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Using an Automated Cell Counter to Simplify Gene Expression Studies: siRNA Knockdown of IL-4 Dependent Gene Expression in Namalwa Cells

The use of siRNA mediated gene knockdown is continuing to be an important tool in studies of gene expression.  siRNA studies are being conducted not only ...

Bio-Rad Laboratories

&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; 6 (STAT6) &#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 4 (IL-4&#xFF09; &#x54CD;&#x5E94;-&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x5171;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4EA4;&#x4E92;&#x3002;CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x4E0E;&#x6838;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; pgc-1 1 &#xFF08;&#x5168;-1&#xFF09;&#xFF0C;p160 &#x53CA;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x53D7;&#x4F53;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; STAT6 &#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5171;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF; LXXLL &#x6BCD;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5168; 1 &#x4E0E;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;&#x8868;&#x793A;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6BCD;&#x9898;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x6297;&#x4F53;&#x751F;&#x6210;&#x5BF9;&#x6B64;&#x4E3B;&#x9898;&#x7684;&#x80BD;&#x6291;&#x5236; STAT6/&#x5168;-1 &#x4E92;&#x52A8;&#x4E2D;&#x8C37;&#x80F1;&#x7518;&#x80BD; S-&#x8F6C;&#x79FB;&#x9176;&#x4E0B;&#x62C9;&#x5217;&#x8868;&#x4E2D;&#x7684;&#x68C0;&#x6D4B;&#x65B9;&#x6CD5;&#x3002;&#x591A;&#x80BD;&#x6E90;&#x81EA; STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x6BD7;&#x90BB; LXXLL &#x6BCD;&#x9898;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x8868;&#x660E;&#x6CA1;&#x6709;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x591A;&#x80BD;&#x6297;&#x4F53;&#x3002;LXXLL &#x6BCD;&#x9898;&#x7684;&#x8BF1;&#x53D8;&#x6D88;&#x9664; STAT6/&#x5168;-1 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#xFF0C;&#x5168; 1 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E2D;&#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x6BCD;&#x9898;&#x7684;&#x5177;&#x4F53;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;STAT LXXLL &#x6BCD;&#x9898;&#x7684;&#x8BF1;&#x53D8;&#x5F3A;&#x70C8;&#x51CF;&#x5C11;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; STAT6 &#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x55DC;&#x9178; 3 &#x7684; IL-4 &#x8C03;&#x8282;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x4E24;&#x8005;&#x5408;&#x8BA1;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; STAT6-LXXLL &#x7ED3;&#x5408;&#x6BCD;&#x9898;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E0E;&#x5168; 1 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4EA4;&#x4E92;&#x548C;&#x8868;&#x793A;&#x7684;&#x65B0;&#x6F5C;&#x5728;&#x836F;&#x7269;&#x9776;&#x70B9; STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x8FC7;&#x654F;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x6291;&#x5236;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF; LXXLL &#x6BCD;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x62DB;&#x8058;&#x5168;-1/SRC-1&#x3002;

Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) regulates transcriptional activation in response to interleukin-4 (IL-4)-induced tyrosine phosphorylation by direct interaction with coactivators. The CREB-binding protein and the nuclear coactivator 1 (NCoA-1), a member of the p160/steroid receptor coactivator family, bind independently to specific regions of STAT6 and act as coactivators. In this study we show that an LXXLL motif in the STAT6 transactivation domain mediates the interaction with NCoA-1. Peptides representing this motif as well as antibodies generated against this motif inhibited STAT6/NCoA-1 interaction in glutathione S-transferase pulldown assays. Peptides derived from the STAT6 transactivation domain adjacent to the LXXLL motif as well as antibodies against these peptides showed no inhibitory effect. Mutagenesis of the LXXLL motif eliminated the STAT6/NCoA-1 interaction in vitro and in vivo, supporting the specific role of this motif in NCoA-1 binding. Importantly, mutagenesis of the STAT-LXXLL motif strongly diminished the IL-4-regulated activation of the endogenous STAT6 target gene eotaxin-3. Taken together, these results indicate that the STAT6-LXXLL-binding motif mediates the interaction with NCoA-1 in transcriptional activation and represents a new potential drug target for the inhibition of the STAT6 transactivation function in allergic diseases.

An LXXLL motif in the transactivation domain of STAT6 mediates recruitment of NCoA-1/SRC-1.

Signal transducer et un activateur de transcription 6 (STAT6) r&eacute;gule l&#39;activation transcriptionnelle en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;interleukine-4 (IL-4)-induit la phosphorylation de la tyrosine par interaction directe avec des coactivateurs. La prot&eacute;ine CREB et le nucl&eacute;aire coactivateur 1 (PNCA-1), un membre de la famille de coactivateur p160/st&eacute;ro&iuml;de r&eacute;cepteur, lient ind&eacute;pendamment &agrave; des r&eacute;gions sp&eacute;cifiques de STAT6 et agissent comme co-activateurs. Dans cette &eacute;tude, nous montrons qu&#39;un motif commun&eacute;ment dans le domaine de transactivation STAT6 intervient dans l&#39;interaction avec les PNCA-1. Peptides repr&eacute;sentant ce motif ainsi que les anticorps produits contre ce motif inhibent STAT6/PNCA-1 interaction en glutathion S-transf&eacute;rase pulldown dosages. Peptides d&eacute;riv&eacute;s du domaine de transactivation STAT6 adjacentes pour le motif commun&eacute;ment ainsi que des anticorps contre ces peptides ont montr&eacute; aucun effet inhibiteur. Mutagen&egrave;se du motif commun&eacute;ment &eacute;limin&eacute; l&#39;interaction STAT6/PNCA-1 in vitro et in vivo, soutenant le r&ocirc;le sp&eacute;cifique de ce motif dans la liaison du PNCA-1. Ce qui est important, mutag&eacute;n&egrave;se du motif STAT-commun&eacute;ment fortement diminu&eacute;es l&#39;activation IL-4-r&eacute;glement&eacute;s de l&#39;endog&egrave;ne STAT6 cible g&egrave;ne &eacute;otaxine-3. Ensemble, ces r&eacute;sultats indiquent que le motif de liaison &agrave; STAT6-commun&eacute;ment intervient dans l&#39;interaction avec les PNCA-1 dans l&#39;activation de la transcription et repr&eacute;sente une nouvelle cible m&eacute;dicamenteuse potentielle pour l&#39;inhibition de la fonction de transactivation STAT6 dans les maladies allergiques.

Un motif commun&eacute;ment dans le domaine de transactivation de STAT6 intervient dans le recrutement des PNCA-1/SRC-1.

Ein LXXLL-Motiv in der Transaktivierungsdom&#xE4;ne von STAT6 vermittelt Rekrutierung von NCoA-1/SRC-1.

Trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 6 (STAT6) regola l&#39;attivazione trascrizionale in risposta a interleukin-4 (IL-4)-indotta fosforilazione della tirosina dall&#39;interazione diretta con coattivatori. CREB-binding protein e il coactivator nucleare 1 (NCoA-1), un membro della famiglia coactivator p160/steroidi recettore, associare in modo indipendente a specifiche regioni di STAT6 e agire come coattivatori. In questo studio dimostriamo che un motivo LXXLL nel dominio di transattivazione STAT6 media l&#39;interazione con NCoA-1. Peptidi che rappresenta questo motivo cos&igrave; come gli anticorpi generati contro questo motivo inibiscono STAT6/NCoA-1 interazione glutatione S-transferasi pulldown dosaggi. Peptidi derivano dal dominio di transattivazione STAT6 adiacente il motivo LXXLL come pure gli anticorpi contro questi peptidi hanno mostrati alcun effetto inibitorio. Mutagenesi del motivo LXXLL eliminato l&#39;interazione STAT6/NCoA-1 in vitro e in vivo, sostenendo il ruolo specifico di questo motivo nell&#39;associazione NCoA-1. Soprattutto, mutagenesi del motivo STAT-LXXLL fortemente diminuito l&#39;attivazione IL-4-regolato di endogeno STAT6 destinazione gene eotaxin-3. Presi insieme, questi risultati indicano che il motivo STAT6-LXXLL-associazione media l&#39;interazione con NCoA-1 in attivazione trascrizionale e rappresenta un nuovo obiettivo di droga potenziale per l&#39;inibizione della funzione di transattivazione STAT6 nelle malattie allergiche.

Un motivo LXXLL del dominio di transattivazione di STAT6 media l&#39;assunzione di NCoA-1/SRC-1.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (STAT6) &#x8EE2;&#x5199; 6 &#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; (IL-4&#xFF09; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3; 4-&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x3084;&#x308A;&#x53D6;&#x308A;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x3068;&#x6838;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 &#xFF08;NCoA 1&#xFF09;, p160/&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x72EC;&#x7ACB; STAT6 &#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; STAT6 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067; NCoA 1 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6297;&#x4F53;&#x3092;&#x8868;&#x3059;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30C1;&#x30AA;&#x30F3; s-&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; &#x30D7;&#x30EB;&#x30C0;&#x30A6;&#x30F3;&#x5206;&#x6790;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; STAT6/NCoA-1 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x7531;&#x6765;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E; STAT6 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6291;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x6297;&#x4F53;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;LXXLL &#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3057;&#x3066;&#x304B;&#x3089;&#x3002;LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x751F;&#x4F53;&#x5916;&#x3067;&#x305D;&#x3057;&#x3066;&#x751F;&#x4F53;&#x5185;&#x3067; NCoA 1 &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3059;&#x308B; STAT6/NCoA-1 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x6392;&#x9664;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;STAT LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x8A98;&#x767A;&#x304C;&#x5F37;&#x304F; IL 4 &#x898F;&#x5236;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x5185;&#x56E0;&#x6027; STAT6 &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30A8;&#x30AA;&#x30BF;&#x30AD;&#x30B7;&#x30F3;-3 &#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3002;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x53D6;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F; STAT6 LXXLL &#x7D50;&#x5408;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x306F;&#x3001;NCoA 1 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x3001;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5275;&#x85AC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x306E;&#x30A2;&#x30EC;&#x30EB;&#x30AE;&#x30FC;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E; STAT6 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; STAT6 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3067; NCoA 1/SRC 1 &#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xC804;&#xC0AC; 6&#xC758; (STAT6) &#xC870;&#xC808; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-4 (IL-4)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654;-coactivators&#xC640;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC0F; &#xD575; coactivator 1 (NCoA-1) p160/&#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; coactivator &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xC77C;&#xC6D0; stat6&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC601;&#xC5ED;&#xC744; &#xAC1C;&#xBCC4;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xC5ED;&#xD560; coactivators&#xC744;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; STAT6 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xC911;&#xC7AC; NCoA-1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xAC00; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C;&#xC774; &#xC8FC;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; glutathione S&#xACFC; &#xD480; &#xB2E4;&#xC6B4; &#xBD84;&#xC11D; &#xC2E4;&#xD5D8;&#xC5D0;&#xC11C; STAT6/NCoA-1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC800;&#xD574;. &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xC804;&#xD600; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; STAT6 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB41C;. Mutagenesis LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;, NCoA-1 &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC5D0;&#xC774; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0; &#xC6D0;&#xD558;&#xB294; STAT6/NCoA-1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC81C;&#xAC70;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xD569;&#xACC4; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC758; mutagenesis &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xC0DD; STAT6 &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; eotaxin-3 IL 4 &#xADDC;&#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;. &#xD568;&#xAED8; &#xCC0D;&#xC740;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; STAT6 LXXLL &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; transcriptional &#xC815;&#xD488; &#xC778;&#xC99D;&#xC5D0;&#xC11C; NCoA-1 &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558; &#xACE0; &#xC54C;&#xB808;&#xB974;&#xAE30; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; STAT6 transactivation &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC57D;&#xBB3C; &#xB300;&#xC0C1;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Stat6&#xC758; transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xC911;&#xC7AC; NCoA-1/SRC-1 &#xBAA8;&#xC9D1;.

