The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

NOT: verilen kod dosyasında aynı sayıda Stata kod bölümüne tekabül açıklanan her adım. Stata komut adları aşağıdaki protokol italik harflerle oylandı. 1. hazırlayın ve Gözlenen Relaps başlangıçlı Veri Plot <ol><li> &quot;Yeni Do-Dosya Editörü&quot; düğmesine tıklayarak bir yapmak dosyayı açın ve üç coğrafi düzeylerinin her biri için oniki takvim ayı her tarihlenen nüks başlangıç ​​ve bitiş noktalarının sayısını hesaplamak için üretmek komutunu kullanın modellenmiş gereken: konumu, yarımküre ve küresel. Do-dosyasındaki &quot;(do) Execute&quot; do-dosya eylem düğmesini tıklayarak eylem komut. </li><li> Konumu agrega nüks verileri için bir Shapiro-Wilk veya modifiye Jarque-Bera testi kullanılarak normalite nüks sayımı yatan dağılımını sınamak veya sırasıyla hasta düzey nüks ayrılmış veriler için swilk veya sktest komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. <br /&gt; NOT: önemli eğrilik varlığında, doğal bir günlük dönüşümü uygulamak ve daha sonra Shapiro-Wilk veya uygun şekilde modifiye Jarque-Bera testi reapplying ile yaklaşık normalite log-dönüştürülmüş nüks sayısı değişken sınamak 38,39. </li><li> Aynı yatay eksen boyunca sezonu ile hem kuzey hem de güney yarımküre nükslerin komplo izin +6 tarafından ofset güney yarımküre takvim ayı için yeni bir değişken &quot;north_month&quot; oluşturmak için oluşturmak komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. <ol><li> Grafik iki yönlü dağılım komutunu kullanarak her yarımkürede için x ekseninde y ekseni ve takvim ay nüks sıklıkta gözlenen aylık nüks başlangıç ​​ve bitiş noktalarının bir saçılım. Her konum için tekrarlayın. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyerek takvim yılı boyunca nüks başlangıçlı tepe ve çukur desen gözlemleyin. </li></ol></li><li> Radar komutunu kullanınBir saat şekilde sipariş tek bir ay yakalayan her radar ekseni ile takvim ayına göre nüks frekans dağılımının radar izlerinin çizin. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. <ol><li> Tüm siteler için tekrarlayın. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyerek takvim yılı boyunca nüks başlangıçlı tepe ve çukur desen gözlemleyin. </li></ol></li><li> Gözlenen nüksetme verileri arasında mevsimsellik bir Edward&#39;ın testi uygulamak için seast komutunu çalıştırın. Tüm coğrafi seviyeleri için 40-42 tekrarlayın. </li></ol> 2. Model Yapı ve Seçim <ol><li> Regresyon kullanılmak üzere yıllık döngü sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar belirtmek için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Nüksetme bağımlı sonuç değişkeni olarak saymak ve hesaplanan sinüs ve kosinüs şartları ile baz modeli şeklinde belirttiğiniz gerileme komutunu kullanınBirincil açıklayıcı değişkenler olarak adım 2.1. <ol><li> Ek ayar ortak değişken olarak taban modeline yere özgü morötesi ışınları 37 ekleyin ve her konuma göre katkıda hasta sayısında modeli kilo analitik ağırlık aweight seçeneğini kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. NOT: tayini (R2) ve otomatik olarak ekrana açılır sonuç penceresinde artık hata modeli katsayısı kaydedin. Ultraviyole radyasyon: tüm bireysel konumları analize dahil 1979 den dahil 2004 her ay için günlük ortalama eritem ağırlıklı ortam UVR Ulusal Havacılık ve Uzay Dairesi Dünya Probe Toplam Ozon Haritalama Spektrometresi kaynaklı oldu 37. </li></ol></li><li> Tahmin komutunu kullanarak modeli tahmin aylık log (relaps) saklayın. Gener kullanarak log (relaps) terimini exponentiating tamsayı nüks sayıları geri günlük nüks dönüştürmekomutu yedik. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. Tüm siteler için tekrarlayın. </li><li> Iki yönlü dağılım komutunu kullanarak gözlenen aylık nüks veriler üzerinde 2.3 den exponentiated tahmin aylık nüks tahminleri Yerleşimi. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. <ol><li> Tüm siteler için tekrarlayın. Grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyin. </li></ol></li><li> Ek harmonik sinüs / kosinüs çifti ekleyerek 2.2 belirtilen modeli genişletmek için gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. NOT: artık hata ve kararlılık katsayısı kaydedin. Kaydet ve 2.3 uyarınca modeli tahminleri dönüşümü ve arsa modeli 2.4 göre gözlenen veriler üzerinde tahmin ediyor. Tüm siteler için tekrarlayın. </li><li> Ayrıca iki ek harmonik sinüs / kosinüs çiftleri ekleyerek 2.2 belirtilen modeli genişletmek için gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. NOT: artıklardan ve katsayısı kaydedinbelirlenmesi. Bir olabilirlik oran testi kullanılarak baz modeli ile doğrudan bu modeli karşılaştırın. Akaike ve Bayesian Bilgi Kriterleri oluşturmak için estat ic sonrası tahmin komutunu kullanın. Kaydet ve 2.3 uyarınca modeli tahminleri dönüşümü ve arsa modeli 2.4 göre gözlenen veriler üzerinde tahmin ediyor. Tüm coğrafi düzeyleri için tekrarlayın. </li></ol> 3. Tahmin Tepe Relaps Olasılık <ol><li> 2.6 adımda 2.1 belirlenen en iyi uyan modeli kullanılarak, faz-kaymasının nokta tahmini ve% 95 güven aralığı hesaplamak için tahmin edicileri fonksiyonu (nlcom) doğrusal olmayan kombinasyonunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. <ol><li> Pik nüks frekansı (T max) ve yalak nüks frekansı (T dk), takvim tarihleri ​​temsil eden numaralara bu nokta tahminleri ve ilgili güven aralıkları dönüştürme burada 1 = 1 st Ocak 365 = 31 st Aralık ve T max = Faz-shift + (365/4) veT min = Faz-shift + ((365/4) * 3). Tüm coğrafi düzeyleri için tekrarlayın. Excel look-up dosyası yoluyla takvim tarihe Maç T max ve T min. </li></ol></li><li> Site başına her 100 hasta için standardize her yer için tepeden-yalak farkı (T max eksi T dakika) hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Enlem aralığı tarafından standartlaştırılmış peak-yalak farkını karşılaştırmak için Wilcoxon rank-sum testi kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li></ol> 4. Modelleme Ultraviyole Radyasyon Veri <ol><li> Run kullanım komutunu UVR verilerini yüklemek için. Egen komutunu kullanarak her konum için medyan aylık morötesi ışınları hesaplayın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Iki yönlü dağılım fonksiyonunu kullanarak her konum için bir takvim ayı (x-ekseni) aylık UVR (y-ekseni) bir scatterplot grafik. Ekranda otomatik olarak açılır grafik görüntüleyici her arsa görüntüleyin. </li><li> RepUVR&#39;nin verileri için adım 1.2 yemek ve aylık UVR bağımlı sonuç değişkenleri ve adım 2.1 &#39;de belirtilen sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar olarak belirtilen yere düzeyinde yıllık UVR eğilimin bir baz modeli belirlemek için gerileme komutunu kullanın modele dahil edilmiştir açıklayıcı değişkenler olarak. </li><li> Yineleyin sadece yere özgü modellere UVR modeli ve sınırlı için 2.6 ile 2.4 arasındaki adımları. Bu gözlemlenen verilere öngörülen tahminler bindirmek için iki yönlü dağılım komutu yeniden çalıştırmadan ve genişletilmiş harmonik modeli alternatifleri çalıştırmak için gerileme komutunu kullanarak içerir. </li><li> 4.4 adımda 4.2 tanımlanan yere özgü aylık UVR&#39;nin en iyi uyan modeli kullanılarak tekrar adım 3.1 belirtilen çift açılı formülleri uygulayarak UVR&#39;ye için faz kayması noktası tahmini ve ilgili% 95 güven aralığı hesaplamak için komutu oluşturmak kullanın . Th kullanarak her yer için T min (yalak UVR&#39;nin tarihi) hesaplayıne formülü adım 3.1 tarif. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li></ol> 5. Modelleme UVR oluk için nüks-tepe Gecikme <ol><li> Adım 4.5 ve birleştirme komutunu kullanarak her konum için adım 3.1 nüks zirve tarihleri ​​mevsimlik UVR çukur model tahmini tarihleri ​​ekleyin. UVR yalak tarih ve sonraki nüks zirve tarihi arasındaki aylarda geçen zamanı hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Bir Shapiro-Wilk testi seç kodu kullanarak normallikten önemli kalkışlar için UVR-tekne-to-relapssız tepe gecikme değişkeni test etmek sktest komutunu kullanın ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Birleştirme komutunu kullanarak veri kümesi konumu düzeyinde enlem verileri ekleyin. Abs (x) fonksiyonunu kullanarak mutlak enlem göreli enlem dönüştürün. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Regress komutunu kullanarak, doğrusallık o testilineer ve kuadratik regresyon hem çalışan ve artıklar karşılaştırarak lag ve mutlak enlem arasındaki f ilişki. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Gerileme kullanarak, doğrusal belirleyicisi değişken olarak 10 derece birimlerinde bağımlı sonuç değişkeni ve mutlak enlem olarak UVR-tekne-to-relapssız zirve gecikmeyle regresyon modeli ortalama belirtin. Ağırlık aweights seçeneği geriler kullanarak her yere göre katkıda hasta sayısının modeli. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> X-ekseni üzerinde ay UVR oluk to-nüks-lag karşı y-ekseninde mutlak enlem çizmek iki yönlü dağılım komutunu kullanın. Lfit grafik seçeneğini kullanarak en uygun bir çizgi Yerleşimi. Aweight analitik ağırlıklar seçeneğini kullanarak her yer göreceli hasta ağırlıklarını Visualise. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li></ol> Hasta düzey Relapsının P 6. Duyarlılık Analizleriropensities <ol><li> Aylık nüks sayısı adımında 2.1 belirtilen sinüs ve kosinüs trigonometrik fonksiyonlar tekrar sabit değişken olarak modele dahil edilmiştir bağımlı sonuç değişkeni, burada bir karma etkilere Poisson regresyon belirtmek için mepossion komutunu kullanın, bazal EDSS, MS başlangıç ​​yaşı ve MS spesifik hastalık modifiye tedavi öncesinde maruz potansiyel zorlukları ve eşsiz hasta tanımlayıcı rastgele etki olarak belirtilen olarak yer almaktadır. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Yineleyin iyi uyan Poisson modeli belirlemek için 2.6 ile 2.4 arasındaki adımları. Bu gözlemlenen verilere öngörülen tahminler bindirmek için iki yönlü dağılım komutu yeniden çalıştırmadan ve genişletilmiş harmonik modeli alternatifleri çalıştırmak için gerileme komutunu kullanarak içerir. </li><li> Faz kayması için nokta tahmini ve% 95 güven aralığı hesaplamak için tahmin edicileri fonksiyonu (nlcom) doğrusal olmayan kombinasyonunu kullanın ve tarihini hesaplamakzirve nüks sıklığı. Primer analiz sonuçları karşılaştırın. </li><li> Adım 6.3 türetilmiş zirve nüks tarihine hasta düzeyinde Poisson modeli tahminleri kullanarak, aşama 5.1&#39;de açıklandığı gibi her konum için ay UVR-tekne-to-relapssız zirve gecikme yeniden hesaplamak için üretmek komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li><li> Aşama 5.5 tarif ve primer analiz sonuçları karşılaştırmak olarak lag bir göstergesi olarak mutlak enlem bozulmasina gerileme komutunu kullanın. Kodu seçin ve tıklayın &quot;(do) Yürütme&quot;. </li></ol>

