. Embora γ sozinho é o parâmetro que codifica a magnitude de uma resposta da dopamina, a estimativa simultânea de todos os quatro parâmetros de marcador é necessário para ajustar o modelo para os dados de tempo-actividade de cada voxel. Figura 5. Ajustes dos modelos convencionais (MRTM) e novo (lp-ntPET) para os dados de atividade do tempo a partir de um voxel no caudado esquerdo. MRTM ajuste é em azul. lp-ntPET ajuste é em vermelho. <pclasse = &quot;jove_content&quot;&gt; Figura 6. (a) mostra a soma ponderada dos quadrados dos resíduos (WSSR) de MRTM e (b) a partir de lp-ntPET encaixa com os dados de cada voxel no estriado. As duas imagens WSSR produzidos a partir dos mesmos dados são comparados para produzir um mapa de o F-ratio em cada voxel (ou seja, um C-PAM), mostrado em (c). (D) O F-MAP foi estabelecido em p &lt;0,05 para produzir um mapa significado binário (veja o passo 2.10 do protocolo). Para n prazos e 4 parâmetros do modelo lp-ntPET, o limite para a estatística F corresponde a um nível de probabilidade, p &lt;0,05 (para 90 minutos de dados binned em quadros de 3 minutos, o limite é 4,23) (e ) O mapa de significância é filtrada com um filtro morfológica (uma &quot;abertura&quot;), para eliminar pequenas aglomerados de voxeis que têm mais probabilidade de representar ruído. A Máscara Significado final preserva apenas os voxels no estriado cujo TAC são melhor ajuste (STATistically) pelo modelo de lp-ntPET contrariamente ao modelo MRTM convencional e, assim, acredita-se que contém uma resposta dopaminérgica para fumar. Este limite não corrigir para comparações múltiplas. Em vez disso, para se proteger contra falsos resultados positivos, criamos máscaras de significância finais para uma condição de controle bem (veja a Figura 7 e Protocolo Passos 1,8-1,10). Figura 7. (A) mostra um corte coronal da Máscara significado final para a condição de fumar em um único assunto. Figura (b) mostra a máscara Significado final de assunto correspondente e fatia no estado inicial. A presença de grupos de voxels retidos na máscara do fumo em oposição à ausência quase completa de clusters na máscara de controle suporta a tese de que os filmes de dopamina (ver abaixo) não são simplesmente eventos fortuitos ou acontecimentos relacionados com o ruído no dados. (Nota: a atividade injetada - umad, assim, a relação sinal-ruído - na linha de base e as condições de fumar foram comparáveis). Figura 8. O filme de dopamina de um único pedaço de cérebro na orientação coronal mostra os níveis de dopamina quadro-a-quadro em relação ao (descanso) o nível basal de dopamina. (A) mostra o filme da condição basal e (b) mostra o filme de a condição de fumar. Os níveis de dopamina são codificados na cor. Especificamente, as cores - mostrado na barra de cor com os valores numéricos correspondentes - representam a mudança de dopamina acima do nível basal, como uma percentagem de basal. Novamente, os níveis de dopamina são mostrados apenas para voxels na máscara Significado final que excedem o p &lt;0,05 nível de significância. Figura 9. O multi-slice, filme dopamina multi-condição para o mesmo assunto, como na Figura 8 com todas as fatias do striatum ventral exibidos simultaneamente f<html> ou a linha de base e condições de fumar. <img alt="Figura 1" fo:content-width="6in" fo:src="/files/ftp_upload/50358/50358fig1highres.jpg" src="/files/ftp_upload/50358/50358fig1.jpg" /> Figura 1. Fluxograma do experimento e os procedimentos de análise de imagem (AC). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig1large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver a figura maior</a> . <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/50358/50358fig2.jpg" /> Figura 2. Efeitos de filtros HYPR de tamanho diferente do kernel em imagens (superior e médio) e em curvas de atividade de tempo (inferior) em um único voxel. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig2large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver a figura maior</a> . <html> / Files/ftp_upload/50358/50358fig3.jpg &quot;/&gt; Figura 3. Exemplos de funções de resposta de dopamina que a decolagem em (a) 40 min ou (b) 45 min pós-injeção de traçador. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/50358/50358fig4.jpg" /> Figura 4. Paramétricos imagens geradas pelo ajuste da equação operacional ntPET-lp (a) para os dados de PET. (B) As imagens correspondentes às quatro parâmetros do modelo, R 1, K 2, K 2a, γ, são avaliadas para o corpo estriado e mostrado sobreposto à fatia MR correspondente. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig4large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver a figura maior</a> . iles/ftp_upload/50358/50358fig5.jpg &quot;/&gt; Figura 5. Acessos de MRTM (azul) e modelos lp-ntPET (vermelho) para dados de atividade vez de um único voxel. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/50358/50358fig6.jpg" /> Figura 6. Imagens paramétrica da WSSR para (a) (b). Os respectivos mapas WSSR lp-ntPET MRTM e são comparados, para criar o mapa de F-(c), que por sua vez é limiarizados a uma máscara binária (d) e, em seguida, filtrou-se para produzir a máscara Significado Final. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig6large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver a figura maior</a> . <img alt="Figura 7" src="/files/ftp_upload/50358/50358fig7.jpg" /> Figura 7. Comparação de Máscaras signifcance final para fumar (a) e controle <strong&gt; (b) As condições para o mesmo assunto. Figura filme dopamina 8.Single-slice para único assunto no controle (&quot;Descansar&quot;) e as condições de fumar. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig8.swf" target="_blank">Clique aqui para ver Figura 8</a> . Figura filme dopamina 9.Multi-slice para único assunto em (em cima) e fumo (baixo) controle (&quot;Descansar&quot;) condições. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/50358/50358fig9.avi" target="_blank">Clique aqui para ver a Figura 9</a> .