Transductor de se&ntilde;al y activador de la transcripci&oacute;n 6 (STAT6) regula la activaci&oacute;n transcripcional en respuesta a la interleucina-4 (IL-4)-inducida de la fosforilaci&oacute;n de la tirosina por interacci&oacute;n directa con activaci&oacute;n. La prote&iacute;na CREB y el nuclear coactivator 1 (NCoA-1), un miembro de la familia de coactivator p160/esteroide receptor, independientemente se unen a regiones espec&iacute;ficas de STAT6 y act&uacute;an como activaci&oacute;n. En este estudio demostramos que un motivo LXXLL en el dominio de transactivaci&oacute;n STAT6 interviene en la interacci&oacute;n con NCoA-1. P&eacute;ptidos que representa este adorno as&iacute; como anticuerpos generados contra este motivo inhibici&oacute;n STAT6/NCoA-1 interacci&oacute;n en ensayos de telecine glutati&oacute;n S-transferasa. P&eacute;ptidos derivan del dominio de transactivaci&oacute;n STAT6 adyacente al motivo LXXLL as&iacute; como anticuerpos contra estos p&eacute;ptidos no mostr&oacute; ning&uacute;n efecto inhibitorio. Mutag&eacute;nesis del motivo LXXLL elimina la interacci&oacute;n STAT6/NCoA-1 in vitro e in vivo, apoyando el papel espec&iacute;fico de este motivo en Uni&oacute;n NCoA-1. Lo importante, mutag&eacute;nesis del motivo STAT-LXXLL hab&iacute;a disminuido fuertemente la activaci&oacute;n de IL-4-regulada de los objetivo de STAT6 end&oacute;geno gen eotaxin-3. Tomados en conjunto, estos resultados indican que el motivo de uni&oacute;n a STAT6-LXXLL media la interacci&oacute;n con NCoA-1 en la activaci&oacute;n transcripcional y representa un nuevo objetivo potencial de la droga para la inhibici&oacute;n de la funci&oacute;n de transactivaci&oacute;n STAT6 en enfermedades al&eacute;rgicas.

Un motivo LXXLL en el dominio de transactivaci&oacute;n de STAT6 media contrataci&oacute;n de NCoA-1/SRC-1.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; 5 (STAT5) &#x662F;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x50AC;&#x4E73;&#x7D20; (PRL)-&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x5176;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF0C;STAT5 &#x65B0;&#x5175;&#x5171; 300 &#x82AF;&#x7247;&#x548C; CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (CBP) &#x7B49;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5206;&#x6790;&#x4E86; 300 &#x82AF;&#x7247; CBP &#x5173;&#x8054; p160/SRC/&#x5168;-&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458; STAT5 &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; &beta;-&#x916A;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x53EA;&#x6709;&#x5176;&#x4E2D;&#x4E4B;&#x4E00;&#xFF0C;&#x5168;-1&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; pgc-1 STAT5a &#x548C; STAT5b&#x3002;&#x4E24;&#x4E2A;&#x5171; 300 &#x82AF;&#x7247;/CBP &#x548C;&#x5168; 1 &#x5408;&#x4F5C;&#x52A0;&#x5F3A; STAT5a &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x5168;-1 coactivation STAT5 &#x7684;&#x9700;&#x8981;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF; 1 &#x548C;&#x6C28;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF; bHLH/PAS &#x57DF;&#x3002;&#x6C28;&#x57FA;&#x672B;&#x7AEF;&#x533A;&#x57DF;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E0E; STAT5a &#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6BCD;&#x9898;&#x7684;&#x4E09;&#x4E2A;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x7684; &alpha; &#x87BA;&#x65CB; STAT5a &#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x662F;&#x7528;&#x4E8E;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x5168; 1 &#x548C; STAT5a &#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5168; 1 &#x53C2;&#x4E0E;&#x7684;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E0E; STAT5a &beta;-&#x916A;&#x86CB;&#x767D;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x4E0A;&#x7684;&#x534F;&#x540C;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x652F;&#x6301;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x7684; STAT5&#xFF0C;&#x5728;&#x97F3;&#x4E50;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x7CD6;&#x76AE;&#x8D28;&#x6FC0;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x62DB;&#x52DF;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x591A;&#x529F;&#x80FD; pgc-1 &#x590D;&#x6742;&#x7740;&#x624B; PRL &#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x3002;

&#x5168;-1/SRC-1 &#x662F;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; FDL STAT5 &#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x7684;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5;&#x87BA;&#x65CB;&#x5730;&#x533A;&#x6BCD;&#x9898;&#x7684; STAT5 &#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x5171;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;

Signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) is a transcription factor that activates prolactin (PRL)-dependent gene expression in the mammary gland. For the activation of its target genes, STAT5 recruits coactivators like p300 and the CREB-binding protein (CBP). In this study we analyzed the function of p300/CBP-associated members of the p160/SRC/NCoA-family in STAT5-mediated transactivation of beta-casein expression. We found that only one of them, NCoA-1, acts as a coactivator for both STAT5a and STAT5b. The two coactivators p300/CBP and NCoA-1 cooperatively enhance STAT5a-mediated transactivation. For NCoA-1-dependent coactivation of STAT5, both the activation domain 1 and the amino-terminal bHLH/PAS domain are required. The amino-terminal region mediates the interaction with STAT5a in cells. A motif of three amino acids in an alpha-helical region of the STAT5a-transactivation domain is essential for the binding of NCoA-1 and for the transcriptional activity of STAT5a. Moreover we observed that NCoA-1 is involved in the synergistic action of the glucocorticoid receptor and STAT5a on the beta-casein promoter. These findings support a model in which STAT5, in concert with the glucocorticoid receptor, recruits a multifunctional coactivator complex to initiate the PRL-dependent transcription.

NCoA-1/SRC-1 is an essential coactivator of STAT5 that binds to the FDL motif in the alpha-helical region of the STAT5 transactivation domain.

Transducteur de signal et de l&#39;activateur de transcription 5 (STAT5) est un facteur de transcription qui active la prolactine (PRL)-l&#39;expression des g&egrave;nes d&eacute;pendants dans la glande mammaire. Pour l&#39;activation de ses g&egrave;nes cibles, STAT5 recrute des coactivateurs comme p300 et le CREB-binding protein (CBP). Dans cette &eacute;tude, nous avons analys&eacute; la fonction des membres p300/CBP-associ&eacute;s de la p160/SRC/PNCA-famille de transactivation m&eacute;di&eacute;e par STAT5 d&#39;expression de la b&ecirc;ta-cas&eacute;ine. Nous avons constat&eacute; que seulement un d&#39;entre eux, PNCA-1, agit comme un co-activateur STAT5a et STAT5b. Les deux coactivateurs p300/CBP et PNCA-1 en collaboration am&eacute;liorent la transactivation m&eacute;di&eacute;e par STAT5a. Pour la coactivation PNCA-1-dependent de STAT5, le domaine d&#39;activation 1 tant le domaine amino-terminale bHLH/PAS suffisent. La r&eacute;gion amino-terminale intervient dans l&#39;interaction avec STAT5a dans les cellules. Un motif de trois acides amin&eacute;s dans une r&eacute;gion alpha-h&eacute;lico&iuml;dale du domaine STAT5a-transactivation est indispensable pour la fixation de PNCA-1 et l&#39;activit&eacute; transcriptionnelle de STAT5a. En outre, nous avons observ&eacute; que la PNCA-1 participe &agrave; l&#39;action synergique du r&eacute;cepteur des glucocortico&iuml;des et STAT5a sur le promoteur de la b&ecirc;ta-cas&eacute;ine. Ces r&eacute;sultats supportent un mod&egrave;le dans lequel STAT5, de concert avec le r&eacute;cepteur des glucocortico&iuml;des, recrute un co-activateur multifonctionnel complexe pour initier la transcription PRL-d&eacute;pendante.

PNCA-1/SRC-1 est un co-activateur essentiel de STAT5 qui se lie au motif FDL dans la r&eacute;gion alpha-h&eacute;lico&iuml;dale du domaine de transactivation de STAT5.

NCoA-1/SRC-1 ist ein wesentlicher Coaktivator von STAT5, die der FDL Motiv in der alpha-Helix-Bereich des STAT5 Transaktivierungsdom&#xE4;ne bindet.

Trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 5 (STAT5) &egrave; un fattore di trascrizione che attiva la prolattina (PRL)-espressione genica dipendente nella ghiandola mammaria. Per l&#39;attivazione dei suoi geni bersaglio, STAT5 reclute coattivatori come p300 e il CREB-binding protein (CBP). In questo studio abbiamo analizzato la funzione di p300/CBP-associati membri della p160/SRC/NCoA-famiglia in STAT5-mediated transactivation di espressione di beta-caseina. Abbiamo trovato che solo uno di loro, NCoA-1, agisce come un coactivator sia per STAT5a e STAT5b. I due coattivatori p300/CBP e NCoA-1 cooperativamente migliorare transattivazione mediata da STAT5a. Per coactivation NCoA-1-dipendente di STAT5, sia il dominio di attivazione 1 e il dominio bHLH/PAS amminico-terminale sono necessari. La regione amino-terminale media l&#39;interazione con STAT5a nelle cellule. Un motivo di tre aminoacidi in una regione alfa-elicoidale del dominio di transattivazione STAT5a &egrave; essenziale per l&#39;associazione di NCoA-1 e per l&#39;attivit&agrave; di transcriptional di STAT5a. Inoltre abbiamo osservato che NCoA-1 &egrave; coinvolto nell&#39;azione sinergica dei recettori glucocorticoidi e STAT5a sul promotore della beta-caseina. Questi risultati supportano un modello in cui STAT5, di concerto con il recettore dei glucocorticoidi, recluta un coactivator multifunzionale complesso per avviare la trascrizione di PRL-dipendente.

