保存された駆出率を用いた心不全の塊状パラメータと有限要素モデリング

要約

この研究では、一括パラメータアプローチと有限要素分析に基づいて、保存された駆出率を持つ心不全の2つの計算モデルを紹介する。これらのモデルは、圧力過負荷および心室コンプライアンスの低下によって誘発される左心室および関連血管系のヘモダイナミクスの変化を評価するために使用される。

要約

心血管疾患の計算モデリング分野における科学的取り組みは、主に駆出率(HFrEF)の減少した心不全に焦点を当てており、最近では世界的に主要な心不全となっている保存された駆出率(HFpEF)を持つ心不全を広く見落としています。この論文では、 インシリコ表現における HFpEFの貧弱性によって動機づけられ、左心室圧過多に起因するHFpEFのヘモダイナミクスをシミュレートする2つの異なる計算モデルが提示される。まず、数値ソルバーを使用してオブジェクト指向の一括パラメータモデルを開発しました。このモデルは、構成要素の幾何学的および機械的特性に依存し、低い計算コストの利点を提供するゼロ次元(0D)Windkesselのようなネットワークに基づいています。第2に、有限要素解析(FEA)ソフトウェアパッケージを多次元シミュレーションの実施に利用した。FEA モデルは、電気機械心応答、構造変形、流体キャビティベースのヘモダイナミクスの 3 次元(3D)マルチフィジックス モデルを組み合わせて、簡略化された一括パラメータ モデルを利用して、異なる流体キャビティ間の流動交換プロファイルを定義します。各アプローチを通じて、圧力過負荷に起因する左心室および近位血管系の急性および慢性血力学的変化の両方をうまくシミュレートした。具体的には、圧力過負荷を大動脈弁のオリフィス面積を減少させることでモデル化し、一方、慢性リモデリングは左心室壁のコンプライアンスを低下させることによりシミュレートした。HFpEFの科学的および臨床的文献と一致して、(i)左心室と大動脈の間の経大動脈圧勾配の急性上昇および脳卒中容積の減少および(ii)拡張期の機能不全を示す末方拡張期左心室容積の慢性的な減少を示す。最後に、FEAモデルは、HFpEF心筋のストレスが心臓周期を通じて健康な心臓組織よりも著しく高いことを示している。

概要

心不全は、心臓が身体の代謝要求に追いつくために十分にポンプまたは充填することができないときに起こる世界的な主要な死因である。この放出画分、すなわち各収縮で排出される左心室に記憶される血液の相対量は、(i)心不全を減少した駆出率(HFrEF)および(ii)心不全に分類するために^{臨床的に使用}され、保存された駆出画分(HFpEF)を有する心不全、噴出分画はそれぞれ45%未満、または45%未満^{、2である。}HFpEFの症状は、しばしば左室圧過負荷に反応して発症し、これは大動脈狭窄、高血圧、および左心室流出管閉塞^{3、4、5、6、7}を含むいくつかの状態によって引き起こされる可能性がある。圧力過負荷は、分子および細胞収差のカスケードを駆動し、左心室壁の肥厚(同心リモデリング)を導き、最終的には、壁硬化またはコンプライアンス^8、9、10の損失につながる。これらの生体力学的変化は、心血管の断熱圧と気圧の関係が高まり、エンド・拡張期体積¹¹の減少をもたらすため、心血管のヘモダイナミクスに大きな影響を及ぼす。

心血管系の計算モデリングは、生理学と疾患の両方における血圧および流れの理解を進め、診断および治療戦略の開発を促進した^12。シリコモデルでは、低次元または高次元モデルに分類され、前者は低い計算需要を有する世界的な血行力学特性を評価する分析法を利用し、後者は2Dまたは3Dドメイン¹³における心血管力学および血行力学のより広範な多尺度および多物理記述を提供する。一括パラメータの Windkessel 表現は、低次元の記述の中で最も一般的です。電気回路のたとえ(オームの法則)に基づいて、これは抵抗、容量性、および誘導要素¹⁴の組み合わせを通して心血管系の全体的な血行力学的挙動を模倣する。このグループの最近の研究では、従来の電気アナログモデルよりも直感的な方法で、大きな血管-心臓室およびバルブの形状と力学の変化をモデル化することを可能にする油圧ドメインの代替Windkesselモデルを提案しています。このシミュレーションは、オブジェクト指向の数値ソルバー( 材料表を参照)で開発され、正常な血行力学、心呼吸結合の生理学的影響、単心生理学における呼吸駆動血流、および大動脈収縮による血行力変化を捉えることができます。この記述は、心不全¹⁵を含む病的状態のスペクトルをモデル化するための物理的に直感的なアプローチを提供することにより、一括パラメータモデルの能力を拡張する。