Tim Spelman danışmanlık ve Biogen Idec Inc seyahat için finansman honoraria aldı; Orla Gray Biogen Idec, Merck Serono ve Novartis seyahat destek aldı; Biogen Idec, Genzyme, Novartis ve Merck Serono bilimsel danışma kurullarında hizmet için tazminat; Robyn Lucas rakip çıkarları beyan etmedi ve Helmut Butzkueven bilimsel danışma kurullarında ve Biogen Idec ve Novartis için bir danışman olarak hizmet için tazminat aldı; Biogen Idec Avustralya, Merck Serono Avustralya ve Novartis Avustralya hoparlör ücretleri; Biogen Idec Avustralya ve Merck Serono Avustralya&#39;dan destek yolculuk; CASS Vakfı (Avustralya), Merck Serono Avustralya, Nörobilim Vakfı Royal Melbourne Hastanesi Arkadaşlar ve Melbourne Üniversitesi araştırma desteği.

Burada açıklanan protokol küresel MS nüks başlangıç ​​verilerinin görsel arsa analizi, rehberlik sistematik bir regresyon tabanlı tekniği ayrıntıları. Bu kullanıcı MS nüks başlangıçlı zamanlamasının zamansallığı ilgili ve trigonometrik modellerin kullanımı ile resmen bu teorilerin test kuramları keşfetmek için izin, bir başlangıç ​​noktası olarak her iki yarımkürede genelinde 20 ülkeden nüks verilerinin nispeten basit bir tanımlayıcı analizler sürüyor. Ilk global nüks ...