NCoA-1/SRC-1 &egrave; un coactivator essenziale di STAT5 che si lega al motivo FDL nella regione alfa-elicoidale del dominio di transattivazione STAT5.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (STAT5) &#x8EE2;&#x5199; 5 &#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3; (PRL) &#x3092;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;-&#x4E73;&#x817A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3001;STAT5 &#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; p300 &#x3068; CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (CBP) &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x52DF;&#x96C6;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F; p160/SRC/NCoA-&#x5BB6;&#x65CF;&#x3067; STAT5 &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x7248;-&#x30AB;&#x30BC;&#x30A4;&#x30F3;&#x5F0F;&#x306E; p300/CBP &#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5206;&#x6790;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x308C;&#x3089;&#x306E; 1 &#x3064;&#x3001;NCoA 1 &#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; STAT5a &#x3068; STAT5b &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; p300/CBP &#x3068; NCoA-1 &#x306E; 2 &#x3064;&#x306F;&#x3001;&#x5354;&#x8ABF;&#x3057;&#x3066; STAT5a &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3081;&#x306E; NCoA 1 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x5354;&#x8ABF;&#x52D5;&#x4F5C; STAT5 &#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; 1 &#x3068;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE; &#x30BF;&#x30FC;&#x30DF;&#x30CA;&#x30EB; bHLH/PAS &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x672B;&#x7AEF;&#x9818;&#x57DF;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; STAT5a &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STAT5a &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; &alpha;-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; 3 &#x3064;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178;&#x306E;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306F;&#x3001;NCoA 1 &#x306E;&#x7D50;&#x5408;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F; NCoA 1 &#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068; STAT5a &#x306E;&#x76F8;&#x4E57;&#x4F5C;&#x7528;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; &#x30AB;&#x30BC;&#x30A4;&#x30F3; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x4E0A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x3067; PRL &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3059;&#x308B;&#x306E;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x591A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30B3;&#x30EB;&#x30C1;&#x30B3;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x306F; STAT5&#x3001;&#x52DF;&#x96C6;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NCoA 1/SRC 1 &#x304C;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; FDL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; STAT5 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; &alpha;-&#x30D8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x9818;&#x57DF;&#x3067;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059; STAT5 &#x306E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xC804;&#xC0AC; 5&#xC758; (STAT5)&#xC740; prolactin (PRL)&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;-&#xC720;&#xC120;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;. &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC704;&#xD574; STAT5 coactivators p300 CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (CBP) &#xAC19;&#xC740; &#xC2E0;&#xBCD1;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; p300/CBP &#xAD00;&#xB828; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; p160/SRC/NCoA-&#xBCA0;&#xD0C0;-&#xCE74; &#xC138; &#xC778; &#xC2DD;&#xC758; transactivation STAT5 &#xC911;&#xC7AC;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBD84;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xADF8;&#xB4E4; &#xC911; &#xD558;&#xB098;, NCoA-1 &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C; coactivator STAT5a &#xBC0F; stat5b&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; coactivators p300/CBP &#xBC0F; NCoA-1 transactivation STAT5a &#xC911;&#xC7AC; &#xAC15;&#xD654; &#xD611;&#xB825;. Stat5&#xC758; NCoA 1 &#xC885;&#xC18D; coactivation &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; 1 &#xBC0F; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; bHLH/&#xC2F6;&#xC5B4; &#xC11C; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC774; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; &#xD130;&#xBBF8;&#xB110; &#xC601;&#xC5ED; &#xC140;&#xC5D0; stat5a&#xC640;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC;. STAT5a-transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; &#xB098;&#xC120;&#xD615; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; 3 &#xAC1C;&#xC758; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0;&#xC758; &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; NCoA-1&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; stat5a&#xC758; transcriptional &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xD544;&#xC218;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C; NCoA-1 &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xCE74; &#xC138; &#xC778; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC5D0; glucocorticoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBC0F; stat5a&#xC758; &#xC2DC;&#xB108;&#xC9C0; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xB294; STAT5, glucocorticoid &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC640; &#xD568;&#xAED8;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2E0;&#xBCD1; PRL &#xC885;&#xC18D; &#xB179;&#xC74C;&#xC744; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xB2E4;&#xAE30;&#xB2A5; coactivator &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NCoA-1/SRC-1 STAT5 STAT5 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; &#xB098;&#xC120;&#xD615; &#xC601;&#xC5ED;&#xC758; FDL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xACB0;&#xC18D;&#xC758; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC778; coactivator &#xC774;&#xB2E4;.

Transductor de se&ntilde;al y activador de la transcripci&oacute;n 5 (STAT5) es un factor de transcripci&oacute;n que activa la prolactina (PRL)-expresi&oacute;n g&eacute;nica dependiente en la gl&aacute;ndula mamaria. Para la activaci&oacute;n de sus genes diana, STAT5 recluta activaci&oacute;n como p300 y la prote&iacute;na CREB (CBP). En este estudio analizamos la funci&oacute;n de p300/CBP-asociados de la p160/SRC/NCoA-familia en la transactivaci&oacute;n mediada por STAT5 de expresi&oacute;n de la beta-case&iacute;na. Nos encontramos con que s&oacute;lo uno de ellos, NCoA-1, act&uacute;a como un coactivador STAT5a tanto STAT5b. Los dos activaci&oacute;n p300/CBP y NCoA-1 mejoran cooperativamente transactivaci&oacute;n mediada por STAT5a. Para coactivation NCoA-1-dependiente de STAT5, tanto en el dominio de activaci&oacute;n 1 y en el dominio amino-terminal bHLH/PAS se requieren. La regi&oacute;n amino-terminal interviene en la interacci&oacute;n con STAT5a en las c&eacute;lulas. Un motivo de tres amino&aacute;cidos en una regi&oacute;n alfa helicoidal del dominio de transactivaci&oacute;n-STAT5a es esencial para la Uni&oacute;n del NCoA-1 y para la actividad transcripcional de STAT5a. Adem&aacute;s observamos que NCoA-1 est&aacute; implicada en la acci&oacute;n sin&eacute;rgica del receptor de glucocorticoides y STAT5a en el promotor de la beta-case&iacute;na. Estos resultados apoyan un modelo en el cual STAT5, en concierto con el receptor de glucocorticoides, recluta un coactivador multifuncional complejo para iniciar la transcripci&oacute;n de PRL-dependiente.

NCoA-1/SRC-1 es un coactivador esencial de STAT5 que se une con el motivo de la FDL en la regi&oacute;n alfa helicoidal del dominio de transactivaci&oacute;n STAT5.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; 6 (STAT6) &#x4E0E;&#x5171;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x4EA4;&#x4E92;&#x7684;&#x8C03;&#x8282;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20; 4 (IL-4&#xFF09; &#x54CD;&#x5E94;&#x3002;CREB &#x7ED3;&#x5408;&#x86CB;&#x767D; (300 &#x82AF;&#x7247;/CBP) &#x548C;&#x6838;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; pgc-1 1 &#xFF08;&#x5168;-1&#xFF09;&#xFF0C;p160 &#x53CA;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x53D7;&#x4F53;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x5BB6;&#x65CF;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x5C06;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x7684;&#x7279;&#x5B9A;&#x533A;&#x57DF;&#xFF0C;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5171;&#x3002;STAT6 &#x548C;&#x5168; 1 &#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x88AB;&#x4ECB;&#x5BFC; LXXLL STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x4E2D;&#x6BCD;&#x9898;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x8F85;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; pgc-1 &#x8BC6;&#x522B;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x51B3;&#x5FC3;&#x5728; STAT6 LXXLL &#x6BCD;&#x9898;&#x4E0E;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x5168; 1 &#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x7684;&#x6676;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#x3002;&#x4E24;&#x4EB2;&#x6027;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4E3A;&#x5168; 1 &#x5C06;&#x7ED1;&#x5B9A; &alpha; &#x87BA;&#x65CB; STAT6 LXXLL &#x6BCD;&#x9898;&#x3002;&#x5168; 1 &#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x7684;&#x5355;&#x4E00;&#x6C28;&#x57FA;&#x9178;&#x786E;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4E0E; STAT6 &#x80BD;&#x7684;&#x4EB2;&#x6C34;&#x4E92;&#x52A8;&#x3002;STAT6 &#x4EA4;&#x4E92;&#x53EA;&#x5168; 1 &#x7684;&#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x4E0E;&#x540C;&#x79CD;&#x5F02;&#x4F53;&#x5168; 2 &#x548C;&#x5168; 3 &#x5730;&#x533A;&#x3002;&#x7ED1;&#x5B9A; STAT6 &#x80BD;&#x6240;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x6B8B;&#x7559;&#x5747;&#x4E0D;&#x540C;&#x5168;&#x5BB6;&#x5EAD;&#x6210;&#x5458;&#x4E4B;&#x95F4;&#x53D7;&#x5230;&#x5F3A;&#x70C8;&#x7684;&#x4FDD;&#x80B2;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x8868;&#x9762;&#x758F;&#x6C34;&#x6027;&#x8868;&#x9762; STAT6 &#x7247;&#x6BB5;&#x548C;&#x5168; 1 &#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4E92;&#x8865;&#x6027;&#x51E0;&#x4E4E;&#x5B8C;&#x5168;&#x5B9A;&#x4E49;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x7ED3;&#x5408;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x3002;

&#x5168;-1/SRC-1 &#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x7ED3;&#x6784;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x7684; LXXLL STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF;&#x7684;&#x6BCD;&#x9898;&#x3002;

Signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) regulates transcriptional activation in response to interleukin-4 (IL-4) by direct interaction with coactivators. The CREB-binding protein (p300/CBP) and the nuclear coactivator 1 (NCoA-1), a member of the p160/steroid receptor coactivator family, bind independently to specific regions of the STAT6 transactivation domain and act as coactivators. The interaction between STAT6 and NCoA-1 is mediated by an LXXLL motif in the transactivation domain of STAT6. To define the mechanism of coactivator recognition, we determined the crystal structure of the NCoA-1 PAS-B domain in complex with the STAT6 LXXLL motif. The amphipathic, alpha-helical STAT6 LXXLL motif binds mostly through specific hydrophobic interactions to NCoA-1. A single amino acid of the NCoA-1 PAS-B domain establishes hydrophilic interactions with the STAT6 peptide. STAT6 interacts only with the PAS-B domain of NCoA-1 but not with the homologous regions of NCoA-2 and NCoA-3. The residues involved in binding the STAT6 peptide are strongly conserved between the different NCoA family members. Therefore surface complementarity between the hydrophobic faces of the STAT6 fragment and of the NCoA-1 PAS-B domain almost exclusively defines the binding specificity between the two proteins.