高次元モデルはFEAに基づいて、時空間的な力学と流体構造の相互作用を計算します。これらの表現は、局所血流分野の詳細かつ正確な記述を提供することができます。しかし、その低い計算効率のために、彼らは全体の心血管樹^16、17の研究には適していません。ソフトウェアパッケージ(材料表を参照)は、電気機械応答、構造変形、流体キャビティベースのヘモダイナミクスを統合した4室の成人人心臓の解剖学的に正確なFEAプラットフォームとして採用されました。適応されたヒト心臓モデルはまた、異なる流体腔間の流れ交換を定義する単純な一括パラメータモデルと、心臓組織^18、19の完全な機械的特徴付けを含む。

心不全のいくつかの一括パラメータおよびFEAモデルは、血行力学的異常を捕捉し、治療戦略を評価するために、特にHFrEF^{20、21、22、23、24}のための機械的循環補助装置の文脈で策定されている。したがって、様々な複雑さの0D一括パラメータモデルの広範な配列は、20、21、23、24の2または3要素電気アナログウィンドケセルシステムの最適化を介して生理学的およびHFrEF条件における人間の心臓のヘモダイナミクス^を正常に捕捉している。これらの表現の大部分は、時間変動エラストアンス製剤に基づく単一または二心体モデルであり、心臓の収縮作用を再現し、非線形のエンド拡張期圧力容積関係を使用して心室充填^25、26、27を記述する。複雑な心血管ネットワークを捉え、心房および心室ポンプ作用の両方を模倣する包括的なモデルは、デバイステストのプラットフォームとして使用されてきました。それにもかかわらず、HFrEFの分野の周りに重要な文献体が存在するが、HFpEFのインリコモデルでは非常に少数が提案されている20、22、28、29、30、31。

最近、バーコフら³²とグラネガーら²⁸によって開発されたHFpEFヘモダイナミクスの低次元モデルは、4室の心臓の圧力体積(PV)ループを捕捉することができ、HFpEFの様々な表現型のヘモダイナミクスを完全に再現する。さらに、インシリコプラットフォームを利用して、HFpEF用の機械循環器の実現可能性を評価し、HFpEFの生理学研究やデバイス開発のための計算研究の先駆的な研究を行っています。しかし、これらのモデルは、病気の進行中に観察された血液の流れと圧力の動的変化を捉えることができないままです。Kadryらら³⁰の最近の研究では、心筋の活発な弛緩と左心室の受動的な剛性を低次元モデルで調整することにより、様々な表現型の拡張期機能不全を捉えています。彼らの研究は、心筋の能動的および受動的特性の両方に基づいて拡張期機能不全の包括的な血行力学分析を提供する。同様に、高次元モデルの文献は、主にHFrEF^{19、33、34、35、36、37}に焦点を当てています。Bakirら³³は、HFrEF血動力学的プロファイルと左心室補助装置(LVAD)の有効性を予測する完全結合心液電気力学FEAモデルを提案した。このバイベンチュラ(または2室)モデルは、健康な心臓のヘモダイナミクスをシミュレートするために結合されたウィンドケッセル回路を利用し、LvADサポート^33、37を有するHFrEFおよびHFrEF。

