Микроволновая печь при содействии Внутримолекулярная Dehydrogenative Дильса-Альдера реакций синтеза функционализированных Нафталины / сольватохромные Красители

Резюме

Микроволновая печь при содействии внутримолекулярной dehydrogenative Дильса-Альдера (DA) реакции краткой доступ к функционализированных циклопента [ Б] Нафталин блоков здания. Полезность этой методики доказана с помощью одного шага преобразования dehydrogenative циклоаддуктов DA в роман сольватохромные флуоресцентных красителей с помощью Бухвальд-Хартвиг ​​катализируемой палладием кросс-сочетания реакций.

Аннотация

Функционализированных нафталины применение в различных исследовательских областях, начиная от синтеза природных и биологически активных молекул в подготовке новых органических красителей. Несмотря на многочисленные стратегии, как сообщается, доступ нафталина леса, многие процедуры еще присутствуют ограничения по включению функциональность, которая, в свою очередь, сужает круг доступных субстратов. Развитие универсальных методов для прямого доступа к замещенные нафталины Поэтому весьма желательно.

Дильса-Альдера (DA) циклоприсоединения является мощным и привлекательным методом для формирования насыщенные и ненасыщенные циклические системы из легко доступных исходных материалов. Новая микроволновая помощью внутримолекулярной реакции dehydrogenative Д.А. styrenyl производные, описанные здесь порождает многообразие функционализированных циклопента [b] нафталины, которые не могут быть получены с использованием существующего метода синтезас. По сравнению с обычным отоплением, микроволновое излучение ускоряет скорость реакции, повышает урожайность, и ограничивает образование нежелательных побочных продуктов.

Полезность этого протокола дальнейшем продемонстрировано преобразование циклоаддукт DA в роман сольватохромные флуоресцентного красителя через Бухвальд-Хартвиг ​​катализируемой палладием кросс-сочетания реакции. Флуоресцентной спектроскопии, как информативным и чувствительным аналитическим методом, играет ключевую роль в исследовании областей, включая экологические науки, медицины, фармакологии и клеточной биологии. Доступ к различным новых органических флуорофоров предоставляемых СВЧ-dehydrogenative помощью реакции DA обеспечивает дальнейшее продвижение в этих областях.

Введение

Компактная конструкция и синтеза молекул имеет решающее значение для развития целого ряда научных направлений, которое включает лекарственные препараты, пестициды, органические красители, и многое другое ^1. Дильса-Альдера (ДА) и дегидро-Дильса-Альдера (DDA) реакции являются особенно мощными инструментами в синтезе малых циклических и ароматических соединений ^2-4. Кроме того, тепловые dehydrogenative реакции DA стирола диенов с алкином диенофилов обеспечивают потенциально выгодный маршрут для синтеза ароматических соединений первоначально формирования циклоаддуктов, которые могут дополнительно ароматизируется в окислительных условиях ^5. За счет использования тепловых внутримолекулярные реакции dehydrogenative DA стирола диенов с алкинов, проблемы, обычно связанные с использованием стирола в качестве диенов, таких как нежелательное [2 + 2]-циклоприсоединения ^5,6 и реакции полимеризации ⁷ и бедными региоселективность, смягчаются и нафталина соединений могут быть получены.

Тепловая реакция внутримолекулярного dehydrogenative Д.А. стиролы с алкинов не без значительных проблем. Во-первых, большинство реакций страдают от низкой урожайности, времени реакции, высокой температуры реакции ^8-11. Кроме того, многие реакции не способствуют формированию эксклюзивных нафталина продукта; как нафталин и дигидронафталин производится, часто неотделимы смеси с помощью колоночной хроматографии ^11,12. Тросов предшественника стирол-ynes также ограничены включить гетероатомов и / или карбонильными группами. Только один пример сообщается на весь углерод-содержащих трос, требующих условий 250 ° C аккуратным в течение 48 ч с целью получения нафталина формирования ^10.

В дополнение к ограниченное разнообразие в ремнях исходных материалов, одним из самых серьезных ограничений этой методики является отсутствие функциональности переносится в обычных тепловых условиях.Алкином конца исходного материала либо незамещенным или добавляется фенил или триметилсилил (TMS) часть ^8-13. В одном случае, эфир в конце алкином показано пройти dehydrogenative реакции DA, но это приводит к смеси нафталина и дигидронафталин продукции ^11. Позже предложение предполагает, что TMS группа добавляется к концу алкинов является необходимым для достижения эксклюзивных формирования нафталина с высокими выходами ^10. Дефицит разнообразной функциональностью сообщил тепловой dehydrogenative реакции DA существенно ограничивает потенциал этой реакции к сборке уникальных сооружений нафталина.