Structure of the NCoA-1/SRC-1 PAS-B domain bound to the LXXLL motif of the STAT6 transactivation domain.

Signal transducer et un activateur de transcription 6 (STAT6) r&eacute;gule l&#39;activation de la transcription en r&eacute;ponse &agrave; l&#39;interleukine-4 (IL-4) par interaction directe avec des coactivateurs. La prot&eacute;ine CREB (CBP/p300) et le nucl&eacute;aire coactivateur 1 (PNCA-1), un membre de la famille de coactivateur p160/st&eacute;ro&iuml;de r&eacute;cepteur, lient ind&eacute;pendamment &agrave; des r&eacute;gions sp&eacute;cifiques du domaine de transactivation STAT6 et agissent comme co-activateurs. L&#39;interaction entre STAT6 et PNCA-1 est m&eacute;di&eacute;e par un motif commun&eacute;ment dans le domaine de transactivation de STAT6. Pour d&eacute;finir le m&eacute;canisme de reconnaissance de coactivateur, nous avons d&eacute;termin&eacute; la structure cristalline du domaine du PNCA-1 PAS-B en complexe avec le motif STAT6 commun&eacute;ment. L&#39;amphipathique, alpha-h&eacute;lico&iuml;dale motif STAT6 commun&eacute;ment lie principalement par le biais des interactions hydrophobes sp&eacute;cifiques PNCA-1. Un seul acide amin&eacute; du domaine du PNCA-1 PAS-B &eacute;tablit des interactions hydrophiles avec le peptide STAT6. STAT6 interagit uniquement avec le domaine B PAS de PNCA-1, mais pas avec les r&eacute;gions homologues des PNCA-2 et 3 du PNCA. Les r&eacute;sidus impliqu&eacute;es dans la liaison du peptide STAT6 sont fortement conserv&eacute;es entre les diff&eacute;rents membres de la famille du PNCA. Par cons&eacute;quent, surface compl&eacute;mentarit&eacute; entre les faces hydrophobes du fragment STAT6 et du domaine du PNCA-1 PAS-B d&eacute;finit presque exclusivement la sp&eacute;cificit&eacute; de liaison entre les deux prot&eacute;ines.

Structure du domaine du PNCA-1/SRC-1 PAS-B li&eacute; au motif de la domaine de transactivation STAT6 commun&eacute;ment.

Aufbau des NCoA-1/SRC-1 PAS-B-Dom&#xE4;ne gebunden an die LXXLL-Motiv der STAT6-Transaktivierungsdom&#xE4;ne.

Trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 6 (STAT6) regola l&#39;attivazione trascrizionale in risposta a interleukin-4 (IL-4) dall&#39;interazione diretta con coattivatori. Il CREB-binding protein (CBP e p300) e il coactivator nucleare 1 (NCoA-1), un membro della famiglia coactivator p160/steroidi recettore, associare in modo indipendente a regioni specifiche del dominio di transattivazione STAT6 e agire come coattivatori. L&#39;interazione tra STAT6 e NCoA-1 &egrave; mediata da un motivo a LXXLL nel dominio di transattivazione di STAT6. Per definire il meccanismo di riconoscimento coactivator, abbiamo determinato la struttura cristallina del dominio PAS NCoA-1-B in complesso con il motivo STAT6 LXXLL. Amphipathic, alfa-elicoidale motif STAT6 LXXLL si lega principalmente attraverso specifiche interazioni idrofobiche-NCoA-1. Un singolo amminoacido del dominio PAS NCoA-1-B stabilisce interazioni idrofile con il peptide STAT6. STAT6 interagisce solo con il dominio di PAS-B NCoA-1, ma non con le regioni omologhe di NCoA-2 e NCoA-3. I residui coinvolti nella associazione del peptide STAT6 sono fortemente conservati tra i diversi membri della famiglia NCoA. Quindi superficie complementarit&agrave; tra le facce idrofobiche del frammento STAT6 e del dominio PAS NCoA-1-B definisce quasi esclusivamente la specificit&agrave; di legame tra le due proteine.

Struttura del dominio NCoA-1/SRC-1 PAS-B associato a motivo del dominio di transattivazione STAT6 LXXLL.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (STAT6) &#x8EE2;&#x5199; 6 &#x306E;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30ED;&#x30A4;&#x30AD;&#x30F3;-4 (IL-4&#xFF09; &#x3092;&#x8ABF;&#x6574;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;CREB &#x7D50;&#x5408;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA; (p300/CBP) &#x3068;&#x6838;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; 1 &#xFF08;NCoA 1&#xFF09;, p160/&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x72EC;&#x7ACB; STAT6 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x9818;&#x57DF;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3001;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x52D5;&#x3002;STAT6 &#x3068; NCoA 1 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F;&#x3001;LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5; STAT6 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8A8D;&#x8B58;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;NCoA 1 PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; STAT6 LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3068;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x7D50;&#x6676;&#x69CB;&#x9020;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E21;&#x89AA;&#x5A92;&#x6027;&#x3001;&#x4E3B;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; NCoA 1 &#x306B; &alpha; &#x30D8;&#x30EA;&#x30AB;&#x30EB; STAT6 LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5358;&#x4E00;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x9178; NCoA 1 PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; STAT6 &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3068;&#x89AA;&#x6C34;&#x6027;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STAT6 &#x306E;&#x307F; PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; NCoA 1 &#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x306E; NCoA 2 &#x3068; NCoA 3 &#x306E;&#x76F8;&#x540C;&#x9818;&#x57DF;&#x3068;&#x5BFE;&#x8A71;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STAT6 &#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x304F;&#x7570;&#x306A;&#x308B; NCoA &#x306E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x9593;&#x4FDD;&#x5B58;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x8868;&#x9762;&#x76F8;&#x88DC;&#x6027;&#x758E;&#x6C34;&#x6027;&#x9762;&#x3068; NCoA 1 PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; STAT6 &#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x9593;&#x307B;&#x3068;&#x3093;&#x3069;&#x5C02;&#x3089; 2 &#x3064;&#x306E;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x9593;&#x7D50;&#x5408;&#x7279;&#x7570;&#x6027;&#x3092;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

NCoA 1/SRC 1 PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x69CB;&#x9020; STAT6 &#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E; LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xC804;&#xC0AC; 6&#xC758; (STAT6) coactivators&#xC640;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC778;&#xD130; &#xB8E8; &#xD0A8;-4 (IL-4)&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC751;&#xB2F5; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xB97C; &#xC870;&#xC808;. CREB &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (p300/CBP) &#xBC0F; &#xD575; coactivator 1 (NCoA-1) p160/&#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; coactivator &#xC81C;&#xD488;&#xAD70; STAT6 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xD2B9;&#xC815; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xC5D0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xC5ED;&#xD560; coactivators&#xC744;. STAT6 &#xBC0F; NCoA-1 &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; STAT6 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC5D0;&#xC11C; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xC911;&#xC7AC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Coactivator &#xC778;&#xC2DD; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC815;&#xC758; STAT6 LXXLL &#xC8FC;&#xC81C;&#xB97C; &#xAC00;&#xC9C4; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; NCoA-1 &#xD30C; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xACB0;&#xC815; &#xAD6C;&#xC870; &#xACB0;&#xC815;. Amphipathic, NCoA-1 &#xD2B9;&#xC815; &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC8FC;&#xB85C; &#xC54C;&#xD30C; &#xB098;&#xC120;&#xD615; STAT6 LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xAC00; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. NCoA-1 &#xD30C; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC544;&#xBBF8;&#xB178;&#xC0B0; STAT6 &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC;&#xC640; &#xCE5C;&#xC218;&#xC131;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC124;&#xC815;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. STAT6 NCoA-1 &#xD30C; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; NCoA 2, NCoA 3&#xC758; &#xB3D9;&#xC885; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xD558;&#xC9C0; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC14;&#xC778;&#xB529; STAT6 &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;&#xC740; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xB2E4;&#xB978; NCoA &#xAC00;&#xC871; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0; &#xAC04;&#xC758; &#xBCF4;&#xC874; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; STAT6 &#xC870;&#xAC01; &#xBC0F; NCoA-1 &#xD30C; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xC18C;&#xC218; &#xC131; &#xBA74; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xD45C;&#xBA74; complementarity&#xB294; &#xAC70;&#xC758; &#xB3C5;&#xC810;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB450; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD2B9;&#xC774;&#xC131;&#xC744; &#xC815;&#xC758;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

NCoA-1/SRC-1 &#xD30C; B &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; STAT6 transactivation &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778;&#xC758; LXXLL &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xB41C;.

Transductor de se&ntilde;al y activador de la transcripci&oacute;n 6 (STAT6) regula la activaci&oacute;n transcripcional en respuesta a la interleucina-4 (IL-4) por interacci&oacute;n directa con activaci&oacute;n. La prote&iacute;na CREB (p300/CBP) y la nuclear coactivator 1 (NCoA-1), un miembro de la familia de coactivator p160/esteroide receptor, independientemente se unen a regiones espec&iacute;ficas del dominio de transactivaci&oacute;n STAT6 y act&uacute;an como activaci&oacute;n. La interacci&oacute;n entre STAT6 y NCoA-1 est&aacute; mediada por un motivo LXXLL en el dominio de transactivaci&oacute;n de STAT6. Para definir el mecanismo de reconocimiento coactivator, determinamos la estructura cristalina del dominio PAS NCoA-1-B en complejo con el motivo de STAT6 LXXLL. El anfip&aacute;ticos, motivo de STAT6 LXXLL alfa-helicoidal se une sobre todo a trav&eacute;s de interacciones hidrof&oacute;bicas espec&iacute;ficas NCoA-1. Un solo amino&aacute;cido del dominio NCoA-1 PAS-B establece interacciones hidrof&iacute;licas con el p&eacute;ptido STAT6. STAT6 interact&uacute;a s&oacute;lo con el dominio de la PAS-B de NCoA-1 pero no con las regiones hom&oacute;logas de NCoA-2 y NCoA-3. Los residuos implicados en vinculante el p&eacute;ptido STAT6 se conservan fuertemente entre los diferentes miembros de la familia NCoA. Por lo tanto superficial complementariedad entre las caras hidrof&oacute;bicas del fragmento STAT6 y del dominio NCoA-1 PAS-B casi exclusivamente define la especificidad de uni&oacute;n entre las dos prote&iacute;nas.

