Исследования сосредоточены на компьютерном проектировании лекарств для разработки новых инновационных лекарств или перепрофилирования существующих лекарств от заболеваний, связанных с Африкой. Итак, в нашей области в настоящее время у нас есть много приложений для машинного обучения, которые люди разрабатывают, и это то, что мы также хотим включить в нашу группу для разработки бета-лекарств. В настоящее время мы используем то, что известно как высокопроизводительные вычисления, и это в основном то, что ускоряет наши исследования, используя технологии как CPU, так и GPU, чтобы быстрее получать результаты при использовании экспериментов.
На данный момент вычислительная техника все еще является очень новой областью в исследованиях, и студенты часто не справляются с тем, что нужно делать, поэтому им требуется немного больше времени, чтобы освоить дисциплину. В последнее время у нас есть ряд натуральных продуктов, которые нам удалось выделить, и они важны для Африки, и в настоящее время они используются для лечения SARS-CoV-2, на что мы и рассчитываем. Для начала перейдите к иконке окна на экране монитора и нажмите на нее.
Выберите все приложения и прокрутите вниз, чтобы найти папку Schrodinger. Откройте папку и нажмите на значок Maestro. Выберите «Открыть», чтобы запустить программное обеспечение.
Чтобы получить структуру белка, перейдите на вкладку «Файл» и выберите «Получить PDB» во всплывающем меню. Введите выбранный код PDB в текстовое поле и нажмите кнопку Загрузить. Выбранный PDB-файл появится в окне проекта.
Кроме того, вы можете загрузить белок из банка данных о белках, введя идентификатор PDB в поле поиска и нажав кнопку «Скачать». В Maestro перейдите на вкладку «Файл» и выберите «Импорт структур». В интерфейсе импорта найдите загруженный PDB-файл и нажмите кнопку Импорт.
Теперь выберите структуру белка и щелкните по ней правой кнопкой мыши. Выберите приготовленный белок, щелкните правой кнопкой мыши, выберите опцию «Разделить» и разделите на лиганды, воду и другие. Откройте базу данных PubChem и введите название соединения в строку поиска, чтобы загрузить химическое соединение.
Просмотрите доступные структуры, нажмите кнопку Загрузить и выберите 3D-Conformer для сохранения координат структуры в виде файла структурированных данных или SDF. Перейдите на вкладку «Файл» в Schrodinger и выберите «Импортировать структуры». Перейдите к месту, где сохранен SDF, и загрузите соединение.
Нажмите на «Задача» в Schrodinger, введите LigPrep в строке поиска и выберите ее. Нажмите кнопку «Использовать структуры из», чтобы выбрать файлы из рабочей области или таблицы проекта. Выберите предпочтительные параметры в окне LigPrep и нажмите кнопку Выполнить, чтобы отправить задание на подготовку лиганда.
Визуализируйте подготовленные лиганды в окне программы. Откройте программу для оптимизации геометрии конструкций. Перейдите на вкладку «Файл» и нажмите «Открыть», чтобы выбрать загруженный SDF из PubChem.
Перейдите на вкладку «Рассчитать» и выберите «Настройка расчета по Гауссу». На вкладке Тип задания выберите Оптимизация или Оптимизация плюс Частота. Теперь перейдите на вкладку «Метод» и выберите метод «Квантовая химия».
Выберите в раскрывающихся меню «Конус Фиктивный глобальный гибридный обмен Плотность корреляции», «Базисный набор», «Заряд» и «Вращение». Перейдите на вкладку «Название» и введите имя исследуемого соединения. Перейдите на вкладку Link Zero и укажите ограничение памяти и общие процессоры.
Снимите галочки с окошек «Полный контур». Нажмите кнопку Редактировать внизу, чтобы сохранить входной файл Гаусса в нужном месте с выбранным именем файла: Gaussian Job File или GJF. Перейдите в раздел «Задачи» и выберите «Генерация рецепторной решетки», чтобы обнаружить активный центр белка, связанный с лигандом кристалла ядра.