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Creating Dynamic Images of Short-lived Dopamine Fluctuations with lp-ntPET:  Dopamine Movies of Cigarette Smoking

Nós apresentamos uma nova abordagem de imagem PET para capturar flutuações de dopamina induzida pelo tabagismo. Assuntos fuma no scanner PET. PET imagens dinâmicas são modelados voxel-a-voxel no tempo por lp-ntPET, que inclui um termo de dopamina variando no tempo. Os resultados são &quot;filmes&quot; de flutuações de dopamina no estriado durante a fumar.

Criando imagens dinâmicas de Flutuações da dopamina de curta duração com lp-ntPET: Filmes da dopamina do tabagismo

We describe experimental and statistical steps for creating dopamine movies of the brain from dynamic PET data. The movies represent minute-to-minute ...

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Research

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Behavior

18.1K visualizações.  Yale University. Nós apresentamos uma nova abordagem de imagem PET para capturar flutuações de dopamina induzida pelo tabagismo. Assuntos fuma no scanner PET. PET imagens dinâmicas são modelados voxel-a-voxel no tempo por lp-ntPET, que inclui um termo de dopamina variando no tempo. Os resultados são "filmes" de flutuações de dopamina no estriado durante a fumar.

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Examination of Rapid Dopamine Dynamics with Fast Scan Cyclic Voltammetry During Intra-oral Tastant Administration in Awake Rats

Rapid, phasic dopamine (DA) release in the mammalian brain plays a critical role in reward processing, reinforcement learning, and motivational control. Fast scan cyclic voltammetry (FSCV) is an electrochemical technique with high spatial and temporal (sub-second) resolution that has been utilized to examine phasic DA release in several types of preparations. In vitro experiments in single-cells and brain slices and in vivo experiments in anesthetized rodents have been used to identify mechanisms that mediate dopamine release and uptake under normal conditions and in disease models. Over the last 20 years, in vivo FSCV experiments in awake, freely moving rodents have also provided insight of dopaminergic mechanisms in reward processing and reward learning. One major advantage of the awake, freely moving preparation is the ability to examine rapid DA fluctuations that are time-locked to specific behavioral events or to reward or cue presentation. However, one limitation of combined behavior and voltammetry experiments is the difficulty of dissociating DA effects that are specific to primary rewarding or aversive stimuli from co-occurring DA fluctuations that mediate reward-directed or other motor behaviors. Here, we describe a combined method using in vivo FSCV and intra-oral infusion in an awake rat to directly investigate DA responses to oral tastants. In these experiments, oral tastants are infused directly to the palate of the rat &#8211; bypassing reward-directed behavior and voluntary drinking behavior &#8211; allowing for direct examination of DA responses to tastant stimuli.