Estructura del dominio NCoA-1/SRC-1 PAS-B enlazado con el motivo de la LXXLL del dominio de transactivaci&oacute;n STAT6.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5B50; 5 (STAT5) &#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x4E2D;&#x7EE7;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x3001; &#x6FC0;&#x7D20;&#x548C;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684; STAT &#x5BB6;&#x5EAD;&#x7684;&#x6210;&#x5458;&#x3002;&#x6B64;&#x51FD;&#x6570;&#x88AB;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5176;&#x5728;&#x4E73;&#x817A;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x548C;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x89D2;&#x8272;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x53D7;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173; Janus &#x6FC0;&#x9176; (JAKs) &#x8BF1;&#x4F7F;&#x4E8C;&#x805A;&#x3001; &#x6838;&#x6613;&#x4F4D;&#x548C;&#x901A;&#x8FC7;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; STAT5 &#x7684; DNA &#x5177;&#x6709;&#x7EA6;&#x675F;&#x529B;&#x3002;STAT5 &#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x56E0;&#x5B50;&#x901A;&#x8FC7;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x4F3D;&#x739B;&#x5E72;&#x6270;&#x7D20;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E8F;&#x5217; &#xFF08;&#x6C14;&#xFF09; &#x56FE;&#x6848;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x65F6;&#xFF0C;&#x8981;&#x6C42;&#x5411;&#x5171; STAT5 &#x7684;&#x8054;&#x7CFB;&#x4EBA;&#x548C;&#x8F6C;&#x5F55;&#x673A;&#x68B0;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x3002;&#x5728;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x53E6;&#x4E00;&#x4E2A;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4E00;&#x70B9;&#x662F;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5728;&#x9644;&#x8FD1;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x548C;&#x589E;&#x5F3A;&#x5242;&#x7684;&#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x7684;&#x5408;&#x4F5C;&#x3002;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x91C7;&#x53D6;&#x4E00;&#x81F4;&#x7684;&#x884C;&#x52A8;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x589E;&#x5F3A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x53D1;&#x8D77;&#x4EBA;&#x6216;&#x5171;&#x5408;&#x4F5C;&#x62DB;&#x52DF;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x5176;&#x4ED6;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x76F8;&#x58F0;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA; STAT5 &#x7684;&#x6B21;&#x8981;&#x4FEE;&#x6539;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E86;&#x5F71;&#x54CD;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x5728;&#x57FA;&#x56E0;&#x8C03;&#x63A7;&#x901A;&#x8FC7; STAT5 &#x5171;&#x3002;

Signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) is a member of the STAT family of transcription factors that relay the effect of diverse cytokines, hormones, and growth factors by regulating the transcription of distinct target genes. This function is emphasized by its crucial role in the development of the mammary gland and the hematopoietic system. Cytokine receptor-associated Janus kinases (JAKs) induce dimerization, nuclear translocation, and DNA binding through tyrosine phosphorylation of STAT5. STAT5 regulates the expression of cytokine target genes by binding to gamma interferon-activated sequence (GAS) motifs. Transcriptional activation requires the contact of STAT5 to coactivators and components of the transcription machinery. Another important point in transcriptional activation is the cooperation with other transcription factors that bind in close vicinity to the target gene promoters and enhancers. Their concerted action can result in an enhanced binding to the promoters or in cooperative recruitment of coactivators. In addition, cross-talk with other signaling pathways as well as secondary modifications of STAT5 have been described to affect transactivation function.

Coactivators in gene regulation by STAT5.

Transducteur de signal et de l&#39;activateur de transcription 5 (STAT5) est un membre de la famille STAT de facteurs de transcription qui relaient l&#39;effet de diverses cytokines, hormones et facteurs de croissance en r&eacute;gulant la transcription de g&egrave;nes cibles distinctes. Cette fonction est soulign&eacute;e par son r&ocirc;le crucial dans le d&eacute;veloppement de la glande mammaire et le syst&egrave;me h&eacute;matopo&iuml;&eacute;tique. Cytokine receptor-associated Janus kinases (JAKs) induisent une dim&eacute;risation, translocation nucl&eacute;aire et liaison de l&#39;ADN par l&#39;interm&eacute;diaire de phosphorylation de tyrosine de STAT5. STAT5 r&eacute;gule l&#39;expression de g&egrave;nes cibles de cytokines en se liant aux motifs de gamma s&eacute;quence activ&eacute;e par interf&eacute;ron (gaz). Activation de la transcription exige le contact de STAT5 de co-activateurs et composants de la machinerie transcriptionnelle. Un autre point important dans l&#39;activation de la transcription est la coop&eacute;ration avec d&#39;autres facteurs de transcription qui se lient &agrave; proximit&eacute; pour les promoteurs de g&egrave;nes cibles et rehausseurs. Leur action concert&eacute;e peut r&eacute;sulter en une liaison renforc&eacute;e aux promoteurs ou recrutement coop&eacute;ratif des coactivateurs. En outre, l&#39;interf&eacute;rence avec les autres voies de signalisation ainsi que des modifications secondaires de STAT5 ont &eacute;t&eacute; d&eacute;crites pour affecter la fonction de transactivation.

Coactivateurs dans la r&eacute;gulation des g&egrave;nes de STAT5.

Co-Aktivatoren in der Genregulation durch STAT5.

Trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 5 (STAT5) &egrave; un membro della famiglia STAT di fattori di trascrizione che l&#39;effetto di diverse citochine, ormoni e fattori di crescita a rel&egrave; regolando la trascrizione dei geni bersaglio distinti. Questa funzione &egrave; sottolineata dal suo ruolo cruciale nello sviluppo della ghiandola mammaria e del sistema ematopoietico. Cytokine receptor-associated chinasi Janus (JAKs) inducono la dimerizzazione, traslocazione nucleare e DNA binding tramite la fosforilazione della tirosina di STAT5. STAT5 regola l&#39;espressione dei geni bersaglio cytokine legandosi a motivi di gamma interferone-attivato sequenza (GAS). Attivazione trascrizionale richiede il contatto di STAT5 di coattivatori e componenti di macchinari il trascrizione. Un altro punto importante nell&#39;attivazione trascrizionale &egrave; la cooperazione con altri fattori di trascrizione che legano nelle immediate vicinanze per i promotori del gene bersaglio e stimolatori. Loro azione concertata pu&ograve; risultare in una maggiore associazione ai promotori o cooperativa assunzione di coattivatori. Inoltre, cross-talk con altre vie di segnalazione cos&igrave; come sono state descritte modifiche secondarie di STAT5 per influire sulla funzione di transattivazione.

Coattivatori nella regolazione genica da STAT5.

&#x4FE1;&#x53F7;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (STAT5) &#x8EE2;&#x5199; 5 &#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x591A;&#x69D8;&#x306A;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x3001;&#x30DB;&#x30EB;&#x30E2;&#x30F3;&#x3068;&#x6210;&#x9577;&#x56E0;&#x5B50;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x30EA;&#x30EC;&#x30FC;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50; STAT &#x30D5;&#x30A1;&#x30DF;&#x30EA;&#x306E;&#x30E1;&#x30F3;&#x30D0;&#x30FC;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x4E73;&#x817A;&#x3068;&#x9020;&#x8840;&#x7CFB;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x95A2;&#x9023;&#x30E4;&#x30CC;&#x30B9; &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (JAKs) &#x30C0;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5316;&#x3001;&#x6838;&#x8EE2;&#x5EA7;&#x3068; DNA &#x7D50;&#x5408; STAT5 &#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STAT5 &gamma; &#x30A4;&#x30F3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30F3; &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; &#x30B7;&#x30FC;&#x30B1;&#x30F3;&#x30B9; &#xFF08;&#x30AC;&#x30B9;&#xFF09; &#x3092;&#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30AB;&#x30A4;&#x30F3; &#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B; STAT5 &#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3078;&#x306E;&#x63A5;&#x89E6;&#x3068;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x6A5F;&#x68B0;&#x88C5;&#x7F6E;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5225;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x8FD1;&#x63A5;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x30A8;&#x30F3;&#x30CF;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC; &#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x4ED6;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x3068;&#x5354;&#x529B;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x5354;&#x8ABF;&#x884C;&#x52D5;&#x306F;&#x3001;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9; &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5171;&#x540C;&#x52DF;&#x96C6;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x4ED6;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3068;&#x30AF;&#x30ED;&#x30B9;&#x30C8;&#x30FC;&#x30AF;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x3001;&#x30BB;&#x30AB;&#x30F3;&#x30C0;&#x30EA;&#x5909;&#x66F4; STAT5 &#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x95A2;&#x6570;&#x306B;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x306B;&#x8A18;&#x8F09;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x5236;&#x5FA1; STAT5 &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;

&#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30; &#xBC0F; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; &#xC804;&#xC0AC; 5&#xC758; (STAT5) &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xC804;&#xC0AC;&#xB97C; &#xC870;&#xC808; &#xD558; &#xC5EC; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; cytokines, &#xD638;&#xB974;&#xBAAC; &#xBC0F; &#xC131;&#xC7A5; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB9B4;&#xB808;&#xC774; &#xD558;&#xB294; &#xB179;&#xC74C; &#xBC29;&#xC1A1; &#xC694;&#xC778;&#xC758; &#xD569;&#xACC4; &#xAC00;&#xC871;&#xC758; &#xAD6C;&#xC131;&#xC6D0;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD568;&#xC218;&#xB294; &#xC720;&#xC120; &#xBC0F; &#xC870; &#xD608; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC15;&#xC870; &#xD588;&#xB2E4;. Cytokine &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC57C;&#xB204;&#xC2A4; kinases (JAKs) dimerization, &#xD575; &#xC804; &#xBC0F; stat5&#xC758; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xD1B5;&#xD574; DNA &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC720;&#xB3C4;. STAT5 &#xAC10;&#xB9C8; &#xC778;&#xD130;&#xD398;&#xB860; &#xD65C;&#xC131; &#xC2DC;&#xD000;&#xC2A4; (&#xAC00;&#xC2A4;) &#xBAA8;&#xD2F0;&#xBE0C;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xC5EC; cytokine &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xC815;&#xC744; &#xD1B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. Transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; coactivators stat5&#xC758; &#xC5F0;&#xB77D;&#xCC98; &#xBC0F; &#xC804;&#xC0AC; &#xAE30;&#xACC4; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xB610; &#xB2E4;&#xB978; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC810;&#xC740; transcriptional &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC744; &#xC99D;&#xAC15; &#xAC00;&#xAE4C;&#xC6B4; &#xBD80;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; &#xC804;&#xC0AC; &#xC778;&#xC790;&#xC640; &#xD611;&#xB825; &#xC774;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC77C;&#xCE58; &#xB41C; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC5D0; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB610;&#xB294; coactivators&#xC758; &#xACF5;&#xB3D9; &#xCC44;&#xC6A9; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C;&#xC640; &#xD06C;&#xB85C;&#xC2A4; &#xD1A0;&#xD06C;&#xB85C; stat5&#xC758; 2 &#xCC28; &#xC218;&#xC815;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; transactivation &#xD568;&#xC218; &#xC124;&#xBA85; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Coactivators stat5&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0;.

