The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

NOTA: Cada passo descrito corresponde a uma seção do código Stata com o mesmo número no arquivo de código fornecido. Nomes de comando stata foram itálico no seguinte protocolo. 1. Prepare e Traçar a Observado Relapse Onset Dados <ol><li> Abra um arquivo de fazer clicando no botão &quot;Editor do New Do arquivo&quot; e use o comando gerar para calcular o número de inícios de recaída datadas para cada um dos doze meses do calendário para cada um dos três níveis geográficos para ser modelada: localização, hemisfério e global. Comando de ação clicando no botão &quot;Executar (fazer)&quot; do-arquivo de ação no arquivo do. </li><li> Use a swilk ou sktest comando para testar a distribuição subjacente das contagens de recaída para normalidade usando um Shapiro-Wilk ou modificados teste Jarque-Bera de dados de recidiva local de agregação ou desagregação de dados de nível de recaída do paciente, respectivamente. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. <br /&gt; NOTA: Na presença de inclinação significativa, aplicar uma transformação log natural e posteriormente testar a variável de contagem recaída transformou-log para normalidade aproximada reaplicando o Shapiro-Wilk ou modificados teste Jarque-Bera, conforme adequado 38,39. </li><li> Use o comando gerar para criar uma nova &quot;north_month&quot; variável para sul meses de calendário hemisfério compensados ​​por 6 a permitir plotagem de ambas as recaídas hemisférios norte e sul por temporada ao longo do mesmo eixo horizontal. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. <ol><li> Gráfico de um gráfico de dispersão observados onsets mensais de recaída com frequência recaída no eixo-y e mês do calendário no eixo-x, para cada hemisfério usando o comando twoway dispersão. Repita o procedimento para cada local. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela. </li></ol></li><li> Use o comando de radardesenhar gráficos de radar da distribuição de freqüência de recaídas por mês com cada eixo radar capturam um único mês ordenada no sentido horário. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. <ol><li> Repita o procedimento para todos os sites. Observar o padrão de picos e depressões no início recaída durante o ano civil, visualizando cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela. </li></ol></li><li> Execute o comando Seast para aplicar teste de sazonalidade de um Edward através dos dados de recaída observados. 40-42 Repita o procedimento para todos os níveis geográficos. </li></ol> 2. Modelo do edifício e Seleção <ol><li> Use o comando gerar para especificar o seno e cosseno ciclo de funções trigonométricas anuais a serem utilizados na regressão. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Use o comando regress especificar a forma do modelo base com contagem de recaída como variável desfecho dependente e as seno e cosseno termos calculadosno passo 2.1 como as variáveis ​​explicativas primárias. <ol><li> Adicionar específicas do local UVR 37 para o modelo básico como uma co-variável de ajuste adicional e use a opção aweight peso analítica para pesar o modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. NOTA: Anote o coeficiente modelo de determinação (R 2) eo erro residual na janela de resultados que se abre automaticamente para a tela. A radiação ultravioleta: UVR diária média ponderada erythemally ambiente para cada mês 1979-2004 inclusive foi originado do Spectrometer National Aeronautics and Space Administration Terra Probe total Ozone Mapping para todas as localizações individuais incluídos na análise 37. </li></ol></li><li> Armazene modelo previu log mensal (recaída) usando o comando prever. Converter recaídas de log de ​​volta para a contagem de recaída inteiros por exponencializando o termo log (recidiva), utilizando o genercomando comeu. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. Repita o procedimento para todos os sites. </li><li> Overlay as estimativas mensais de recaída previstos exponenciadas de 2,3 em relação aos dados mensais de recaída observados usando o comando twoway dispersão. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. <ol><li> Repita o procedimento para todos os sites. Ver cada parcela no visualizador gráfico. </li></ol></li><li> Use o comando regress para expandir o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando um par adicional de seno / co-seno harmônica. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. NOTA: Anote o erro residual e o coeficiente de determinação. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os sites. </li><li> Use o comando regress para expandir ainda mais o modelo especificado no ponto 2.2, adicionando dois pares adicionais de seno / co-seno harmônicas. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. NOTA: Anote os resíduos e o coeficiente dedeterminação. Compare este modelo diretamente com o modelo de base usando um teste de razão de verossimilhança. Use o comando de pós-estimativa ic estat para gerar Akaike e de Informação Bayesiana Critérios. Salvar e transformar estimativas do modelo de acordo com 2.3 e modelo de plotagem estima sobre dados observados como por 2.4. Repita o procedimento para todos os níveis geográficos. </li></ol> 3. Estimativa Peak Relapse Probabilidade <ol><li> Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift, usando o modelo de melhor ajuste identificados a partir de passos 2.1 a 2.6. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. <ol><li> Converter esses pontos estimados e os intervalos de confiança associados aos números que representam as datas do calendário de freqüência de pico recaída (T max) e frequência de recaída calha (T min), onde 1 = 1 de Janeiro e 365 = 31 de dezembro e T max = phase-shift + (365/4) eT min = phase-shift + ((365 quartos) * 3). Repita o procedimento para todos os níveis geográficos. T max Jogo e T min para uma data do calendário através do arquivo de olhar-up Excel. </li></ol></li><li> Use o comando gerar para calcular diferença de pico a calha (max menos T T min) para cada local, padronizado para cada 100 pacientes por site. Use um teste rank-sum de Wilcoxon para comparar padronizado diferença peak-to-trough por faixa de latitude. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li></ol> 4. Modelagem Ultraviolet Radiation Dados <ol><li> Executar comando uso para carregar os dados de UVR. Calcule UVR médio mensal para cada local usando o comando egen. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Gráfico de dispersão de UVR mensal (eixo-y) por mês de calendário (eixo-x) para cada local utilizando a função twoway dispersão. Ver cada parcela no visualizador gráfico do abre-se automaticamente para a tela. </li><li> Repcomer passo 1.2 para os dados de UVR e use o comando regress para especificar um modelo básico de-nível local tendência UVR anual onde UVR mensal é especificado como as variáveis ​​do resultado dependentes e as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são incorporados no modelo como variáveis ​​explicativas. </li><li> Repita os passos 2.4 a 2.6 para o modelo de UVR e limitado a apenas os modelos de localização específica. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas. </li><li> Usando o modelo mais apropriado de localização específica UVR mensal identificados nos passos 4.2 através de 4.4 usar o comando gerar para calcular a estimativa do ponto de phase-shift e associada intervalo de confiança de 95% para UVR por novamente aplicando as fórmulas de duplo ângulo especificado na etapa 3.1 . Calcule T min (data de gamela UVR) para cada local usando the fórmula descrita no passo 3.1. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li></ol> 5. Modelação-UVR-calha-à recaída de pico Lag <ol><li> Acrescente as datas estimadas-modelo de sazonal calha UVR a partir do passo 4.5 e datas de pico de recidiva a partir do passo 3.1 para cada local usando o comando merge. Use o comando gerar para calcular o tempo decorrido em meses entre a data UVR cocho e subsequente data pico recaída. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Use o comando sktest para testar a variável lag UVR-vale-recaída de pico para desvios significativos da normalidade usando um teste de Shapiro-Wilk Select código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Anexar dados de latitude de nível local para conjunto de dados usando o comando de fusão. Converter latitude relação à latitude absoluto usando a função abs (x). Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Usando o comando regress, testar a linearidade of a relação entre lag e latitude absoluta executando tanto regressão linear e quadrática e comparando resíduos. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Usando regressão, especificar um modelo de regressão linear dizer com defasagem UVR-vale-recaída de pico como variável desfecho dependente e latitude absoluta em unidades de 10 graus como a variável de previsão. Peso do modelo para o número de pacientes contribuíram por cada local usando os aweights regredir opção. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Use o comando de dispersão twoway para traçar latitude absoluta no eixo-y contra UVR-trough-to-recaída-lag em meses no eixo-x. Overlay uma linha de melhor ajuste usando a opção gráfico lfit. Visualize os pesos relativos de cada paciente localização usando a opção pesos analíticos aweight. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li></ol> 6. Análises de Sensibilidade de-nível Paciente Relapse Propensities <ol><li> Use o comando mepossion para especificar misturado-efeitos de regressão de Poisson, onde contagem recaída mensal é a variável desfecho dependente, as seno e cosseno funções trigonométricas especificados na etapa 2.1 são novamente incorporados ao modelo de como as variáveis ​​fixos, EDSS de linha basal, a idade de MS início e exposição prévia a MS tratamento modificador da doença específica são incluídos como possíveis fatores de confusão e identificador único paciente é especificado como um efeito aleatório. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Repita os passos 2.4 a 2.6 para identificar o modelo de Poisson mais apropriado. Trata-se de executar novamente o comando twoway dispersão para sobrepor as estimativas previstas em dados observados e usando o comando regress para executar as alternativas modelo harmônicas expandidas. </li><li> Use a combinação não-linear de estimadores função (nlcom) para calcular a estimativa pontual e intervalo de confiança de 95% para o phase-shift e calcular a datafrequência de recaída de pico. Comparar os resultados com a análise primária. </li><li> Use o comando gerar para recalcular lag UVR-vale-recaída de pico nos meses para cada local, conforme descrito na etapa 5.1, utilizando os de nível paciente estimativas do modelo de Poisson data pico recaída derivados no passo 6.3. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li><li> Use o comando regress para remodelar latitude absoluta como um preditor de atraso, conforme descrito no passo 5.5 e comparar os resultados com a análise primária. Selecione o código e clique em &quot;Executar (fazer)&quot;. </li></ol>