Rapid fluctuations in extracellular dopamine (DA) mediate both reward processing and motivated behavior in mammals. This manuscript describes the combined use of fast scan cyclic voltammetry (FSCV) and intra-oral tastant administration to determine how tastants alter rapid dopamine release in awake, freely moving rats.

Exame de Rapid dopamina Dynamics com Fast digitalização Voltametria Cíclica Durante Intra-oral Administração saborizante em ratos acordados

Rapid, phasic dopamine (DA) release in the mammalian brain plays a critical role in reward processing, reinforcement learning, and motivational control. ...

Comportamento

Sit-to-stand-and-walk from 120% Knee Height: A Novel Approach to Assess Dynamic Postural Control Independent of Lead-limb

Individuals with sensorimotor pathology e.g., stroke have difficulty executing the common task of rising from sitting and initiating gait (sit-to-walk: STW). Thus, in clinical rehabilitation separation of sit-to-stand and gait initiation - termed sit-to-stand-and-walk (STSW) - is usual. However, a standardized STSW protocol with a clearly defined analytical approach suitable for pathological assessment has yet to be defined.
Hence, a goal-orientated protocol is defined that is suitable for healthy and compromised individuals by requiring the rising phase to be initiated from 120% knee height with a wide base of support independent of lead limb. Optical capture of three-dimensional (3D) segmental movement trajectories, and force platforms to yield two-dimensional (2D) center-of-pressure (COP) trajectories permit tracking of the horizontal distance between COP and whole-body-center-of-mass (BCOM), the decrease of which increases positional stability but is proposed to represent poor dynamic postural control.
BCOM-COP distance is expressed with and without normalization to subjects&#39; leg length. Whilst COP-BCOM distances vary through STSW, normalized data at the key movement events of seat-off and initial toe-off (TO1) during steps 1 and 2 have low intra and inter subject variability in 5 repeated trials performed by 10 young healthy individuals. Thus, comparing COP-BCOM distance at key events during performance of an STSW paradigm between patients with upper motor neuron injury, or other compromised patient groups, and normative data in young healthy individuals is a novel methodology for evaluation of dynamic postural stability.

Here, we present a novel protocol to measure positional stability at key events during the sit-to-stand-to-walk using the center-of-pressure to the whole-body-center-of-mass distance. This was derived from the force platform and three-dimensional motion-capture technology. The paradigm is reliable and can be utilized for the assessment of neurologically compromised individuals.

Sit-to-stand-e-pé do 120% joelho Altura: uma nova abordagem para avaliar Dinâmica Postural Independente de Controlo de Chumbo-limb

Individuals with sensorimotor pathology e.g., stroke have difficulty executing the common task of rising from sitting and initiating gait (sit-to-walk: ...

Creating Virtual-hand and Virtual-face Illusions to Investigate Self-representation

Studies investigating how people represent themselves and their own body often use variants of &#34;ownership illusions&#34;, such as the traditional rubber-hand illusion or the more recently discovered enfacement illusion. However, these examples require rather artificial experimental setups, in which the artificial effector needs to be stroked in synchrony with the participants&#39; real hand or face&#8212;a situation in which participants have no control over the stroking or the movements of their real or artificial effector. Here, we describe a technique to establish ownership illusions in a setup that is more realistic, more intuitive, and of presumably higher ecological validity. It allows creating the virtual-hand illusion by having participants control the movements of a virtual hand presented on a screen or in virtual space in front of them. If the virtual hand moves in synchrony with the participants&#39; own real hand, they tend to perceive the virtual hand as part of their own body. The technique also creates the virtual-face illusion by having participants control the movements of a virtual face in front of them, again with the effect that they tend to perceive the face as their own if it moves in synchrony with their real face. Studying the circumstances that illusions of this sort can be created, increased, or reduced provides important information about how people create and maintain representations of themselves.