同様に、Sackら³⁵は右心室機能障害を調査する二心筋モデルを開発した。彼らの二心学的幾何学は患者の磁気共鳴画像法(MRI)データから得られ、モデルの有限要素メッシュは、VAD支持の失敗した右心室³⁵の血行力学を解析するために画像セグメンテーションを用いて構築された。4室FEA心臓アプローチは、心臓^19,34の電気機械挙動のモデルの精度を高めるために開発された。二心筋の記述とは対照的に、人間の心臓のMRI由来4室モデルは、心血管解剖学¹⁸のより良い表現を提供する。この研究で採用された心臓モデルは、4室のFEAモデルの確立された例である。一括パラメータおよびバイベンチュラFEAモデルとは異なり、この表現は、疾患進行時に発生する血行力学的変化^を34,37にキャプチャします。Genetら³⁴は、例えば、HFrEFおよびHFpEFで観察された改造の数値成長モデルを実施するために同じプラットフォームを使用した。しかし、これらのモデルは、構造力学に対する心臓肥大の影響のみを評価し、関連する血行力学の包括的な説明を提供しない。

この研究におけるインシリコモデルにおけるHFpEFの不足に対処するために、このグループ¹⁵ およびFEAモデルによって以前に開発された一括パラメータモデルは、HFpEFの血行力学的プロファイルをシミュレートするために再適応された。このため、ベースラインで心血管のヘモダイナミクスをシミュレートする各モデルの能力が最初に実証されます。狭窄によって引き起こされた左心室圧過負荷の影響と、心臓リモデリングによる左心室コンプライアンスの低下-HFpEF-の典型的な特徴が評価される。

プロトコル

1. 0D 集中パラメータモデル

1. シミュレーションの設定
   注: 数値ソルバ環境 (図1に示すように、表を参照) で、ドメインを構築します。これは、4室の心臓、上半身、腹部、下半身、胸部の区画、大動脈、肺動脈、および上側および下腹部のカバエを含む近位血管系で構成される。このシミュレーションで使用される標準要素は、デフォルトの油圧ライブラリの一部です。詳細については、「補足ファイル」を参照してください。
   1. 油圧ライブラリをナビゲートして、必要な要素を見つけるために:油圧パイプライン、定量油圧チャンバー、線形抵抗、遠心ポンプ、チェックバルブ、可変面積オリフィス、およびカスタム油圧流体。
      1. 油圧パイプライン要素をワークスペースにドロップします。
         注:これらは、摩擦損失だけでなく、血管や心臓室の壁のコンプライアンスと流体圧縮率を説明します。このブロックを通じて、圧力損失はダルシー・ヴァイスバッハ法を使用して計算され、壁のコンプライアンスによる直径の変化は、コンプライアンス比例定数、光圧、および時間定数に依存します。最後に、流体の圧縮性は、媒体のバルク弾性率によって定義される。
      2. 固定体積油圧チャンバ要素を挿入して、壁のコンプライアンスと流体の圧縮性を定義します。
         注: このブロックは摩擦による圧力損失を考慮していません。
      3. 線形抵抗要素を追加して、流れに対する抵抗を定義します。
         注: これは、電気アナログ Windkessel モデルで使用される抵抗要素に似た、脈管構造の幾何学的特性とは無関係です。遠心ポンプ、チェックバルブ、可変面積オリフィス、およびカスタム油圧流体要素などの他のブロックは、システムに所望の圧力入力を生成し、血流に対する心臓弁の影響をモデル化し、血液の機械的特性を定義するために挿入する必要があります。これらの要素を通じて、生理学と疾患の両方における心血管系の挙動を完全に捉えることができる。遠心ポンプの入力信号は 図S1Aにあります。
      4. カスタムの可変コンプライアンスコンプライアンスチャンバー要素を通じて、各心臓室の収縮性をモデル化します。
         注: これは、時間変動のユーザ定義入力信号としてコンプライアンスを受け入れ、時間変動エラストアンスモデル(図S1B-D)に基づいています。
   2. 表 S1に示すように、各要素に対するパラメータを指定^します。
   3. 時間変動するユーザー定義入力信号(LVポンプ、可変コンプライアンスコンプライアンス要素、可変領域オリフィスブロック)を必要とする各ブロックに物理信号(PS)繰り返しシーケンス要素を挿入します。
      注:このシミュレーションに使用される入力信号は 、図S1にあります。
   4. デフォルトの ODE 23t 暗黙的ソルバーを 選択し、100 s のシミュレーションを実行して、定常状態に達します。