Стремление к изменению структуры нафталина вытекает из их функции как малые молекулы строительные блоки в нескольких научных областях, особенно органических флуоресцентных красителей ^14,15. Отличное пространственное разрешение и ответов раза малых оргANIC красители для мониторинга в режиме реального времени событий ¹⁶ привело к развитию сотни коммерчески доступных флуоресцентных соединений. Многие из этих красителей нафталинов с дискретной фотофизических и химические свойства ^15. Выбор флуоресцентных красителей с заданными свойствами для мониторинга отдельных функций является сложной задачей, что приводит к увеличению потребности в новых классах флуорофоров с более разнообразными фотофизические свойства. Для этого, тепловые реакции внутримолекулярного dehydrogenative Д.А. стиролы с алкинов, что позволяет диверсификации уникальный нафталина эшафот бы быть потенциально полезным в применении к разработке новых нафталин-содержащих флуоресцентные красители.

В качестве альтернативы обычным отоплением, микроволновая помощью химии является выгодным, поскольку он предлагает более равномерного нагрева химических образца, что приводит к повышению урожайности химической, быстрее скорость реакции, мягкие условия реакциис, а часто отличаются избирательностью изделий ^17. Применение СВЧ-помощь по сравнению с обычными условиями отопления для внутримолекулярной реакции dehydrogenative Д.А. стиролы служит для устранения многих проблем, связанных с этой методологией за счет сокращения времени реакции от нескольких дней до нескольких минут, увеличивая ранее плохой выход, снижение температуры реакции, и предлагают более селективное образование нужного нафталина продукта. Микроволновая печь при содействии условий реакции могут быть более вероятно, чтобы облегчить включение большего разнообразия функций в нафталин продукции, которая ранее была недостижимой. Только один пример перед сообщалось использованием микроволновой помощью условия для dehydrogenative реакции DA, в которой 90% доходности как нафталин и дигидронафталин был получен всего за 15 минут при 170 ° C ^12.

В этом сообщается микроволновой помощью внутримолекулярных dehydrogeродной реакции Д.А. styrenyl производных что приводит к исключительной формирования функционализированные и разнообразных продуктов нафталина в качестве лишь 30 минут, а в высоких количественных дает ^18. Полезность этого протокола дальнейшего продемонстрировал один шаг преобразования нафталина продукт в новой сольватохромные флуоресцентного красителя с фотофизических свойств, которые соперничать с популярностью коммерчески доступных красителей Продан ^19.

протокол

1. Микроволновая печь при содействии Dehydrogenative Реакция Д.А.

1. Добавить пара-хлор-производные стирола (0,045 г, 0,18 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (3 мл) 2-5 мл микроволнового облучения флакон оснащен мешалкой для создания 0,060 М раствор. Эта концентрация используется потому, что более высокие концентрации приводят к образованию нежелательных продуктов.
2. Закройте флакон микроволнового излучения и поместить его в полость синтезатор микроволновой печи.
3. Облучения раствора при 180 ° С в течение 200 мин при перемешивании и с фиксированным временем удержания на. Время удержания том, как долго облучения будет происходить при заданной температуре. Реакционную смесь станет золотистого цвета. Больше времени реакции не влияют на выход реакции.
4. Подтверждение завершения реакции с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 5% этилацетат / гексан в качестве элюента. Визуализируйте ТСХ пластины с УФ-света и перманганата калия пятно. _F R из reactanт и продуктов равны 0,2 и 0,25, соответственно.
5. Передача реакции на сцинтилляционный флакон с использованием 1 мл 1,2-дихлорэтана, чтобы ополоснуть флакон микроволновой реакции. В результате около 3 мл раствора в сцинтилляционный флакон.
6. Концентрат содержимое флакона сцинтилляционных при пониженном давлении при 40 ° C с использованием роторного испарителя (10-30 мм рт.ст.). Испарение растворителя потребуется 5-10 минут и 45 мг сырой нефти коричневого будут получены. Нефть стабильна и может быть сохранено на неопределенное время без разложения.
7. Очищают сырой нефти путем фильтрации через пипетку силикагеля с 5% этилацетат / гексан в качестве элюента приобрести 41 мг нафталина в виде белого твердого вещества.
8. Подтвердить идентичность продукта на ¹ H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) спектроскопии с использованием дейтерированном хлороформе (CDCl ₃₎ в качестве растворителя. Для 300-МГц спектрометре ЯМР ¹ H ЯМР-спектр нафталина выглядит следующим образом: 7,80 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,38 (дд, J = 1,8, 9,0 Гц, 1H), 3,07 (т, J = 7,1 Гц , 4H), 2,66 (с, 3Н), 2,18 (р, J = 7,1 Гц, 2H) частей на миллион.