Here, we describe virtual-hand and virtual-face illusion paradigms that can be used to study body-related self-perception/-representation. They have already been used in various studies to demonstrate that, under specific conditions, a virtual hand or face can be incorporated into one&#39;s body representation, suggesting that body representations are rather flexible.

Criando ilusões de mãos e rostos virtuais para investigar a autorrepresentação

Studies investigating how people represent themselves and their own body often use variants of &#34;ownership illusions&#34;, such as the traditional ...

Ultrasound Images of the Tongue: A Tutorial for Assessment and Remediation of Speech Sound Errors

Diagnostic ultrasound imaging has been a common tool in medical practice for several decades. It provides a safe and effective method for imaging structures internal to the body. There has been a recent increase in the use of ultrasound technology to visualize the shape and movements of the tongue during speech, both in typical speakers and in clinical populations. Ultrasound imaging of speech has greatly expanded our understanding of how sounds articulated with the tongue (lingual sounds) are produced. Such information can be particularly valuable for speech-language pathologists. Among other advantages, ultrasound images can be used during speech therapy to provide (1) illustrative models of typical (i.e.&#160;&#34;correct&#34;) tongue configurations for speech sounds, and (2) a source of insight into the articulatory nature of deviant productions. The images can also be used as an additional source of feedback for clinical populations learning to distinguish their better productions from their incorrect productions, en route to establishing more effective articulatory habits.
Ultrasound feedback is increasingly used by scientists and clinicians as both the expertise of the users increases and as the expense of the equipment declines. In this tutorial, procedures are presented for collecting ultrasound images of the tongue in a clinical context. We illustrate these procedures in an extended example featuring one common error sound, American English /r/. Images of correct and distorted /r/ are used to demonstrate (1) how to interpret ultrasound images, (2) how to assess tongue shape during production of speech sounds, (3), how to categorize tongue shape errors, and (4), how to provide visual feedback to elicit a more appropriate and functional tongue shape. We present a sample protocol for using real-time ultrasound images of the tongue for visual feedback to remediate speech sound errors. Additionally, example data are shown to illustrate outcomes with the procedure.

Ultrasound imaging can be used to display the shape and movements of the tongue in real time during speech. The images can be used to determine the nature of speech sound errors. Visual feedback of the tongue can be used to facilitate improvements in speech sound production in clinical populations.

Ultra-som Imagens da língua: um tutorial para avaliação e remediação de erros de fala de som

Diagnostic ultrasound imaging has been a common tool in medical practice for several decades. It provides a safe and effective method for imaging ...

fMRI Mapping of Brain Activity Associated with the Vocal Production of Consonant and Dissonant Intervals

The neural correlates of consonance and dissonance perception have been widely studied, but not the neural correlates of consonance and dissonance production. The most straightforward manner of musical production is singing, but, from an imaging perspective, it still presents more challenges than listening because it involves motor activity. The accurate singing of musical intervals requires integration between auditory feedback processing and vocal motor control in order to correctly produce each note. This protocol presents a method that permits the monitoring of neural activations associated with the vocal production of consonant and dissonant intervals. Four musical intervals, two consonant and two dissonant, are used as stimuli, both for an auditory discrimination test and a task that involves first listening to and then reproducing given intervals. Participants, all female vocal students at the conservatory level, were studied using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) during the performance of the singing task, with the listening task serving as a control condition. In this manner, the activity of both the motor and auditory systems was observed, and a measure of vocal accuracy during the singing task was also obtained. Thus, the protocol can also be used to track activations associated with singing different types of intervals or with singing the required notes more accurately. The results indicate that singing dissonant intervals requires greater participation of the neural mechanisms responsible for the integration of external feedback from the auditory and sensorimotor systems than does singing consonant intervals.

The neural correlates of listening to consonant and dissonant intervals have been widely studied, but the neural mechanisms associated with production of consonant and dissonant intervals are less well known. In this article, behavioral tests and fMRI are combined with interval identification and singing tasks to describe these mechanisms.

Mapeamento fMRI da atividade cerebral associada à produção vocal de intervalos de consonância e dissonante

The neural correlates of consonance and dissonance perception have been widely studied, but not the neural correlates of consonance and dissonance ...