Tim Spelman recebeu honorários para consultoria e financiamento para viagens de Biogen Idec Inc; Orla cinza recebeu apoio viagens de Biogen Idec, Merck Serono e Novartis; compensação para servir em conselhos consultivos científicos da Biogen Idec, Genzyme, Novartis e Merck Serono; Robyn Lucas não revelou quaisquer interesses concorrentes e Helmut Butzkueven recebeu uma compensação para servir em conselhos consultivos científicos e como consultor para a Biogen Idec e Novartis; honorários altifalantes a partir da Biogen Idec Austrália, Merck Serono Austrália, e Novartis Austrália; apoio da Biogen Idec Austrália e Merck Serono Austrália viajar; apoio para pesquisa da Fundação CASS (Austrália), Merck Serono Austrália, Hospital Royal Melbourne Amigos da Fundação Neurociências, e da Universidade de Melbourne.

O protocolo aqui descrito detalhes uma técnica baseada regressão sistemática, orientada por análise enredo visual, de dados de início recaída MS globais. Ele toma como ponto de partida uma análise descritiva relativamente simples de dados de recaída de 20 países em toda a ambos os hemisférios, permitindo ao usuário explorar teorias a respeito da temporalidade de timing início recaída em MS e testar essas teorias formalmente através do uso de modelos trigonométricas. Através de um processo passo a passo d...

