Name: the cyp2d6 animal model: how to induce autoimmune hepatitis in mice
Uploaded: 2012-02-03T12:00:00
Duration: 9 min 3 s
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Diese Arbeit wird von der Goethe-Universität Frankfurt und einem Zuschuss von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstützt, um UC

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	<li>Manns, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diagnosis+and+management+of+autoimmune+hepatitis.">Diagnosis and management of autoimmune hepatitis.</a> Hepatology. 51, 2193-2213 (2010).</li><li>Czaja, A. J., Manns, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Advances+in+the+Diagnosis,+Pathogenesis+and+Management+of+Autoimmune+Hepatitis.">Advances in the Diagnosis, Pathogenesis and Management of Autoimmune Hepatitis.</a> Gastroenterology. 4, 429-443 (2010).</li><li>Christen, U., Hintermann, E., Jaeckel, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=New+animal+models+for+autoimmune+hepatitis.">New animal models for autoimmune hepatitis.</a> Semin. 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Immunol. 169, 4889-4896 (2002).</li><li>Christen, U., Hintermann, E., Holdener, M., von Herrath, M. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Viral+triggers+for+autoimmunity:+is+the+'glass+of+molecular+mimicry'+half+full+or+half+empty.">Viral triggers for autoimmunity: is the 'glass of molecular mimicry' half full or half empty.</a> J. Autoimmun. 34, 38-44 (2010).</li><li>Krebs, P., Scandella, E., Odermatt, B., Ludewig, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Rapid+functional+exhaustion+and+deletion+of+CTL+following+immunization+with+recombinant+adenovirus.">Rapid functional exhaustion and deletion of CTL following immunization with recombinant adenovirus.</a> J. Immunol. 174, 4559-4566 (2005).</li><li>Hintermann, E., Bayer, M., Pfeilschifter, J., Christen, U. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adenoviral+delivery+of+the+liver+autoantigen+cytochrome+P450+2D6+chronically+activates+hepatic+stellate+cells+and+induces+fibrosis.">Adenoviral delivery of the liver autoantigen cytochrome P450 2D6 chronically activates hepatic stellate cells and induces fibrosis.</a> Manuscript Submitted. , (2011).</li></ol>