Transductor de se&ntilde;al y activador de la transcripci&oacute;n 5 (STAT5) es un miembro de la familia tendencia de factores de transcripci&oacute;n que retransmiten el efecto de diversas citoquinas, hormonas y factores de crecimiento mediante la regulaci&oacute;n de la transcripci&oacute;n de genes diana distinta. Esta funci&oacute;n se acent&uacute;a por su papel crucial en el desarrollo de la gl&aacute;ndula mamaria y el sistema hematopoy&eacute;tico. Quinasas de Janus asociado a receptor de citoquinas (JAKs) inducen dimerizaci&oacute;n, translocaci&oacute;n nuclear y enlace de ADN mediante la fosforilaci&oacute;n de la tirosina de STAT5. STAT5 regula la expresi&oacute;n de genes diana de cytokine atando a motivos de gamma interfer&oacute;n-Activar secuencia (GAS). Activaci&oacute;n transcripcional requiere el contacto de STAT5 para activaci&oacute;n y componentes de la maquinaria de transcripci&oacute;n. Otro punto importante en la activaci&oacute;n transcripcional es la cooperaci&oacute;n con otros factores de transcripci&oacute;n que se unen en las cercan&iacute;as de los promotores de genes objetivo y potenciadores. Su acci&oacute;n concertada puede resultar en una Uni&oacute;n mayor a los promotores o reclutamiento cooperativa de activaci&oacute;n. Adem&aacute;s, la diafon&iacute;a con otras v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n, as&iacute; como modificaciones secundarias de STAT5 se han descrito para afectar la funci&oacute;n de transactivaci&oacute;n.

Activaci&oacute;n en la regulaci&oacute;n g&eacute;nica por STAT5.

Presenilin1 &#xFF08;PS1&#xFF09; &#x86CB;&#x767D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#xFF0C;&#x5F62;&#x6210;&#x8FDE;&#x73AF;&#xFF0C;&#x8C03;&#x8282;&#x5668;&#x7684; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x529F;&#x80FD;&#x914D;&#x5408;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x5728;&#x75BE;&#x75C5;&#x5305;&#x62EC;&#x764C;&#x75C7;&#x548C;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x867D;&#x7136; PS1 &#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x88AB;&#x53D1;&#x73B0;&#x540C;&#x4E00;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#xFF0C;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x5426;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x76F4;&#x63A5;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5BF9;&#x65B9;&#x6216;&#x7B2C;&#x4E09;&#x4E2A;&#x590D;&#x6742;&#x7684;&#x7EC4;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5982;&#x9499;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x8C03;&#x89E3;&#x53CA;&#x5176;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C55;&#x793A; PS1 &#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x5F62;&#x6210;&#x6CA1;&#x6709;&#x63A2;&#x6D4B;&#x914D;&#x5408;&#x8868;&#x793A;&#x6CA1;&#x6709;&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x53CD;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x914D;&#x5408;&#x662F;&#x5F88;&#x5BB9;&#x6613;&#x8BC6;&#x522B;&#x4E2D; E-&#x9499;&#x6240;&#x5728;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684; PS1 &#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x5BF9; E-&#x9499;&#x662F;&#x5FC5;&#x8981;&#x7684; PS1 &#x8FDE;&#x73AF;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684; PS1 &#x5230;&#x9499;&#x7C98;&#x86CB;&#x767D;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x5BF9;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3001; &#x6CDB;&#x548C;&#x4E0D;&#x7A33;&#x5B9A;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF; PS1 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x7C98;&#x9644;&#x8C03;&#x89E3;&#x7684; PS1 &#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x5173;&#x8054;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684;&#x8FDE;&#x73AF; PS1 &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x7C98;&#x9644;&#x8C03;&#x89E3; PS1 &#x548C;&#x8FDE;&#x73AF;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x548C; PS1 &#x5BF9;&#x8FDE;&#x73AF;&#x7A33;&#x5B9A;&#x6027;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Presenilin1 (PS1), a protein involved in cellular development, forms functional complexes with beta-catenin, a regulator of Wnt signaling and cell-cell adhesion. In addition, both proteins have been shown to play important roles in disease including cancer and Alzheimer disease. Although PS1 and beta-catenin are found in the same complexes, it is not clear whether they bind directly to each other or a third complex component, like cadherin, may mediate their interactions. Here we show that PS1 and beta-catenin form no detectable complexes in cells that express no cadherin. In contrast, these complexes are readily found in E-cadherin containing cells. Furthermore, binding of both PS1 and beta-catenin to E-cadherin is necessary for the formation of PS1/beta-catenin complexes. Importantly, our data show that binding of PS1 to cadherin mediates the effects of PS1 on the phosphorylation, ubiquitination, and destabilization of beta-catenin. Thus, cadherins mediate both the association of PS1 and beta-catenin and the effects of PS1 on the cellular levels of beta-catenin.

Cadherins mediate both the association between PS1 and beta-catenin and the effects of PS1 on beta-catenin stability.

Presenilin1 (PS1), une prot&eacute;ine impliqu&eacute;e dans le d&eacute;veloppement cellulaire, forme des complexes fonctionnels avec b&ecirc;ta-cat&eacute;nine, un r&eacute;gulateur de l&#39;adh&eacute;rence de cellules et de signalisation Wnt. En outre, les deux prot&eacute;ines ont d&eacute;montr&eacute; que jouent un r&ocirc;le important dans les maladies dont le cancer et la maladie d&#39;Alzheimer. Bien que la PS1 et la b&ecirc;ta-cat&eacute;nine se trouvent dans les m&ecirc;mes complexes, on ne sait pas si ils se lient directement les uns aux autres ou un troisi&egrave;me composant complex, comme la cadh&eacute;rine, pourrait v&eacute;hiculer leurs interactions. Ici, nous montrons que la PS1 et b&ecirc;ta-cat&eacute;nine forment sans complexes d&eacute;tectables dans les cellules qui n&#39;expriment aucun cadh&eacute;rine. En revanche, ces complexes se trouvent facilement dans la E-cadh&eacute;rine contenant des cellules. En outre, liaison de PS1 et b&ecirc;ta-cat&eacute;nine &agrave; la E-cadh&eacute;rine est n&eacute;cessaire pour la formation de complexes de PS1/b&ecirc;ta-cat&eacute;nine. Ce qui est important, nos r&eacute;sultats montrent que la liaison de la PS1 &agrave; la cadh&eacute;rine intervient dans les effets de la PS1 sur la phosphorylation et l&#39;ubiquitination d&eacute;stabilisation de b&ecirc;ta-cat&eacute;nine. Ainsi, les cadh&eacute;rines m&eacute;dient l&#39;association de la PS1 et la b&ecirc;ta-cat&eacute;nine et les effets de la PS1 sur les niveaux cellulaires de b&ecirc;ta-cat&eacute;nine.

Cadh&eacute;rines m&eacute;dient l&#39;association entre la PS1 et la b&ecirc;ta-cat&eacute;nine et les effets de la PS1 sur la stabilit&eacute; de la beta-cat&eacute;nine.

Cadherine vermitteln sowohl die Assoziation zwischen PS1 und beta-Catenin und die Effekte der PS1 auf Beta-Catenin Stabilit&#xE4;t.

Presenilin1 (PS1), una proteina coinvolta sviluppo cellulare, forma complessi funzionali con beta-catenina, un regolatore di adesione cellula-cellula e di segnalazione Wnt. Inoltre, entrambe le proteine hanno dimostrate di giocano un ruolo importante nelle malattie tra cui cancro e il morbo di Alzheimer. Sebbene PS1 e beta-catenina si trovano nello stessi complessi, non &egrave; chiaro se essi si legano direttamente a vicenda o un terzo componente complessa, come cadherin, possa mediare le loro interazioni. Qui vi mostriamo che PS1 e beta-catenina non formano complessi rilevabile nelle cellule che non esprimono caderina. Al contrario, questi complessi sono prontamente trovati in E-caderina contenenti cellule. Associazione di beta-catenina per E-caderina e di PS1 &egrave; inoltre necessario per la formazione di complessi di PS1/beta-catenina. Cosa importante, i nostri dati mostrano che associazione di PS1 di cadherin media gli effetti della PS1 sulla fosforilazione, ubiquitination e destabilizzazione della beta-catenina. Cos&igrave;, caderine mediano sia l&#39;associazione di PS1 e beta-catenina e gli effetti della PS1 sui livelli cellulari di beta-catenina.

Caderine mediano sia l&#39;associazione tra PS1 e beta-catenina e gli effetti della PS1 sulla stabilit&agrave; di beta-catenina.