2. Бухвальд-Хартвиг ​​катализируемой палладием кросс-реакции сочетания

1. Добавить Ruphos палладацикла (3 мг, 0,004 ммоль), высушенную в печи 0,5-2 мл Biotage микроволнового облучения флакон оснащен мешалкой и крышки флакона.
2. Эвакуировать и пополнить флакон с азотом три раза, прокалывая перегородки крышкой с небольшим иглой. После продувки флаконов завершена, извлеките иглу. Флакон микроволнового облучения будет выступать в качестве запаянной трубке в процессе реакции, и лучшие результаты получаются при минимальных воздухе присутствует в реакционном сосуде.
3. Через перегородку, добавить литий-бис (триметилсилил) амида (0,32 мл 1,0 М раствора в ТГФ, 0,32 ммоль) с помощью шприца при перемешивании. Решение станет красным.
4. После перемешивания в течение 2-10 мин, добавляют нафталин (0,038 г,0,16 ммоль) в 0,3 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) с помощью шприца. Дополнительная ТГФ (до 0,2 мл) может быть использована для полного растворения нафталина.
5. После 2-10 минут помешивая, добавить диметиламина (0,12 мл 2,0 М раствора в ТГФ, 0,24 ммоль) с помощью шприца и опустить в реакционный сосуд в разогретую 85 ° C масляной ванне.
6. Нагрейте реакционную смесь в течение 3 часов при 85 ° C, или до завершения реакции с помощью ТСХ. Реакционную смесь будет темно-коричневого цвета. Для TLC, используют 20% этилацетат / гексан в качестве элюента, и визуализировать полученные пластины с УФ-света и перманганата калия пятно. _F R реагента и продукта составляют 0,5 и 0,4, соответственно.
7. Охладить реакции до комнатной температуры, снимите крышку флакона, и гасят реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл).
8. Использование 60 мл делительную воронку, отделяют водный слой от органического слоя. Извлечение водный слой три раза этилацетатом (12 мл).
9. Комбинат органического слоя в делительную воронку и промывают один раз солевым раствором (15 мл).
10. Сушат объединенные органические слои над сульфатом натрия в течение 10 мин, а затем удалить сульфат натрия под действием силы тяжести фильтрации.
11. С помощью роторного испарителя, концентрат полученный раствор при пониженном давлении при 30 ° C (10-30 мм рт.ст.). Испарение растворителя потребуется 5-10 минут, а нефть коричневого будут получены.
12. Очищают сырой продукт колоночной хроматографии на силикагеле с 1,5 см колоночной хроматографии и 5% этилацетат / гексан в качестве элюента. Краситель будет получен как 27 мг твердого вещества желтого цвета.
13. Подтвердить идентичность продукта на ¹ Н-ЯМР-спектроскопии с использованием CDCl ₃ в качестве растворителя. Для 400 МГц ЯМР-спектрометр, ¹ H ЯМР-спектр для красителя состоит в следующем: 7.64 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,11 (дд, J = 2,5, 9,0 Гц, 1H ), 6,87 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 3.02 (с, 6Н), 3,02 - 2,87 (м, 4Н), 2,65 (с, 3Н), 2,12 (р, J = 7,3 Гц, 2H) частей на миллион.

3. Приготовление раствора красителя для Фотофизические исследований

1. Передача 1 мг красителя в чистую, сухую мерную колбу на 10 мл и довести до нужного объема с помощью дихлорметана (DCM), чтобы получить 0,4 х 10 ^-3 складе М раствор красителя.
2. Передача 253 мкл раствора для второй 10 мл мерную колбу и разбавляют до объема DCM подготовить 1 х 10 ^-5 М раствора красителя. Это решение будет использоваться для сбора и UV-VIS и флуоресценция данных для красителя.

4. УФ-видимой спектроскопии поглощения

1. Заполните двух кварцевых клетки спектрофотометр с DCM. Эти пустые образцы. Поместите их в UV-VIS спектрофотометр полости. Никогда не прикасайтесь к оптической поверхности клетки. Ручка клетки в верхней части пластин, которые не сталкиваются с оптической осью.
2. Набор инструментальных параметровШирина щели 2 и приобретение скорости 480 нм / мин. Выберите имя для образца и выберите приобретения диапазоне от 600 до 200 нм.
3. Сбор спектр фона, удалить образец клеток из инструментов, очистить его и промыть несколько частей 1 х 10 ^-5 М раствора красителя перед заполнением. Избегайте переполнения клетки. Перед установкой задней кювету в держатель, тщательно протрите окна камер с чистой тканью.
4. Сбор спектр поглощения образца. Максимум поглощения наблюдается при 377 нм.
5. Тщательно очистите кварцевых кюветах спектрофотометра с водой, ацетоном и этанолом перед запуском UV-Vis анализ поглощения от других образцов.
6. Использование Excel или происхождение программного обеспечения для построения и анализа собранных данных.