Нажмите кнопку Выбрать, чтобы определить лиганд, а затем выберите сокристаллизованный лиганд. Нажмите кнопку Выполнить, чтобы отправить сетку для создания. Для молекулярного докинга перейдите в раздел Задачи, выберите Ligand Docking, а затем выберите Ligand Docking Glide Docking.
Затем загрузите файл сетки и выберите лиганды из рабочей области с помощью опции Use Ligand From. Установите флажок Display Receptor вверху, добавьте подходящее имя задания и отправьте задание, нажав кнопку Run. На вкладке «Настройки» выберите предпочтительный метод точности закрепления.
Настройте ограничения, такие как водородные связи. Проверив все настройки, нажмите «Выполнить», чтобы начать процесс стыковки. Просмотрите результаты докинга и сравните баллы докинга до и после оптимизации лигандов.
Выберите пару докированного белка и лигандного комплекса в навигаторе рабочего пространства. Перейдите в раздел Задачи, перейдите в Ligand Designer и нажмите Analyze Workspace в окне Ligand Designer. Чтобы генерировать и оценивать новые лиганды, выберите изостерное сканирование из списка рабочих процессов, что подразумевает метод выращивания, который продлевает лиганд за счет добавления фрагментов к существующим молекулярным структурам.
Проанализируйте результаты стыковки перечисленных соединений и определите соединение с более отрицательным значением, чем сокристаллизованное соединение минус 9,242. Затем нажмите на кнопку «Задача» и выберите Desmond System Builder. На панели «Сборщик систем» выберите вкладку «Решение».
Выберите предопределенную модель растворителя, которая подходит для комплекса белковых лигандов. Затем выберите форму коробки и метод расчета размера коробки. Затем выберите вкладку «Ионы» и нажмите «Пересчитать», чтобы нейтрализовать систему, добавив встречные ионы и установив желаемую концентрацию раствора.
После подготовки системы просмотрите проект в рабочей области. Выберите комплекс белковых лигандов в навигаторе рабочего пространства. Перейдите в раздел «Задача» и выберите «Молекулярная динамика Десмонда».
Загрузите белковый комплекс лиганда из рабочей области на панели «Молекулярная динамика». Выберите нужную временную шкалу моделирования на вкладке Моделирование. Выберите NPT в качестве класса ансамбля.
Назовите задание соответствующим образом на панели «Молекулярная динамика». Запишите задание и нажмите «Закрыть», чтобы выйти из окна «Молекулярная динамика». Отправьте написанное задание на подготовку молекулярной динамики через локальный терминал.
По завершении откройте завершенное задание и продолжите время моделирования с первоначально заданного временного шкалы до желаемого времени моделирования. Например, 100 наносекунд или 200 наносекунд. Откройте файл Траектория и воспроизведите траекторию.
Визуализируйте место уравновешивания комплекса белковых лигандов и обратите внимание на количество кадров. Отправьте задание через Терминал. Просмотрите содержимое выходного файла, чтобы проанализировать сгенерированные результаты, и загрузите файл CSV.
Откройте файл CSV и обратите внимание на энергию связывания. Наконец, используйте показанное уравнение и рассчитайте энергию свободной связи комплекса путем усреднения значений энергии связи, определенных для каждого снимка в рамках MD-моделирования. Точечная диаграмма показывает наблюдаемую активность в сравнении с прогнозируемой активностью для первого класса модели QSAR.
На графике показано соответствие между первым классом в качестве обучающего набора и ненуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы в качестве тестового набора для получения значения прогностической активности. Обучающая выборка хорошо совпала с линией регрессии, в то время как тестовая выборка имела незначительные отклонения. Силы взаимодействий между белками в разных лигандах выявили водородные связи с лизином 101 во всех лигандах.
Молекулярно-динамическое моделирование свободного белка стабилизировалось примерно через 60 наносекунд при среднеквадратичном значении около 3,5 ангстрем, что подтвердило надежность протокола. Перечислил этравирин, который стабилизировался на уровне 3,5. Ангстремы продемонстрировали более сильное и стабильное связывание в активном центре ВИЧ с одной обратной транскриптазой по сравнению с этравирином, который стабилизировался на уровне 4,5 ангстрем.
Временная шкала контакта перечисленного этравирина также указывает на более сильные и стабильные взаимодействия с течением времени.