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

In früheren Studien wurde experimentellen Hepatitis oft berichtet, dass sie nur vorübergehend und viele aktuelle Modelle für autoimmunen Lebererkrankungen auf einem ziemlich komplexe Erkrankung Induktion Protokolle (für Übersichten siehe 3,5) ab. Verwenden Sie z. B. mehrere Modelle transgenen Mäusen, die spezifische Ziel-Antigene und adoptiv übertragen Ziel-Antigen-spezifische, meist TcR-transgenen, T-Zellen 14,15. Oft eine zusätzliche Infektion mit livertropic Viren, Bakterien oder Parasiten ist nötig, Krankheit 16-18 zu induzieren. Alternativ wird die DNA-Impfung mit Plasmiden, die für die Ziel-Antigene, einschließlich CYP2D6 19, verwendet werden, um Hepatitis zu induzieren. Es wird jedoch ein zusätzliche Impfung mit Plasmiden, die für pro-inflammatorische Zytokine, wie IL-12, erforderlich 20. Leider mit einigen wenigen Ausnahmen 15,20 Hepatitis ist nur vorübergehend. Die CYP2D6-Modell 6,21 verwendet eine einfache Methode to induzieren Autoimmun-Hepatitis, indem Sie einfach Infektion von Mäusen mit einem Adenovirus, hCYP2D6, dem wichtigsten Autoantigen in AIH-2 7,8. Lieferung von CYP2D6 durch einen Adenovirus Konstrukt garantiert sowohl eine direkte Ausrichtung der Leber sowie eine lokale Entzündung, die den Abbau von Toleranz fördert. Es ist jedoch wichtig darauf hinzuweisen, dass sowohl der Virustiter sowie die Art der Verabreichung von entscheidender Bedeutung für dieses Modell an ist. Auf der einen Seite, ist Ad-2D6 eine Replikation defizienten Virus, damit, eine ausreichend hohe Titer von Virus benötigt, um eine kritische Menge an Antigen in der Leber zu erzeugen. Auf der anderen Seite könnte eine zu hohe Titer in einem fatalen akutem Leberversagen führen. Darüber hinaus hat es sich bereits erwiesen, dass Infektion von Mäusen durch hohe Titer von Adenovirus auf eine funktioneller Erschöpfung der Immunantwort 22 führt demonstriert. In unserem Modell haben wir eine Kombination von intravenöser und intraperitonealer Infektion, um sowohl die chronische zelluläre Infiltration sowie ext erhaltenensive Fibrose. Wir haben beobachtet, dass die intravenöse Infektion allein noch verursacht massive zelluläre Infiltration, aber keine Fibrose der subkapsulären Region, was darauf hinweist, dass die peritoneale Entzündung aufgrund der intraperitonealen Injektion könnte in der kontinuierlichen subkapsulären Ansammlung von Kollagen (Hintermann &amp; Christen, Manuskript in Vorbereitung) beteiligt sein. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die beobachtete Leberfibrose Antigen-spezifische ist, da wir nicht erkennen Aktivierung von hepatischen Sternzellen und Ablagerung von Kollagen nach der Infektion mit dem gleichen Virus-Titer von Ad-GFP-oder Ad-Control 23. Die CYP2D6-Modell spiegelt viele Aspekte des menschlichen AIH 1,2, wie chronische Hepatitis durch anhaltende zelluläre Infiltration und Leberfibrose 6 gekennzeichnet. Darüber hinaus zeigt das Vorhandensein von hohem Titer Anti-CYP2D6 Antikörper mit ähnlichen Epitop-Spezifität und Verbreitung 13 bis LKM-1-Antikörper bei der AIH-2-Patienten fanden die Presence einer gemeinsamen chronische Autoimmun-Reaktivität. CYP2D6 ist die wichtigste Antigen in AIH-2, aber es wird nicht von Patienten mit der häufigeren Typ 1 AIH diagnostiziert anerkannt. Darüber hinaus Patienten mit anderen Lebererkrankungen mit autoimmunen Ätiologie, wie der primär biliären Zirrhose (PBC) oder primär sklerosierende Cholangitis (PSC), erzeugen Markenzeichen Autoantikörper mit Spezifität für verschiedene Autoantigene Leber und ihre Lebern zeigen verschiedene pathologische Merkmale Zentrierung auf kleine (PBC ) oder große (PSC) Gallengänge. Dennoch bietet die CYP2D6-Modelle die Möglichkeit, immunpathogenen Mechanismen der chronischen hepatischen entzündlichen Prozessen wie auftretenden autoimmunen Lebererkrankungen, zu wichtigen Akteuren, die die autoimmune Zerstörung der Hepatozyten zu fahren und eine mögliche therapeutische Interventionen zu bewerten, um die Krankheit zu heilen identifizieren beteiligt zu analysieren.