Creating and Applying a Reference to Facilitate the Discussion and Classification of Proteins in a Diverse Group

Related proteins that have been studied in different labs using varying organisms may lack a uniform system of nomenclature and classification, making it difficult to discuss the group as a whole and to place new sequences into the appropriate context. Developing a reference that prioritizes important sequence features related to structure and/or activity can be used in addition to established names to add some coherency to a diverse group of proteins. This paper uses the cysteine-stabilized alpha-helix (CS-&#945;&#946;) superfamily as an example to show how a reference generated in&#160;spreadsheet software can clarify relationships between existing proteins in the superfamily, as well as facilitate the addition of new sequences. It also shows how the reference can help to refine sequence alignments generated in commonly used software, which impacts the validity of phylogenetic analyses. The use of a reference will likely be most helpful for protein groups that include highly divergent sequences from a broad spectrum of taxa, with features that are not adequately captured by molecular analyses.

The goal of this protocol is to develop a reference for divergent proteins in a group that lacks coherent criteria for nomenclature and classification. This reference will facilitate analyses and discussion of the group as a whole and can be used in addition to established names.

Criando e aplicando uma referência para facilitar a discussão e a classificação das proteínas em diversos grupos

Related proteins that have been studied in different labs using varying organisms may lack a uniform system of nomenclature and classification, making it ...

Central and Divided Visual Field Presentation of Emotional Images to Measure Hemispheric Differences in Motivated Attention

Two dominant theories on lateralized processing of emotional information exist in the literature. One theory posits that unpleasant emotions are processed by right frontal regions, while pleasant emotions are processed by left frontal regions. The other theory posits that the right hemisphere is more specialized for the processing of emotional information overall, particularly in posterior regions.
Assessing the different roles of the cerebral hemispheres in processing emotional information can be difficult without the use of neuroimaging methodologies, which are not accessible or affordable to all scientists. Divided visual field presentation of stimuli can allow for the investigation of lateralized processing of information without the use of neuroimaging technology. 
This study compared central versus divided visual field presentations of emotional images to assess differences in motivated attention between the two hemispheres. The late positive potential (LPP) was recorded using electroencephalography (EEG) and event-related potentials (ERPs) methodologies to assess motivated attention. Future work will pair this paradigm with a more active behavioral task to explore the behavioral impacts on the attentional differences found.

This study compared central versus divided visual field presentations of emotional images to assess differences in motivated attention between the two hemispheres. The late positive potential (LPP) was recorded using electroencephalography (EEG) and event-related potentials (ERPs) methodologies to assess motivated attention.

Central e dividida campo Visual apresentação de imagens emocionais para medir diferenças hemisféricas em atenção motivada

Two dominant theories on lateralized processing of emotional information exist in the literature. One theory posits that unpleasant emotions are processed ...

An Automated Method to Determine the Performance of Drosophila in Response to Temperature Changes in Space and Time

Temperature is a ubiquitous environmental factor that affects how species distribute and behave. Different species of Drosophila fruit flies have specific responses to changing temperatures according to their physiological tolerance and adaptability. Drosophila flies also possess a temperature sensing system that has become fundamental to understanding the neural basis of temperature processing in ectotherms. We present here a temperature-controlled arena that permits fast and precise temperature changes with temporal and spatial control to explore the response of individual flies to changing temperatures. Individual flies are placed in the arena and exposed to pre-programmed temperature challenges, such as uniform gradual increases in temperature to determine reaction norms or spatially distributed temperatures at the same time to determine preferences. Individuals are automatically tracked, allowing the quantification of speed or location preference. This method can be used to rapidly quantify the response over a large range of temperatures to determine temperature performance curves in Drosophila or other insects of similar size. In addition, it can be used for genetic studies to quantify temperature preferences and reactions of mutants or wild-type flies. This method can help uncover the basis of thermal speciation and adaptation, as well as the neural mechanisms behind temperature processing.

An Automated Method to Determine the Performance of Drosophila in Response to Temperature Changes in Space and Time

Here we present a protocol to automatically determine the locomotor performance of Drosophila at changing temperatures using a programmable temperature-controlled arena that produces fast and accurate temperature changes in time and space.