5. Флуоресценция эмиссионная спектроскопия

1. Заполните кварцевой кювете флуорометр с 1 х 10 ^-5 М раствора красителя и поместить его в spectrofluorometэ. Избегать контакта кожи с оптической поверхности клетки.
2. Набор инструментальных параметров: длина волны возбуждения при 334 нм, ширина щели 2, приобретение размере 0,1 нм / с, приобретение диапазоне от 390 до 750 нм. 390 нм Cut фильтр необходим для удаления рассеянного света от источника выбросов.
3. Сбор флуоресценции спектр излучения образца. Максимум флуоресценции наблюдается излучение на длине волны 510 нм.
4. Очистите кварцевой кювете флуорометр с водой, ацетоном и этанолом перед запуском флуоресценции анализы на другие образцы.
5. Использование Excel или происхождение программного обеспечения для построения и анализа собранных данных.

Результаты

Микроволновое облучение (MWI) из styrenyl производных при 180 ° С приводит к полному циклопента [b] нафталин образование в качестве лишь 30 минут, а в высоких количественных выходов (рис. 1) ^18. Нет побочных дигидронафталин наблюдается и на ¹ Н ЯМР-спектроскопии прод...

Обсуждение

Микроволновая печь-Assisted Dehydrogenative Реакция Д.А.

Внутримолекулярные реакции dehydrogenative Д.А. styrenyl предшественников микроволнового облучения (MWI) производит разнообразные структуры нафталина в высокие урожаи 71-100% и короткое время реакции, что требует всего 30 мин (рис. 1) <...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
Reagent/Material
1,2-Dichlor–thane, ACS reagent ≥99.0%	Sigma-Aldrich	319929
SiliaPlate G TLC - glass-backed, 250 μm	Silicycle	TLG-R10011B-323
Ethyl acetate, certified ACS ≥99.5%	Fisher Scientific	E14520
Hexanes, certified ACS ≥98.5%	Fisher Scientific	H29220
Silica gel, standard grade	Sorbent Technologies	30930M	60 A, 40-63 μM (230 x 400 mesh)
RuPhos palladacycle	Strem	46-0266
Nitrogen gas	Matheson TRIGAS	NI304	Nitrogen 304cf, industrial
Lithium bis(trimethylsilyl) amide solution	Sigma-Aldrich	225770	1.0 M solution in THF
Tetrahydrofuran anhydrous ≥99.9%	Sigma-Aldrich	401757	Inhibitor-free
Dimethylamine solution	Sigma-Aldrich	391956	2.0 M solution in THF
Ammonium chloride	Fisher Scientific	A661-500
Sodium sulfate, anhydrous (granular)	Fisher Scientific	S421-500
Chromatography column	Chemglass	CG-1188-04	½ in ID x 18in E.L.
Cyclohexane, ≥99.0%	Fisher Scientific	C556-1
Toluene anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	24451
1,4-Dioxane anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	296309
Tetrahydrofuran anhydrous, ≥99.9%	Sigma-Aldrich	186562	250 ppm BHT as inhibitor
Dichloromethane	Sigma-Aldrich	650463	Chromasolv Plus
Chloroform, ≥99.8%	Fisher Scientific	C298-1
Acetonitrile anhydrous, 99.8%	Sigma-Aldrich	271004
Dimethyl sulfoxide, ≥99.9%	Fisher Scientific	D128
Ethyl alcohol	Pharmco-AAPER	11ACS200	Absolute
Equipment
Microwave Synthesizer	Biotage	Biotage Initiator Exp
Microwave Vial	Biotage	352016	0.5 – 2 ml
Microwave Vial	Biotage	351521	2 – 5 ml
Microwave Vial Cap	Biotage	352298
Microwave Synthesizer	Anton Paar	Monowave 300
Microwave Vial G4	Anton Paar	99135
Microwave Vial Cap	Anton Paar	88882
NMR Spectrometer	Bruker	Avance	300 or 400 MHz
UV-Visible Spectrometer	PerkinElmer	Lamda 9
Spectrophotometer cell	Starna Cells	29B-Q-10	Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro, black wall
Spectrofluorometer	HORIBA Jobin Yvon	FluoroMax-3 S4
Fluorometer cell	Starna Cells	29F-Q-10	Spectrosil quartz, path length 10 mm, semi-micro