2. FEA モデル

1. シミュレーションの設定
   注: FEA モデルは、連続した電気機械解析を使用します。このモデルでは、電気解析が最初に行われます。次に、得られた電位を、次の機械解析で励起源として使用します。したがって、シミュレーション設定には、FEA シミュレーション ソフトウェア (材料表)¹⁸で事前定義されている電気(ELEC) ドメインとメカニカル ドメインの 2 つの作業領域が含まれています。したがって、次のセクションでは、分析ワークフローのみを説明します。FEA モデルでは、電気および機械材料モデリング¹⁸に対して、次のユーザ サブルーチンHETVAL、VUANISOHYPER、および UAMPを使用します。
   1. 標準モジュールで事前定義された温度手順を使用して電気解析を実行するには、ELECドメインをナビゲートします。
      1. BEATという名前の単一分析ステップを使用します。心周期の持続時間を500 msに設定し、sinatrial(SA)ノードを表すノードセットに電位パルスを適用する(ノードセット: R_Atrium-1.SA_NODE)。
      2. モデルガイド¹⁸に記載されているように、200ms以上の-80 mVから20mVまでのデフォルトの電気波形を、滑らかなステップ振幅定義で確認します。電気解析で材料定数の既定値を使用して、AV 遅延を調整します。
      3. Jobモジュールを起動し、 heart-elecという名前のジョブを作成します。
   2. 電気解析の設定が完了したら 、MECH 領域をナビゲートして流体キャビティベースの機械的解析を実行します。
      注: 機械的なシミュレーションは電気解析の後に実行され、結果として得られる電位は機械解析の励起源として使用されます。機械解析には複数のステップが含まれています。
      1. PRE-LOAD、BEAT1、およびRECOVERY1という名前の 3 つの主要なステップを使用します。PRE-LOADステップで、心臓のプレストレス状態の境界条件を確認します。ステップ時間として0.3 sを使用して、流体チャンバ内の圧力を直線的に上昇させます。
         注: 定義済みの流体キャビティ圧力値を 表 S3に示します。心臓のプレストレス状態は、通常の心臓シミュレーション設定ですでに定義されており、初期ノードの状態は 、表S5に示すように、外部シミュレーションファイルに提供されています。ステップ 3.2.2~3.2.4 で説明されているように、逆の機械的シミュレーションを使用したゼロ応力状態の再計算は、境界条件が変更されるたびに必要です。
      2. BEAT1ステップでは、収縮をシミュレートするステップ時間として 0.5 s を使用します。
      3. RECOVERY1ステップでは、心臓の弛緩と心室充填の 0.5 s を選択し、心拍数は 60 bpm です。
      4. 後続のステップである BEATX と RECOVERYXを有効にして、複数の心周期をシミュレートして定常状態に達します。
         注:3つの心周期は定常状態に達するのに十分です。シミュレーションの1サイクルは、24コアプロセッサ(3.2 GHz x 24)で約8時間で完了します。
      5. Jobモジュールを起動し、ハートメカという名前のジョブを作成し、倍精度オプションを有効にします。
2. 単純化された一括パラメータの Windkessel モデルを確認します。
   注: FEA モデルの機械的領域は、単純化された一括パラメータ回路に基づく血流モデルを持ち、 図 2¹⁸に示すように、表面ベースの流体キャビティと流体交換の組み合わせとして作成されます。
   1. 上記の注記で説明した Windkessel 表現を使用してシミュレーションを実行します。血流モデルの表現を確認して、流れ抵抗と構造コンプライアンスに対する抵抗要素と静電容量性要素の値をそれぞれ調整します。
   2. 4つの心室の3D有限要素表現を確認し、その幾何学的位置が正確であることを確認します。