Multipl skleroz en yaygın biçimi (MS) Multipl Skleroz (RRMS) &#39;lu olduğunu. RRMS kısmi veya tam iyileşme, ardından nörolojik fonksiyon epizodik bozulmalara, ile karakterize edilir. Küresel olarak, MS insidans ve prevalansının RRMS&#39;de özel olarak meydana gelen nüks olaylarının sıklığı da enlem ile değişir olsun. Her iki yarımkürede de ekvatordan uzak mesafe arttıkça 1-3 artırmak ve bu tür herhangi bir altta yatan mevsimsel değişim olup olmadığını Dernek, belirsizliğini koruyor. Nüks zamanlama mevsimsellik keşfetmek tarih çalışmalarına yalnız coğrafi konumlara nüks zamanlama mevsimsel trendler ve keşfetmek için böylece yapamaz geniş enlem etkiler ile ilgili herhangi bir sınırlama çıkarımlar, tek bir klinik merkezlerine sınırlı kalmıştır. 4-14 Bu çalışmalar daha küçük örnek tarafından sınırlı kalmıştır boyutları ve seyrek nüks verileri. Eur klinik merkezlerinden on çalışmaların 2000 meta-analizope, her çalışma sezonu-of-başlangıçlı nükslerin raporlama otuz olgunun en az dahil ABD ve Kanada, bahar zirve nükslerin ve kış yalak 4, nüks başlangıçlı zamanlaması net bir mevsimsel eğilim tarif . Başlangıcı benzer döngüsel yıllık eğilimler Japonya 15 ve İspanya&#39;da 16 hem de küçük, çalışmalar olsa müteakip gözlenmiştir. Ancak, benzer bir Amerika Birleşik Devletleri çalışması bu desen 17 doğrulayacak başarısız oldu. Bugüne kadar, bu çalışmalar ve gözlemler kuzey yarıkürede sınırlı kalmıştır. MSBase çalışma grubu geçtiğimiz günlerde zirve nüks olasılığı ve mevsimsel ultraviyole radyasyonun (UVR) yalak 18 arasındaki ilişkiye dair enlem etkilere ek olarak nüks başlangıçlı zamanlaması mevsimsel eğilimleri keşfetmek için hem kuzey ve güney yarımküredeki genelinde MS atağının büyük bir küresel veri kümesi analiz . Bu yöntemlerden Central trigonometrik regresyon uygulaması oldugörselleştirmek ve nüks başlangıçlı ve UVR dağılımları zamanlaması eğilimleri değerlendirmek. Bu çalışmanın genel amacı MS nüks başlangıçlı zamanlaması zamansal değişimi kuzey ve güney yarımküredeki hem de sezonu ile tahmin edilebileceği değişiyordu hipotezi test etmek ve bu mevsimsellik enlem etkilenmiştir. Bu soruları araştırmak için trigonometrik modelleme kullanımı için gerekçe gibi yaygın tepe ve çukur yıllık döngüsü olarak bilinen veya ayrık öngörülebilir ve tutarlı şekiller veya desenler, tarif etmek şüphelenilen iki veya üç boyutlu olguları tanımlamak için esnekliğini oldu Ben, aksine 21,23,24. konvansiyonel zaman serisi bir dezavantajı, Fourier analizi de dahil olmak üzere, analiz 19-22 o zaman serileri genellikle Stokastik süreçler ile karakterize edilen varsayım olduğunu. biyolojik veya epidemiyolojik fenomen sahip mevsimsellik gözlenen içeren trigonometrik fonksiyonlarBir regresyon tipi modeli nto diğer bağıntılarını keşfetmek veya mevsimsellik karıştırıcı faktörler ayarlamak için regresyon modeli yapısını istismar ederken periyodik verilere düzenli ve sistematik yapılar hem kolaylaştıran keşif avantaja sahiptir. Trigonometrik regresyon önce çeşitli bulaşıcı hastalık salgını tespiti, konjenital malformasyonlar ve zamanlama mevsimsel ögelerinden kadar erken plasenta dekolmanı ile otonom sinir sistemi fonksiyon bozukluğu her şeyi sirkadiyen ritim rolü gibi konularda geçicilik keşfetmek için tıbbi epidemiyolojik literatürde yaygın olarak kullanılmaktadır kaza ve acil sunumlar. 25-32 tür modelleme, tipik geleneksel zaman serisi analizleri daha büyük örneklem büyüklüğü gerektirir ve bu gibi MS nüks başlangıçlı küresel veri kümesi uygulanmış olan ilk kez. Burada anlatıldığı gibi trigonometrik regresyon herhangi ph keşfetmek araştırmacılar için uygun bir araçtırsistematik olarak zamanla bilinen veya bisiklet şüphesi enomena. Sadece böyle bir modelleme yardım niteler ve daha fazla potansiyel sürücüleri ve bu eğilimlerin bağıntılarını keşfetmek için kullanıcı izin verir, bu desenleri oluşturulabiliyor. 