<table border="1"><tbody><tr><td> Bezeichnung des Geräts </td><td> Firma </td><td> Katalog-Nummer </td><td> Kommentare </td></tr><tr><td> 23G Nadel </td><td> BD Biosciences </td><td> 300800 </td><td></td></tr><tr><td> 27 ½ G Nadel </td><td> VWR </td><td> 612-0151 </td><td></td></tr><tr><td> 30 ½ G Nadel </td><td> BD Biosciences </td><td> 304000 </td><td></td></tr><tr><td> Alanin-Aminotransferase-Teststreifen (GPT / ALT) </td><td> Roche Diagnostics </td><td> 10 745 138 202 </td><td></td></tr><tr><td> Aspartat-Aminotransferase-Teststreifen (GOT / AST) </td><td> Roche Diagnostics </td><td> 10 745 120 202 </td><td></td></tr><tr><td> Anästhesiegerät Univentor 400 </td><td> <a href="http://www.agnthos.se" target="_blank" >AgnTho die</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Bodenformen, Einweg 37x24x10 mm </td><td> VWR </td><td> 720-0208 </td><td></td></tr><tr><td> Zellsieb 70mm </td><td> VWR </td><td> 734-0003 </td><td></td></tr><tr><td> Kryostat </td><td> Leica </td><td> CM1850 UV </td><td></td></tr><tr><td> Heparinisiertes Kapillarröhren </td><td> Fischer </td><td> 3123987 </td><td></td></tr><tr><td> Objektträger Superfrost Plus </td><td> Menzel Gläser </td><td> J1800AMNZ </td><td></td></tr><tr><td> Microtainer SST Rohre </td><td> BD Biosciences </td><td> 365951 </td><td></td></tr><tr><td> Mikrotiterplatten, V-Boden </td><td> VWR </td><td> 391-1924 </td><td></td></tr><tr><td> Reflotron Plus </td><td> Roche Diagnostics </td><td></td><td> Determiniation des Serum-AST / ALT </td></tr><tr><td colspan="4"></td></tr><tr><td> O Namef das Reagenz </td><td> Firma </td><td> Katalog-Nummer </td><td> Kommentare </td></tr><tr><td> Kaninchen anti-Maus-Anti-Kollagen Typ I-IgG-, </td><td> Chemicon </td><td> AB765P </td><td></td></tr><tr><td> Biotinylierte Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG </td><td> Vector (AXXORA) </td><td> VC-BA-1000-MC15 </td><td></td></tr><tr><td> FITC-konjugiertem Anti-Maus-CD8a antibody </td><td> Southern Biotech </td><td> 1550-02 </td><td></td></tr><tr><td> PE-konjugierten anti-Maus-IFN &amp;ggr; antibody </td><td> BD Biosciences </td><td> 554412 </td><td></td></tr><tr><td> PE-konjugiertem anti-Maus-CD16/CD32 antibody (FcR Block) </td><td> BD Biosciences </td><td> 553141 </td><td></td></tr><tr><td> Aquatex </td><td> VWR </td><td> 1.08562.0050 </td><td></td></tr><tr><td> Avidin / Biotin-Blocking-Kit </td><td&gt; Vector (AXXORA) </td><td> VC-SP-2001-KI01 </td><td></td></tr><tr><td> Brefeldin A </td><td> Sigma </td><td> B6542 </td><td></td></tr><tr><td> Collagenase IV </td><td> Sigma </td><td> C5138-100MG </td><td></td></tr><tr><td> DAB Substrat Kit 3&#39;3&#39;diaminobenzidine </td><td> Vector (AXXORA) </td><td> VC-SK-4100-KI01 </td><td></td></tr><tr><td> DNase </td><td> Sigma </td><td> DN-25 </td><td></td></tr><tr><td> Elite ABC-Reagenz </td><td> Vector (AXXORA) </td><td> VC-PK-7100-L050 </td><td></td></tr><tr><td> Eosin G / Y-Lösung </td><td> Roth </td><td> X883.1 </td><td></td></tr><tr><td> Fötales Kälberserum (FCS) </td><td> Biochrom AG </td><td> S 0115 </td><td></td></tr><tr><td> Isofluran </td><td> Forene </td><td> B506 </td><td></td></tr><tr><td> Meyers Hämatoxylin-Lösung </td><td> AppliChem </td><td> A4840, 1000 </td><td></td></tr><tr><td> OCT-Verbindung </td><td> Sakura Finetek Europa </td><td> 4583 </td><td></td></tr><tr><td> PBS-gepuffertem Formaldehyd 10% </td><td> Roth </td><td> A146.3 </td><td></td></tr><tr><td> Percoll </td><td> Amersham </td><td> 17-0891-01 </td><td></td></tr><tr><td> Roti-Histokit </td><td> Roth </td><td> 6638,1 </td><td></td></tr><tr><td> RPMI </td><td> Invitrogen </td><td> 61870 </td><td></td></tr><tr><td> Saponin aus Quillaja Rinde </td><td> Sigma </td><td> S7900 </td><td></td></tr></tbody></table>