Presenilin1 &#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA; &#xFF08;PS1&#xFF09; &#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x767A;&#x9054; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3001;Wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x306E;&#x30EC;&#x30AE;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x3068;&#x6A5F;&#x80FD;&#x6027;&#x932F;&#x4F53;&#x3092;&#x5F62;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x4E21;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306F;&#x304C;&#x3093;&#x3084;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306A;&#x3069;&#x306E;&#x75C5;&#x6C17;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x306B;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PS1 &#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x540C;&#x3058;&#x932F;&#x4F53;&#x304C;&#x307F;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x304A;&#x4E92;&#x3044;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 3 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x8907;&#x96D1;&#x306A;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; PS1 &#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092;&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x8868;&#x660E;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x691C;&#x51FA;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x932F;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306F;&#x3001;&#x5BB9;&#x6613;&#x306B; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;PS1 &#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x3092; E-&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306F; PS1/&beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x932F;&#x4F53;&#x306E;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;PS1 &#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0; &#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x4E0D;&#x5B89;&#x5B9A;&#x5316;&#x3001;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3001;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; PS1 &#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x898B;&#x308B;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F; PS1 &#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x5354;&#x4F1A;&#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; PS1 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30AB;&#x30C9;&#x30D8;&#x30EA;&#x30F3;&#x306F; PS1 &#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3068; &beta;-&#x30AB;&#x30C6;&#x30CB;&#x30F3;&#x306E;&#x5B89;&#x5B9A;&#x6027;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059; PS1 &#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Presenilin1 (PS1) &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin, Wnt &#xC2E0;&#xD638; &#xBC0F; &#xC140; &#xC811;&#xCC29;&#xC758; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130;&#xC640; &#xAE30;&#xB2A5; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xB97C; &#xD615;&#xC131; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC1C;&#xBC1C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xB450; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC554;&#xACFC; Alzheimer &#xC9C8;&#xD658; &#xB4F1; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC654;&#xB2E4;. PS1 &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xAC19;&#xC740; &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xACAC;&#xC740;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xC5EC;&#xBD80; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xC11C;&#xB85C; &#xAC8C; &#xC9C1;&#xC811; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xB610;&#xB294; cadherin, &#xAC19;&#xC740; &#xC138; &#xBC88;&#xC9F8; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD55C; &#xAD6C;&#xC131;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; PS1, &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC591;&#xC2DD; &#xC5C6;&#xC74C; &#xAC10;&#xC9C0; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC544;&#xBB34; cadherin &#xC775;&#xC2A4;&#xD504;&#xB808;&#xC2A4; &#xC140;&#xC5D0; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;,&#xC774; &#xB2E8;&#xC9C0; &#xC804;&#xC790; cadherin &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC27D;&#xAC8C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, PS1 &#xBC0F; &#xC804;&#xC790; cadherin&#xC5D0; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC740; PS1/&#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; cadherin ps1&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC911;&#xC7AC; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;, ubiquitination, &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC758; &#xBD88;&#xC548;&#xC5D0; ps1&#xC758; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, cadherins &#xC911;&#xC7AC; PS1 &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC758; &#xD611;&#xD68C; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin&#xC5D0; ps1&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;.

Cadherins &#xC911;&#xC7AC; PS1 &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC0AC;&#xC774; &#xD611;&#xD68C;&#xC640; PS1 &#xBCA0;&#xD0C0;-catenin &#xC548;&#xC815;&#xC131;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;.

Presenilin1 (PS1), una prote&iacute;na implicada en el desarrollo celular, forma complejos funcionales con beta-catenina, un regulador de Wnt signaling y c&eacute;lula-c&eacute;lula adherencia. Adem&aacute;s, ambas prote&iacute;nas han demostrado un papel importante en enfermedades como el c&aacute;ncer y la enfermedad de Alzheimer. Aunque PS1 y beta-catenina se encuentran en los complejos de la mismos, no est&aacute; claro si se unen directamente a cada uno con el otro o un tercer componente complejo, como cadherina, puede mediar sus interacciones. Aqu&iacute; mostramos que PS1 y beta-catenina no forman complejos detectables en las c&eacute;lulas que no expresan cadherin. Por el contrario, estos complejos se encuentran f&aacute;cilmente en c&eacute;lulas que contienen E-cadherina. Adem&aacute;s, es necesario para la formaci&oacute;n de complejos de PS1/beta-catenina enlace de PS1 y de beta-catenina para E-cadherina. Lo importante, nuestros datos muestran que la Uni&oacute;n de PS1 a cadherin media los efectos de la PS1 en la fosforilaci&oacute;n, ubiquitinaci&oacute;n y desestabilizaci&oacute;n de beta-catenina. As&iacute;, caderinas median tanto la Asociaci&oacute;n de PS1 y beta-catenina y los efectos de la PS1 en los niveles celulares de beta-catenina.

Caderinas median tanto la asociaci&oacute;n entre PS1 y beta-catenina y los efectos de la PS1 en la estabilidad de la beta-catenina.

&#x53CC;&#x5411;&#x4FE1;&#x53F7;&#x89E6;&#x53D1;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528; ephrinB &#x53D7;&#x4F53; (EphB) &#x548C; ephrinB &#x914D;&#x4F53;&#x662F;&#x53D1;&#x5C55;&#x53CA;&#x8840;&#x7BA1;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x7531;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4EA4;&#x4E92;&#x89E6;&#x53D1;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7EA7;&#x8054;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684; Src &#x6FC0;&#x9176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; ephrinB &#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D; EphB &#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; ephrinB &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5728; Src &#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x7684;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A; EphB &#x523A;&#x6FC0;&#x7684; ephrinB2&#xFF0C;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x88C2;&#x89E3;&#x751F;&#x4EA7;&#x7531; PS1/&gamma;-secretase &#x4EA7;&#x751F;&#x80DE;&#x5185;&#x80BD; ephrinB2/CTF2 &#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x5904;&#x7406;&#x7684;&#x7FA7;&#x57FA;&#x7AEF;&#x7247;&#x6BB5;&#x3002;&#x6B64;&#x80BD;&#x7ED1;&#x5B9A; Src &#x5E76;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x4E0E;&#x6291;&#x5236;&#x6FC0;&#x9176;&#x62BD;&#x82AF;&#x94C6;&#x9489;&#xFF0C;&#x5141;&#x8BB8;&#x6B8B;&#x7559; tyr418 &#x5728; Src &#x7684;&#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x3002;EphrinB2 CTF2 &#x6FC0;&#x6D3B; Src phosphorylates ephrinB2 &#x548C;&#x6291;&#x5236;&#x5176;&#x52A0;&#x5DE5;&#x7684; &gamma;-secretase&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x663E;&#x793A; PS1/&gamma;-secretase &#x7CFB;&#x7EDF;&#x901A;&#x8FC7;&#x8C03;&#x8282;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684; Src &#x6D3B;&#x5316;&#x5242; ephrinB2/CTF2 &#x63A7;&#x4EF6; Src &#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C; ephrinB &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&gamma;-secretase &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x963B;&#x6B62; EphB &#x8BF1;&#x5BFC;&#x840C;&#x53D1;&#x7684;&#x5185;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C; ephrinB Grb4 &#x7684;&#x62DB;&#x52DF;&#x4EBA;&#x5458;&#x3002;PS1 &#x65F6;&#x5C1A;&#x548C; &gamma;-secretase &#x663E;&#x6027;&#x8D1F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53; EphB &#x8BF1;&#x5BFC;&#x88C2;&#x89E3;&#x7684; ephrinB2 &#x548C; Src &#x81EA;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236;&#xFF0C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x5E72;&#x6270; Src &#x548C; ephrinB2 &#x5728;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

EphrinB/Presenilin1 &#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x5904;&#x7406;&#x89C4;&#x8303; EphB &#x8BF1;&#x5BFC; Src &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Bidirectional signaling triggered by interacting ephrinB receptors (EphB) and ephrinB ligands is crucial for development and function of the vascular and nervous systems. A signaling cascade triggered by this interaction involves activation of Src kinase and phosphorylation of ephrinB. The mechanism, however, by which EphB activates Src in the ephrinB-expressing cells is unknown. Here we show that EphB stimulates a metalloproteinase cleavage of ephrinB2, producing a carboxy-terminal fragment that is further processed by PS1/gamma-secretase to produce intracellular peptide ephrinB2/CTF2. This peptide binds Src and inhibits its association with inhibitory kinase Csk, allowing autophosphorylation of Src at residue tyr418. EphrinB2/CTF2-activated Src phosphorylates ephrinB2 and inhibits its processing by gamma-secretase. These data show that the PS1/gamma-secretase system controls Src activation and ephrinB phosphorylation by regulating production of Src activator ephrinB2/CTF2. Accordingly, gamma-secretase inhibitors prevented the EphB-induced sprouting of endothelial cells and the recruitment of Grb4 to ephrinB. PS1 FAD and gamma-secretase dominant-negative mutants inhibited the EphB-induced cleavage of ephrinB2 and Src autophosphorylation, raising the possibility that FAD mutants interfere with the functions of Src and ephrinB2 in the CNS.

Metalloproteinase/Presenilin1 processing of ephrinB regulates EphB-induced Src phosphorylation and signaling.

Bidirectionnelle signalisation d&eacute;clench&eacute;e par l&#39;interaction des r&eacute;cepteurs ephrinB (EphB) et des ligands ephrinB est cruciale pour le d&eacute;veloppement et le fonctionnement des syst&egrave;mes nerveuses et vasculaires. Une cascade de signalisation d&eacute;clench&eacute;e par cette interaction implique l&#39;activation de la kinase de la Src et la phosphorylation d&#39;ephrinB. On ne conna&icirc;t pas le m&eacute;canisme, cependant, par lequel l&#39;EphB active Src dans les cellules exprimant l&#39;ephrinB. Ici, nous montrons que EphB l&#39;stimule un clivage de la m&eacute;talloprot&eacute;inase d&#39;ephrinB2, produisant un fragment de carboxy-terminal qui est ensuite trait&eacute; par PS1/gamma-s&eacute;cr&eacute;tase pour produire des peptides intracellulaires ephrinB2/CTF2. Ce peptide lie Src et inhibe sa liaison avec inhibiteur kinase Csk, permettant l&#39;autophosphorylation de Src au r&eacute;sidu tyr418. EphrinB2/CTF2-activ&eacute; Src phosphoryle ephrinB2 et inhibe son traitement par gamma-s&eacute;cr&eacute;tase. Ces donn&eacute;es montrent que le syst&egrave;me de la PS1/gamma-s&eacute;cr&eacute;tase contr&ocirc;le activation Src et ephrinB phosphorylation en r&eacute;gulant la production de la Src activateur ephrinB2/CTF2. En cons&eacute;quence, inhibiteurs de la gamma-s&eacute;cr&eacute;tase emp&ecirc;che la germination induite par l&#39;EPBH de cellules endoth&eacute;liales et le recrutement de Grb4 &agrave; ephrinB. Ps1 FAD et gamma-s&eacute;cr&eacute;tase des mutants dominant n&eacute;gatif inhibent le clivage induite par l&#39;EPBH d&#39;ephrinB2 et de la Src autophosphorylation, &eacute;voquant la possibilit&eacute; que des mutants de FAD interf&egrave;rent avec les fonctions de la Src et ephrinB2 dans le SNC.

Traitement de la m&eacute;talloprot&eacute;inase/Presenilin1 d&#39;ephrinB r&eacute;glemente induite par l&#39;EPBH Src la phosphorylation et la signalisation.