1) gözlemlenen veriler desteklemek için yeterli kanıt olmadığı: görselleştirmek ve ne kadar yakından bir hipotez trigonometrik bir model formu veri belirlenmesinde kritik bir adım teşkil uyuyor değerlendirmek için MS nüks Burada sunulan başlangıç, dağılım kullanımı ve kalıntı araziler özel bir örnek ile ilgili mevsimsellik veya nüks başlangıçlı zamanlaması diğer zamansal eğilimleri hipotez; ve 2) Belirli bir trigonometrik modeli tanımlayan sinüs ve kosinüs fonksiyonlarının sıklığı ve düzenlenmesi sonraki çıkarım ve tahmini için bu modelin kullanımına izin yeterli olup olmadığı. Regresyon modelleme aynı zamanda hasta düzeyinde herhangi gözlenen mevsimsel ya da enlem etkisi önemli etkenler kontrolüne izin verirnüks için eğilimleri, kendileri hastalık modifiye ilaç (DMD) tedavi öncesi nüks maruz kalma süresi gibi zaman içinde değişen vardır özellikle faktörler. Bağımsız coğrafi ve zamansal yordayıcılarını ve MS nüks başlangıçlı zamanlaması korelatları Yalıtımlı sırayla önlemek veya hastalık alevlenmesine geciktirmek amacıyla gelecekteki tedavi müdahalelerin gelişimini bilgilendirebilir nüks olaylarının mekanizmalarına biyolojik soruşturma yönlendirmek için bir potansiyele sahiptir. MSBase Kayıt Bu analize nüks verileri katkıda MS hastaları uluslararası MSBase kayıt kaynaklı bulundu. 2004 yılında kurulan, kayıt uzunlamasına demografik, hastalık aktivitesi, klinik muayene ve inceleme özellikleri ve internet tabanlı, hekim-sahip olduğu ve işlettiği sistemi kullanarak MS kliniğine başvuran hastaların rıza gelen ölçümleri harmanlar. 33 üye merkezleri ortak protoc izleyingerekli minimum veri kümesini tanımlayan ol gibi nüks olayları gibi sonuç verileri tutarlı ve ileriye dönük derlenmiş sağlamak için kararlaştırılan düzenli aralıklarla yüklenecek. Nüks başlangıç ​​tarihini zorunlu asgari veri kümesi değişken olarak yer almaktadır. Buna ek olarak, bu nüks olaylarla ilişkili ilgili klinik veriler yaygın kortikosteroid tedavisi ve etkilenen fonksiyonel sistemi dahil olmak üzere toplanır. Daha yaygın IMED veri giriş sisteminin kullanılması veri toplama ve raporlama merkezleri arasında birleşik bir yaklaşım sağlar. Bu proje, her katkıda merkezde İnsan Araştırmaları Etik Kurulu onayı veya muafiyet tutar. Tüm hastaların yerel yasalara göre Aydınlatılmış onam analizi zorunludur dahil. Dahil edilme kriterleri 32762 nüks etkinliklerine katkıda 9811 hasta analize dahil edilmiştir. Klinik MS razı 20 kayıtlı hastaların en az merkezleri, uploaded ve 1 Aralık 2013 (veri derleme tarihi) itibariyle kayıt defterinde izlenen analize dahil edilmesi için uygun bulunmuştur. Tüm nüks olaylar prospektif gözlendi analize dahil sağlamak için, sadece sergilenir analize dahil edildi (Kurtzke Genişletilmiş Özürlülük Durum Puanı (EDSS) kullanarak) ilk kaydedilen hasta sakatlık değerlendirilmesine müteakip tarihli nüksetme. Analize nüks verileri katkıda bulunan tüm hastalar MS için resmi tanı kriterlerini karşıladı. 34,35 Sonuç ölçütleri Bu çalışma iki temel çıktılarını kabul: 1) coğrafi konum, küresel yarımkürede ve / veya düzeyinde nüks başlangıçlı olasılığının zamansal değişimi olup olmadığı; ve 2) ay içinde enlem ve gecikme arasında bir ilişki mevsimlik UVR çukur zamanlaması ve sonraki zirve nüks olasılığı tarihi arasındaki, olup olmadığı. MSBase Çalışma grubu hypothemutlak D vitamini düzeyleri daha uzakta ekvator ve yere özgü mevsimlik nüfus düzeyi D vitamini yediği kabı pisleten gelen büyük olasılıkla böyle uzak yerlerde kış gündönümü takip erken ulaşılır bölgelerinde düşük olduğunu boyutta artmış MS düşük D vitamini düzeyleri sonra etkisi nüks olasılığı benzer şekilde zamansal ve enlem desenleri anlatırsınız. Nüks tanımı ve tarih Bir nüks yeni semptomlar veya eşzamanlı hastalık ya da ateş yokluğunda, en az 24 saat boyunca devam eden mevcut belirtilerin alevlenmesi oluşması olarak tanımlanan ve bir önceki saldırıdan sonra en az 30 gün meydana gelen oldu. Bu tanım, daha önce bir MSBase nüks fenotip analizi uygulanmıştır. 36 nüks olaylar son tarihine kadar ilk EDSS değerlendirme tarihini kapsayan dönem olarak tanımlandı görülebiliyor hangi genelinde her hasta için uygun izlem süresiEDSS değerlendirme veri özü ve derleme verilerine önce kayıt defterine kaydedilir. Nüks başlangıçlı tam gün belirli bir ay için belirlenecek kullanılamaz veya açamadı durumlarda, klinikler 1 st veya varsayılan tarih olarak ayın 15 inci gününü ya kullanılmaktadır. Bu raporda analiz 32762 nükslerin, 7913 (% 24.2) ve 4594 (% 14,0), sırasıyla ayın 1. ve 15. günde kaydedildi oranları değişmektedir ayın başka gün kaydedilmiş önemli ölçüde daha yüksek % 0.8 den% 5.6 ile. Bunu düzeltmek için, kayıtlı relaps ya ayın 15 inci günü 1. hem bu varsayılan tarihlerini 15 gün arayla iki tarafında içinde bir gün randomize edilmiştir. Varsayılan tarih randomizasyon altında zirve nüks tarihinden modellenen tahmini bir mod önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir analizleri olan bu yaklaşımın iç geçerlilik duyarlılığı ile teyit edildiEl kullanarak ya orijinal tamamen tarih ve hariç varsayılan tarihleri ​​bildirdi.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