A forma mais comum de esclerose múltipla (EM) é remitente da esclerose múltipla (EMRR). EMRR é caracterizada por deteriorações episódicas na função neurológica, seguida por uma recuperação parcial ou completa. Globalmente, a incidência ea prevalência da SM com o aumento da distância aumentar longe do equador em ambos os hemisférios. 1-3 Se a freqüência de eventos de recaída que ocorrem especificamente na EMRR também variam com a latitude, e se há qualquer variação sazonal subjacente em tal associação, permanece obscuro. Para estudos de data explorando sazonalidade no tempo de recaída foram limitadas aos centros clínicos individuais, limitando quaisquer inferências sobre tendências sazonais no momento de recaída para localizações geográficas solitárias e, portanto, incapazes de explorar influências latitudinais mais amplas. 4-14 Estes estudos têm sido ainda mais limitada pela pequena amostra tamanhos e dados de recaída esparsas. A 2000 meta-análise de dez estudos de centros clínicos em Europe, Estados Unidos e Canadá, onde cada estudo incluiu um mínimo de trinta casos que relatam a temporada-de aparecimento de recaídas, descreveu uma tendência sazonal claro no momento do início recaída, com recaídas com pico na primavera e com uma calha de inverno 4 . Similares tendências anuais cíclicas no início foram observadas em subsequente, ainda que menores, estudos no Japão 15 e Espanha 16. No entanto, um estudo nos Estados Unidos comparável não conseguiu corroborar esse padrão 17. Até à data, estes estudos e observações têm sido limitados ao hemisfério Norte. O grupo de estudo MSBase analisou recentemente um grande conjunto de dados mundial de recaídas de EM em todo ambos os hemisférios norte e sul para explorar as tendências sazonais na época de início recaída, além de influências latitudinais sobre a relação entre a probabilidade de pico recaída e radiação ultravioleta sazonal (UVR) calha 18 . Central para estes métodos foi a aplicação de regressão trigonométricaspara visualizar e avaliar as tendências no tempo de distribuições de início e UVR recaída. O objetivo geral deste estudo foi testar a hipótese de que a variação temporal no momento do início recaída em MS variou previsivelmente com a estação em ambos os hemisférios norte e sul e este sazonalidade foi influenciada pela latitude. A justificativa para o uso de modelagem trigonométricas para investigar essas questões foi sua flexibilidade para a caracterização de fenômenos de duas ou três dimensões que são conhecidos ou suspeitos para descrever formas ou padrões discretos, previsíveis e consistentes, como o ciclo anual de picos e depressões comumente observados em fenômenos biológicos ou epidemiológicos possuindo sazonalidade. 19-22 Uma desvantagem de séries temporais análises convencionais, incluindo a análise de Fourier, é a presunção de que as séries cronológicas são frequentemente caracterizadas por processos estocásticos. 21,23,24 Em contrapartida, incorporando funções trigonométricas into um modelo tipo de regressão tem a vantagem de facilitar tanto a exploração de estruturas regulares e sistemáticos em dados periódicos enquanto explorando a estrutura do modelo de regressão para explorar outros correlatos ou ajuste para fatores de confusão da sazonalidade. Regressão trigonométricas já havia sido amplamente utilizada na literatura epidemiológica médica para explorar temporalidade em temas tão diversos infecciosa detecção de surtos de doenças, o papel dos ritmos circadianos em tudo, desde a disfunção do sistema nervoso autônomo para placenta prematuro descolamento até correlatos sazonais de malformações congênitas e do calendário de apresentações de acidente e emergência. 25-32 Essa modelagem normalmente exige amostras maiores do que mais tempo-série convencional analisa e, como tal, esta é a primeira vez que foi aplicado a um conjunto de dados mundial de MS recaída início. Regressão trigonométricas como descrito aqui é a ferramenta adequada para os investigadores que exploram qualquer phenomena que é conhecida ou suspeita de ciclismo sistematicamente ao longo do tempo. Não só pode ajudar a caracterizar tais modelagem e visualizar esses padrões, permite ainda que o usuário explore motoristas e correlatos de estas tendências potenciais. Em relação ao exemplo específico de MS início recaída aqui apresentado, o uso de dispersão e gráficos residuais para visualizar e avaliar o quão perto uma forma hipótese modelo trigonométricas se ajusta aos dados constitui o passo crítico para determinar: 1) se os dados observados fornecer provas suficientes para apoiar uma hipótese de sazonalidade ou outras tendências temporais no tempo de início de recaída; e 2) se a frequência ea disposição das funções seno e cosseno que definem um modelo trigonométricas em particular seja adequado para permitir o uso desse modelo para a inferência e previsão subseqüente. O modelo de regressão também permite o controle para fatores de confusão importantes de qualquer efeito sazonal ou latitudinal observado, como em nível de pacientepropensões para recaída, particularmente factores que em si mesmos são tempo-variáveis, tais como a duração da exposição de pré-fármaco de recaída-reumáticos modificadores da doença (DMD) tratamento. Isolando preditores e correlatos de sincronismo início recaída em MS geográficas e temporais independentes tem o potencial para orientar a investigação biológica sobre os mecanismos de eventos de recaída que por sua vez pode informar o desenvolvimento de intervenções terapêuticas futuras destinadas a prevenir ou retardar a exacerbação da doença. A Secretaria MSBase MS pacientes que contribuem com dados de recaída para esta análise foram adquiridos a partir do registo MSBase internacional. Fundada em 2004, o registro agrupa longitudinalmente, atividade demográfica doença, o exame clínico e características de investigação e métricas de consentindo pacientes atendidos clínica MS usando um sistema de propriedade e operado médico baseado na Internet. 33 centros Membros seguem uma PROTOC comumol que define o conjunto de dados mínimo necessário para ser carregado em intervalos regulares acordados para garantir que os dados de resultado, tais como eventos de recaída são consistentemente e prospectivamente compilado. A data de início recaída é incluído como uma variável conjunto de dados mínimo obrigatório. Além dados clínicos relevantes associados a estes eventos de recaída é comumente recolhidos, incluindo tratamento com corticosteróide e do sistema funcional afectado. A utilização do sistema iMed comum de entrada de dados ainda garante uma abordagem unificada em centros de recolha de dados e elaboração de relatórios. Este projeto mantém aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Humana ou isenção em cada centro de contribuir. O consentimento informado de acordo com leis locais de todos os pacientes incluídos na análise é obrigatória. Critério de inclusão Um total de 9811 pacientes que contribuem 32,762 eventos de recaída foram incluídos na análise. MS clínico centros com um mínimo de 20 pacientes cadastrados consentiu, uploaded e rastreado no registro a partir do dia 1 de Dezembro de 2013 (data de compilação de dados) foram elegíveis para inclusão na análise. Para garantir que todos os eventos de recaída incluídos na análise foram prospectivamente observado, apenas a recidiva latências data posterior à primeira avaliação da incapacidade do paciente registada (usando o Expanded Disability Status de Pontuação Kurtzke (EDSS)) foram incluídos na análise. Todos os pacientes que contribuem com dados de recaída com a análise satisfeita critérios diagnósticos formais para MS. 34,35 Medidas de resultado O estudo examinou duas desfechos primários: 1) se houve variação temporal da probabilidade de aparecimento de recidiva ao nível da localização geográfica, do hemisfério e / ou a nível global; e 2) se havia uma relação entre a latitude ea lag, em meses, entre o calendário da temporada calha UVR eo pico recaída data probabilidade subsequente. O Grupo de Estudo MSBase hypothedimensionados que os níveis absolutos de vitamina D são menores em regiões mais afastadas do equador e localização específica nadires sazonal nível da população de vitamina D são provavelmente alcançado mais cedo após o solstício de inverno em tais locais distais, então o efeito de níveis baixos de vitamina D sobre o aumento da MS probabilidade de recaída descreveria, igualmente, dos padrões temporais e latitudinais. Definição e datas Relapse A recaída foi definida como a ocorrência de novos sintomas ou exacerbação dos sintomas existentes que persiste por pelo menos 24 horas, na ausência de doença concomitante ou febre, e ocorrendo em menos de 30 dias depois de um ataque anterior. Esta definição foi aplicada anteriormente em uma análise recaída fenótipo MSBase 36 O período de acompanhamento para cada paciente elegível em toda a qual os eventos de recidiva pode ser observada foi definido como o período que vai da data da primeira avaliação EDSS até a data do mais recente.Avaliação EDSS registrada no Registro antes de os dados do extrato e compilação de dados. Nos casos em que o dia exato do início recaída não estava disponível ou não puder ser determinada para um determinado mês, clínicas usado tanto o 1º ou 15º dia do mês como datas padrão. Dos 32,762 recaídas analisadas neste relatório, 7.913 (24,2%) e 4594 (14,0%) foram registrados no 1º e 15º dia do mês, respectivamente, significativamente maior do que as proporções registrado em qualquer outro dia do mês que variou de 0,8% por meio de 5,6%. Para corrigir isso, as recaídas gravadas em ambos o 1º de 15º dia do mês foram randomizados para um dia dentro de um intervalo de 15 dias cada lado dessas duas datas padrão. A validade interna desta abordagem foi confirmada através de análises de sensibilidade que demonstrou que a estimativa modelado de data recaída de pico sob data padrão randomização não foi significativamente diferente de um model usando o original relatado datas ou excluindo datas padrão inteiramente.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