the cyp2d6 animal model: how to induce autoimmune hepatitis in mice

Autoimmun-Hepatitis ist eine seltene, aber lebensbedrohliche Autoimmunerkrankung der Leber unbekannter Ätiologie 1,2. In der Vergangenheit viele Versuche unternommen worden, es, ein Tiermodell, die die Eigenschaften der humanen Erkrankung 3-5 spiegelt zu erzeugen. Allerdings in verschiedenen Modellen die Induktion der Erkrankung war sehr komplex und oft nur vorübergehend war, Hepatitis 3-5. Deshalb haben wir einen einfachen Maus-Modell, das die wesentlichen menschlichen Autoantigen verwendet bei Typ-2 Autoimmunhepatitis (AIH-2), nämlich hCYP2D6, als Auslöser 6 entwickelt. Typ-1-Leber-Niere-Mikrosomen-Antikörper (LKM-1) Antikörper, die hCYP2D6 sind das Markenzeichen der AIH-2 7,8. Lieferung von hCYP2D6 in Wildtyp FVB oder C57BL / 6 Mäusen wurde von einem Adenovirus Konstrukt (Ad-2D6), die einer direkten Lieferung des auslösenden Antigens an der Leber sorgt. Somit erzeugt die daraus resultierende lokale Entzündung ein fruchtbares Feld 9 für die spätere Entwicklung von Autoimmunität. A combination von intravenöser und intraperitonealer Injektion von Ad-2D6 ist der effektivste Weg, um eine lang anhaltende autoimmunen Schädigungen der Leber (Abschnitt 1) ​​zu induzieren. Hier bieten wir Ihnen ein ausführliches Protokoll, wie autoimmunen Lebererkrankungen wird in der CYP2D6-Modell induziert und wie die verschiedenen Aspekte von Leberschäden beurteilt werden kann. Zunächst werden die Serumspiegel von Markierungen, die Hepatozyten-Zerstörung, wie Aminotransferasen, sowie die Titer von Antikörpern durch hCYP2D6 Blutentnahme retroorbitaly (Abschnitt 2) bestimmt. Zweitens wird die hCYP2D6-spezifischen T-Zell-Antwort durch das Sammeln von Lymphozyten aus der Milz und der Leber dadurch gekennzeichnet. Um reines Leber-Lymphozyten zu erhalten, werden die Lebern von PBS über die Pfortader (Abschnitt 3), in Kollagen verdaut und gereinigt über einen Percoll-Gradienten (Abschnitt 4) perfundiert. Die Häufigkeit der hCYP2D6-spezifischen T-Zellen wird durch Stimulation mit hCYP2D6 Peptide und Identifizierung von IFN-produzierenden Zellen mittels Durchflusszytometrie (Abschnitt 5) analysiert. Drittenszelluläre Infiltration und Fibrose wird durch Immunhistochemie von Leber-Abschnitte (Abschnitt 6) bestimmt. Eine solche Analyse Regime muss zu mehreren Zeitpunkten nach Beginn der Erkrankung durchgeführt werden, um die chronische Natur des Modells zu beweisen. Die Größe der Immunantwort durch die Frequenz und Aktivität von hCYP2D6-spezifischen T-und / oder B-Zellen und dem Grad der Leberschädigung und Fibrose dadurch gekennzeichnet haben, um für eine spätere Auswertung der möglichen Behandlungen zu verhindern, verzögern oder aufheben Autodestruktiven beurteilt werden Verfahren nach der Leber.

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The CYP2D6 Animal Model: How to Induce Autoimmune Hepatitis in Mice

Infektion von Mäusen mit einem Adenovirus, welches das wesentliche humane Autoantigen Cytochrom P450 2D6 (hCYP2D6) durch Seren von Patienten mit Typ-2-Autoimmun-Hepatitis führt zu einer persistierenden Form der Autoimmun-vermittelten Lebererkrankung, die durch umfangreiche Hepatitis, Fibrose und Erzeugung eines CYP2D6 gekennzeichnet anerkannt -spezifische Immunantwort.

Die CYP2D6-Tiermodell: Wie Autoimmune Hepatitis in Mäusen zu induzieren

Autoimmune hepatitis is a rare but life threatening autoimmune disease of the liver of unknown etiology1,2. In the past many attempts have been made to ...

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