20 ülkede 46 klinik merkezlerinden kaynaklanan 32.762 nüks olaylara trigonometrik regresyon uygulaması MS nüks başlangıç ​​zamanlaması her iki yarımkürede genelinde mevsim arasındaki süre o döngüsel ve mevsimsel gözlem için savunulabilir istatistiksel argüman sağlanması için temel oldu UVR yalak ve sonraki nüks zirve enlem ile ilişkilidir. Bu Kritik model geliştirme, değerlendirme ve arıtmanın mutlaka iteratif sürecini yönlendirmek için arsa analizi üzerine güven oldu. <p class="jo...

Watch this Scientific Journal Video about A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data at JoVE.com

A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Multipl Skleroz Relaps Verilerle kanıtlanmış Mevsimsel Değişim Trigonometrik Modelleme Bir Yöntem

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

a-method-trigonometric-modelling-seasonal-variation-demonstrated-with

Research

JoVE Journal

Medicine

10.6K Görüntüleme.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

Video: A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

Amyotrophic Lateral Sclerosis bulber Disfonksiyon Kapsamlı Değerlendirmesi (ALS) için Protokol

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

Tıp

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

Amyotrofik Lateral Skleroz için Fare Modeli (ALS) Klinik Test ve Omurilik Kaldırma

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

Amyotrofik Lateral Skleroz Tanısında Disosiye ıntrinsic El kas Atrofi Utility

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

Multipl Skleroz Performans Testi (MSPT): Bir iPad Tabanlı Engellilik Değerlendirme Aracı

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

Uyarlama Direniş Eğitim Multipl Skleroz Bireylerde Sekiz Hafta içinde Gücü Artırır

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

Multipl Skleroz içinde uzaktan-Denetimli Transkraniyal Doğru Akım Stimülasyon (TEKMER) kullanımı için bir protokol (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

Farelerde Multipl Skleroz EAE Modeli Optik Nörit ve Beyin Enflamasyon Biyoparlaklık ve Yakın-Kızılötesi Görüntüleme

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

İnsan İnflamatuar Yanıtında Bireysel Değişimi Değerlendirmek Için Minimal Eritem Dozu (MED) Testinin Hassas Uygulanması

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Rekonstrüktif Mikrocerrahide İskemi-Reperfüzyon Hasarı Nın İnceleştirilmesinde Klinik Öncesi Sıçan Modeli

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

Sistemik Skleroz-İlişkili İnterstif Akciğer Hastalığının Görüntüleme Özellikleri

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...