   3. 心臓アセンブリを確認し、 インタラクション モジュールに切り替えて、4つの心臓室のそれぞれのコンプライアンスと収縮性の値を調整します。
      注: インタラクション モジュールのデフォルト値は、理想化された健康な人間の心臓の鼓動サイクル¹⁸をシミュレートするように設定されています。
   4. 相互作用モジュール、CAV-AORTA、CAV-LA、CAV-LV、CAV-PULMONARY_TRUNK、CAV-RA、CAV-RV、CAV-SVC、CAV-動脈コンプ、CAV-肺コンプ、およびCAV-VENOUS-COMP(表S3)における次の静水性流体キャビティを確認する。
   5. コンプライアンスチャンバ(CAV-動脈コンプ、CAV-肺コンプ、およびCAV-VENOUS-COMP)を立方体容積として使用し、動脈、静脈、肺循環のコンプライアンスを表します。
   6. 3 つのコンプライアンス立方体容積を接地スプリングに取り付け、剛性値を確認して、動脈、静脈、肺循環における圧力容積応答をモデル化します。
   7. 静水性流体腔間の流体交換定義を確認してください: 動脈静脈、静脈右心房、右心室右心室、右心室肺系、肺系左心房、左心室左心室、および左心室-大動脈(表S4)。
   8. 粘性抵抗係数を調整して、各流体交換リンクの血流モデルを変更します(粘性抵抗効果の詳細については 、補足ファイル を参照)。
3. マルチフィジックスシミュレーション
   1. 作業ディレクトリで CAE データベース ファイルを見つけます。
      注: このプロトコルの FEA モデルはデータベースに配信され 、LH-ヒューマン モデル-β-V2_1.caeと名付けられています。
   2. 入力ファイル、オブジェクト ファイル、ライブラリ ファイルを作業ディレクトリに挿入してシミュレーションを実行します。入力ファイルとライブラリファイルの完全なリストについては、 表 S5 を参照してください。
   3. FEA モデル シミュレーション ソフトウェアを起動します( 材料表を参照)。
      注 : ソフトウェア プロバイダに問い合わせ、新しいバージョン¹⁸との互換性を確認してください。
   4. セクション 2.2 および 2.3 で説明されているように 、ELEC ドメインと MECH ドメインの両方の部品、アセンブリ、および境界条件を確認します。
   5. まず、セクション 2.1.1.3 で説明されているように 、heart-elecという名前の電気シミュレーション ジョブを実行します。電位の結果を視覚的に調べて、 心電位 シミュレーションが期待どおりに実行されたことを確認します。次に、結果ファイル heart-elec.odb が作業ディレクトリにあることを確認します。
   6. MECHドメインに切り替えて、2番目のシミュレーションフェーズに移行します。機械的シミュレーションで使用される材料定数の値を確認して、希望する受動および活動的な心応答をモデル化します。
   7. 機械解析用の材料ライブラリ ファイルで、HYBRID-文字列名が使用されていることを確認します。心臓室の材料応答を変更するには、適切なハイブリッド材料ファイルを調整するか、CAEモジュールの材料セクションで新しい材料の挙動を定義して材料全体の応答を置き換えます。
      注:組み込みの構成法に関する詳細な情報は、ユーザーガイド¹⁸に記載されています。
   8. PRE-LOADステップで、静水キャビティの圧力を設定して、所望の生理学的挙動を得ます。ステップ 2.1.2.1 で説明したように、ゼロから希望の圧力レベルに上昇するには、組み込みのスムーズ振幅オプションを使用します。
   9. 循環系内の一定の全体的な血液量で血流モデルを実行するには、2.1.2.1 で定義された圧力境界条件を無効にします。セクション 2.1.2.5 で説明されているように 、heart-mechという名前のシミュレーション ジョブを実行します。