A aplicação de regressão trigonométrico para 32,762 eventos de recaída provenientes de 46 centros clínicos em 20 países foi a base para a prestação de um argumento estatístico defensável para a observação de que o momento de início recaída em MS é cíclica e sazonal em ambos os hemisférios e que a duração entre sazonal trough UVR e subsequente pico recaída se correlaciona com a latitude. Fundamental para isso foi a confiança em análise enredo para orientar o processo de desenvolvimento iterativo ne...

Watch this Scientific Journal Video about A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data at JoVE.com

A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Um Método de Trigonometria Modelagem da Variação Sazonal demonstrado com esclerose múltipla Relapse Dados

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

a-method-trigonometric-modelling-seasonal-variation-demonstrated-with

Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K visualizações.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

Vídeo: A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

Um Protocolo de Avaliação Abrangente de Disfunção Bulbar em Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

Medicina

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Testes clínicos e Remoção da Medula Espinhal em um modelo do rato para a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

Utilitário de Dissociated Intrínseca Mão atrofia muscular no Diagnóstico de Esclerose Lateral Amiotrófica

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

A esclerose múltipla Teste de Desempenho (MSPT): Uma Ferramenta de Avaliação de Incapacidade iPad-base

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

Treinamento da resistência adaptada melhora a força em oito semanas em indivíduos com esclerose múltipla

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

Um protocolo para o uso de Remotamente-Supervisionado Transcranial estimulação direta Atual (ETCC) em esclerose múltipla (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

Bioluminescência e Near-infrared imagem de neurite óptica e Cérebro Inflamação no modelo de EAE de esclerose múltipla em ratinhos

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

Implementação de precisão do teste de dose mínima de eritema (MED) para avaliar a variação individual na resposta inflamatória humana

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Um modelo pré-clínico do rato para o estudo da lesão da Isquemia-reperfusion na microcirurgia reconstrutiva

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

Características de imagem da doença pulmonar intersticiacional associada à esclerose sistêmica

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...