Um método automatizado para determinar o desempenho de Drosophila em resposta às mudanças de temperatura no espaço e no tempo

Temperature is a ubiquitous environmental factor that affects how species distribute and behave. Different species of Drosophila fruit flies have specific ...

Whole Body Vibration Methods with Survivors of Polio

The purpose of the original study was to examine the use of whole body vibration (WBV) on polio survivors with and without post-polio syndrome as a form of weight bearing exercise. The goal of this article is to highlight the strengths, limitations, and applications of the method used. Fifteen participants completed two intervention blocks with a wash-out period in between the blocks. Each block consisted of twice a week (four weeks) WBV interventions, progressing from 10 to 20 min per session. Low intensity (peak to peak displacement 4.53 mm, frequency 24 Hz, g force 2.21) and higher intensity (peak to peak displacement 8.82 mm, frequency 35 Hz, g force 2.76) WBV blocks were used. Pain severity significantly improved in both groups following higher intensity vibration. Walking speed significantly improved in the group who participated in higher intensity intervention first. No study-related adverse events occurred. Even though this population can be at risk of developing overuse-related muscle weakness, fatigue, or pain from excessive physical activity or exercise, the vibration intensity levels utilized did not cause significant muscle weakness, pain, fatigue, or sleep disturbances. Therefore, WBV appears to provide a safe method of weight bearing exercise for this population. Limitations included the lack of measurement of reflexes, muscular activity, or circulation, the difficulty in participant recruitment, and insufficient strength of some participants to stand in recommended position. Strengths included a standard, safe protocol with intentional monitoring of symptoms and the heterogeneity of the participants in their physical abilities. An application of the methods is the home use of WBV to reduce the barriers associated with going to a facility for weight bearing exercise for longer term interventions, and benefits for conditions such as osteoporosis, particularly for aging adults with mobility difficulties due to paralysis or weakness. Presented method may serve as a starting point in future studies.

The goal of this article is to highlight the strengths, limitations, and applications of the method used with whole body vibration on polio survivors with and without post-polio syndrome as a feasible and safe form of weight bearing exercise.

Métodos de vibração de corpo inteiro com os sobreviventes da pólio

The purpose of the original study was to examine the use of whole body vibration (WBV) on polio survivors with and without post-polio syndrome as a form ...

Gaze in Action: Head-mounted Eye Tracking of Children's Dynamic Visual Attention During Naturalistic Behavior

Young children's visual environments are dynamic, changing moment-by-moment as children physically and visually explore spaces and objects and interact with people around them. Head-mounted eye tracking offers a unique opportunity to capture children's dynamic egocentric views and how they allocate visual attention within those views. This protocol provides guiding principles and practical recommendations for researchers using head-mounted eye trackers in both laboratory and more naturalistic settings. Head-mounted eye tracking complements other experimental methods by enhancing opportunities for data collection in more ecologically valid contexts through increased portability and freedom of head and body movements compared to screen-based eye tracking. This protocol can also be integrated with other technologies, such as motion tracking and heart-rate monitoring, to provide a high-density multimodal dataset for examining natural behavior, learning, and development than previously possible. This paper illustrates the types of data generated from head-mounted eye tracking in a study designed to investigate visual attention in one natural context for toddlers: free-flowing toy play with a parent. Successful use of this protocol will allow researchers to collect data that can be used to answer questions not only about visual attention, but also about a broad range of other perceptual, cognitive, and social skills and their development.

Gaze in Action: Head-mounted Eye Tracking of Children&#039;s Dynamic Visual Attention During Naturalistic Behavior

Young children do not passively observe the world, but rather actively explore and engage with their environment. This protocol provides guiding principles and practical recommendations for using head-mounted eye trackers to record infants' and toddlers' dynamic visual environments and visual attention in the context of natural behavior.

Olhar em ação: capacetes Eye Tracking da atenção Visual dinâmico de crianças durante o comportamento naturalista

Young children's visual environments are dynamic, changing moment-by-moment as children physically and visually explore spaces and objects and interact ...