3. 大動脈弁狭窄症

注:大動脈狭窄は、圧力過負荷につながり、最終的には左心室壁の同心円状のリモデリングとコンプライアンス損失につながるため、HFpEFのドライバーであることが多いです。大動脈狭窄症で観察される血行力学は、しばしばHFpEFに見られるものに進行する。

1. 一括パラメータ モデル
   1. PS繰り返しシーケンス要素の入力信号を、左心室コンパートメントにある大動脈弁に対して変更します。ベースラインと比較して70%に等しいオリフィス領域の減少をシミュレートする(表S6)。
      注: 入力値は、各ハートビートの間に、ステノミックバルブのオリフィス領域を表します。オリフィス面積値は、大動脈弁PS要素の 開始出力値 ベクトルに、元の値に対する最終的なオリフィス面積に対応する10進値を掛けることによって容易に調整することができる。この研究では、70%の収縮を達成するために0.3の係数を使用した。
2. FEA モデル
   1. LINK-LV-ARTERIALパラメータの流体交換定義を変更します。
      注:このパラメータは、左心室と大間の間の血流に合わせた粘性抵抗係数を有します。有効交換領域を変更して血流を調整し、適切な大動脈狭窄モデルを作成することができる(表S7)。
   2. ツールボックス フォルダーを見つけて、そのフォルダー内のファイルをメイン作業ディレクトリにコピーします。
   3. ツールボックスファイル¹⁸を実行して逆加工シミュレーションを実行します。この目的のために、左心室と左心房の吸引圧力を流体腔内の6mmHgに変更し、大動脈狭窄モデルの初期容積状態を調整する。 inversePreliminary.py 関数を実行します。
      注:境界条件を変更する場合は、必ず逆加工シミュレーションを使用してゼロ応力状態を再計算する必要があります。
   4. 逆の機械的シミュレーションが完了したら、後処理機能を実行します: calcNodeCoords.py と straight_mv_chordae.py。他の流れパラメータのデフォルト値を使用し、セクション2.1.2.5で説明されているように新しい機械シミュレーションを実行します。

4. HFpEFヘモダイナミクス

メモ: 慢性リモデリングの効果をシミュレートするために、左心の機械的特性が修正されました。

1. 一括パラメータ モデル
   1. LVコンプライアンス要素の左心室拡張期コンプライアンスを変更して、圧力過負荷による壁硬化を模倣し、 表S8の末方拡張期コンプライアンスの値を使用する。
      注:コンプライアンスがエンドシトールからエンドダイストールに直線的に落ちると仮定します。
   2. HFpEFで観察された高い左心室圧を捕捉するために、LVポンプのリーク抵抗を10⁶ Pa s^m-3(表S8)18×に上げます。
2. FEA モデル
   1. 左心室ジオメトリの有効な材料特性を編集します。剛性成分を増やして、構成モデルの繊維およびシート方向の応力成分に影響を与える活性組織応答を調整します。
      1. メカマットLV_ACTIVEファイルの左心室の材料応答を修正します。
         注: 左心室の剛性の大きさは適切な拡張期の承諾効果を提供するために調整することができる。
      2. 異方性超弾性製剤の剛性パラメータ a および b を増やし、HFpEF 生理学に対する剛性応答の増加を捉えます。
      3. PRE-LOADステップでは、左心室と左心房の流体空洞圧力を20mmHgに設定します。
      4. 逆の機械的シミュレーションを実行して、左心室と心房の容積状態を取得します。 ハートメック-inverse.odb ファイル¹⁸から節点座標をエクスポートします。
      5. ステップ 3.2.4 の説明に従って、後処理機能 calcNodeCoords.pyとstraight_mv_chordae.pyを実行します。新しい節点入力ファイルを作業ディレクトリ内で見つけ、セクション 2.1.2.5 で説明されているように、新しい機械シミュレーションを実行します。

結果

ベースライン シミュレーションの結果を 図 3に示します。左心室と大オータ(図3A)の圧力と体積波形、左心室PVループ(図3B)を示しています。インシリコモデルの2つは、生理学的範囲内にある同様の大動脈および左心室血行性を示す。2つのプラットフォームによって予測される応答のわずかな違いは、非線形性が一括パラメー...

ディスカッション

この研究で提案された一括パラメータおよびFEAプラットフォームは、狭窄誘発圧過負荷の急性期および慢性HFpEFの両方において、生理学的状態下での心血管系血液力学を再現した。HFpEFの急性および慢性段階における圧力過負荷が果たす役割を捉えることによって、これらのモデルの結果は、大動脈狭窄による経大動脈圧勾配の発症、左心室圧の増加、壁面硬化による末期拡張期体積の減少を...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Abaqus Software	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library	MathWorks		Version used: 2020a
Living Heart Human Model	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB	MathWorks		Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS	MathWorks
UAMP	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
VUANISOHYPER	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018