Bidirektionale Signalisierung ausgel&ouml;st durch zusammenwirkenden EphrinB Rezeptoren (EphB) und EphrinB-Liganden ist entscheidend f&uuml;r die Entwicklung und Funktion der Gef&auml;&szlig;- und nerv&ouml;se Systeme. Eine signalisierende Kaskade ausgel&ouml;st durch diese Interaktion beinhaltet die Aktivierung des Src-Kinase und Phosphorylierung von EphrinB. Der Mechanismus der, den EphB Src in der EphrinB-Ausdruck Zellen aktiviert jedoch ist unbekannt. Hier zeigen wir, dass EphB stimuliert eine Metalloproteasen Spaltung von ephrinB2, produzieren eine Carboxy-Terminal-Fragment, die von PS1/Gamma-Sekretase intrazellularer Peptid ephrinB2/CTF2 produzieren weiter verarbeitet wird. Dieses Peptid bindet Src und hemmt seine Verkn&uuml;pfung mit hemmenden Kinase Csk, erm&ouml;glicht Autophosphorylierung von Src an R&uuml;ckstand tyr418. EphrinB2/CTF2-aktiviert Src phosphorylates ephrinB2 und hemmt dessen Verarbeitung durch Gamma-Sekretase. Diese Daten zeigen, dass das PS1/Gamma-Sekretase-System Src-Aktivierung und EphrinB Phosphorylierung steuert durch die Regulierung der Produktion von Src Aktivator ephrinB2/CTF2. Dementsprechend verhindert Gamma-Sekretase-Inhibitoren, die EphB induziert sprie&szlig;en von Endothelzellen und die Rekrutierung von Grb4 zu EphrinB. PS1 FAD und Gamma-Sekretase Dominant Negative Mutanten hemmte die EphB-induzierte Spaltung von ephrinB2 und Src Autophosphorylierung, erh&ouml;hen die M&ouml;glichkeit, dass die Funktionen des Src und ephrinB2 im ZNS FAD Mutanten st&ouml;ren.

Metalloproteasen/Presenilin1 Bearbeitung der EphrinB regelt Src EphB-induzierte Phosphorylierung und Signalisierung.

Bidirezionale di segnalazione attivato da recettori ephrinB interagenti (EphB) ed ephrinB ligandi &egrave; cruciale per lo sviluppo e la funzione dei sistemi nervosi e vascolari. Una cascata di segnalazione innescata da questa interazione comporta l&#39;attivazione della chinasi Src e fosforilazione della ephrinB. Tuttavia, il meccanismo mediante il quale EphB attiva Src nelle cellule che esprimono ephrinB &egrave; sconosciuto. Qui vi mostriamo che EphB stimola una scissione metalloproteinase di ephrinB2, producendo un frammento carbossi-terminale che viene ulteriormente elaborato dal PS1/gamma-secretasi per la produzione del peptide intracellulare ephrinB2/CTF2. Questo peptide si lega Src e inibisce la sua associazione con inibitoria della chinasi Csk, permettendo autophosphorylation di Src al residuo tyr418. EphrinB2/CTF2-attivato Src fosforila ephrinB2 e inibisce l&#39;elaborazione di gamma-secretasi. Questi dati mostrano che il sistema PS1/gamma-secretasi controlla l&#39;attivazione Src ed ephrinB fosforilazione regolando la produzione di Src attivatore ephrinB2/CTF2. Di conseguenza, inibitori della gamma-secretasi ha impedito la spuntano EphB-indotta delle cellule endoteliali e l&#39;assunzione di Grb4 a ephrinB. Ps1 FAD e gamma-secretasi dominante-negativo mutanti inibiscono il clivaggio indotta da EphB di ephrinB2 e Src autophosphorylation, alzando la possibilit&agrave; che mutanti FAD interferiscano con le funzioni di Src ed ephrinB2 nel SNC.

Elaborazione Metalloproteinase/Presenilin1 di ephrinB regola EphB-induced Src fosforilazione e segnalazione.

&#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3059;&#x308B; ephrinB &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (EphB) &#x3068; ephrinB &#x914D;&#x4F4D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x51E6;&#x7406;&#x958B;&#x767A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8840;&#x7BA1;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;Src &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068; ephrinB &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; EphB Src &#x3067; ephrinB &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x3055;&#x3089;&#x306B; PS1/&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; ephrinB2/CTF2 &#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x51E6;&#x7406;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30AD;&#x30B7;&#x672B;&#x7AEF;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x751F;&#x7523; EphB ephrinB2 &#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x5375;&#x5272;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;Src &#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x3001;&#x6291;&#x5236;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x81EA;&#x5DF1;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; Src &#x306E;&#x6B8B;&#x57FA;&#x306E; tyr418 &#x3067;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B; Csk &#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;EphrinB2/CTF2 &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; Src ephrinB2 &#x3057; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x305D;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;PS1-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0; Src &#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3068; ephrinB &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316; Src &#x6D3B;&#x6027;&#x5264; ephrinB2/CTF2 &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x5185;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; Grb4 &#x306E;&#x52DF;&#x96C6;&#x3092; ephrinB &#x306B; EphB &#x8A98;&#x8D77;&#x767A;&#x82BD;&#x9632;&#x6B62;&#x3002;PS1 &#x306E;&#x6D41;&#x884C;&#x304A;&#x3088;&#x3073; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; &#x30C9;&#x30DF;&#x30CA;&#x30F3;&#x30C8; &#x30CD;&#x30AC;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; ephrinB2 &#x3068; Src &#x81EA;&#x5DF1;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306E; EphB &#x8A98;&#x8D77;&#x5375;&#x5272;&#x6D41;&#x884C;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; Src &#x3068; ephrinB2 &#x306F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x5E72;&#x6E09;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

EphrinB &#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;/Presenilin1 &#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x306F;&#x3001;EphB &#x8A98;&#x8D77; Src &#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC591;&#xBC29;&#xD5A5; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; ephrinB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (EphB)&#xC640; ephrinB ligands&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; &#xC2E0;&#xD638; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xD608;&#xAD00; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xACB0;&#xC815;&#xC801; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70; &#xC2E0;&#xD638; &#xBAA8;&#xB450; Src &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; Ephrinb&#xC758; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;, EphB Src Ephrinb&#xC744; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC140;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xB294; &#xC54C; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; Ephb&#xC758; ephrinB2, metalloproteinase &#xBD84;&#xC5F4; PS1/&#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; ephrinB2/ctf2&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xD558; &#xC5EC; &#xCD94;&#xAC00;&#xB85C; &#xCC98;&#xB9AC;&#xD560; carboxy &#xB2E8;&#xC790; &#xBD80;&#xBD84;&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD3A9; &#xD2F0;&#xC774; &#xB4DC; Src &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xD558;&#xACE0; &#xAE08;&#xC9C0; &#xB2C8; &#xCC0C; &#xAEBC; &#xAE30; tyr418&#xC5D0;&#xC11C; Src&#xC758; autophosphorylation &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; Csk&#xC640;&#xC758; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. EphrinB2/CTF2 &#xD65C;&#xC131;&#xD654; Src ephrinB2 phosphorylates &#xBC0F; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB97C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; PS1/&#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; Src &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBC0F; ephrinB &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; Src &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; ephrinB2/ctf2&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xADDC;&#xC81C; &#xD558; &#xC5EC; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC774; &#xB530;&#xB77C;, &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC758; &#xB0B4; &#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; ephrinB grb4&#xC758; &#xCC44;&#xC6A9; EphB &#xC720;&#xB3C4; &#xB3CB; &#xC544; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. PS1 &#xC720;&#xD589; &#xBC0F; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xC9C0;&#xBC30; &#xC74C;&#xC218;&#xAC00; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC800;&#xD574; ephrinB2 &#xBC0F; Src autophosphorylation EphB &#xC720;&#xB3C4; &#xBD84;&#xC5F4; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Src &#xBC0F; CNS&#xC5D0; ephrinB2 &#xD568;&#xC218;&#xB97C; &#xBC29;&#xD574;&#xD560; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xC81C;&#xAE30;.

EphrinB Metalloproteinase/Presenilin1 &#xCC98;&#xB9AC; EphB &#xC720;&#xB3C4; Src &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xD638; &#xC870;&#xC808;.

Bidireccional se&ntilde;alizaci&oacute;n desencadenada por receptores de interacci&oacute;n ephrinB (EphB) y ligandos ephrinB es crucial para el desarrollo y funcionamiento de los sistemas vasculares y nerviosos. Una cascada de se&ntilde;alizaci&oacute;n desencadenada por esta interacci&oacute;n implica la activaci&oacute;n de la cinasa de la fuente y fosforilaci&oacute;n de ephrinB. Se desconoce el mecanismo, sin embargo, por el cual EphB activa fuente en las c&eacute;lulas ephrinB-expresi&oacute;n. Aqu&iacute; mostramos que EphB estimula una hendidura de la metaloproteinasa de ephrinB2, produciendo un fragmento de carboxi-terminal que adem&aacute;s es procesado por PS1/gama-secretasa para producir p&eacute;ptidos intracelulares ephrinB2/CTF2. Este p&eacute;ptido une fuente e inhibe su asociaci&oacute;n con inhibidor cinasa Csk, permitiendo la autophosphorylation de la fuente en el residuo tyr418. Fuente de EphrinB2/CTF2-activado fosforila ephrinB2 e inhibe su procesamiento por la gama-secretasa. Estos datos demuestran que el sistema de PS1/gama-secretasa controla la activaci&oacute;n de la fuente y ephrinB fosforilaci&oacute;n mediante la regulaci&oacute;n de la producci&oacute;n de fuente activador ephrinB2/CTF2. Por consiguiente, inhibidores de la gama-secretasa impidieron el surgimiento de EphB-inducida de las c&eacute;lulas endoteliales y la contrataci&oacute;n de Grb4 a ephrinB. PS1 FAD y gama-secretasa dominante negativo mutantes inhiben la ruptura inducida por EphB de ephrinB2 y fuente autophosphorylation, incrementa la posibilidad de que mutantes de FAD interfieran con las funciones de la fuente y ephrinB2 en el SNC.

Metaloproteinasa/Presenilin1 proceso de ephrinB regula la fosforilaci&oacute;n EphB-inducida de la fuente y se&ntilde;alizaci&oacute;n.

Abeta &#x80BD;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x81F4;&#x75C5;&#x4F5C;&#x7528;&#x5927;&#x529B;&#x652F;&#x6301;&#x6765;&#x81EA;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027; AD (&#x65F6;&#x5C1A;) &#x7A81;&#x53D8;&#x6539;&#x53D8;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x524D;&#x4F53;&#x86CB;&#x767D;&#x52A0;&#x5DE5;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x589E;&#x52A0;&#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; Abeta 1-42 (Abeta 42&#xFF09; &#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x3002;&#x6B64;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E5F;&#x53CD;&#x6620;&#x5728;&#x80BD; Abeta 42 Abeta 1-40 &#xFF08;Abeta 40&#xFF09; &#x4EE5;&#x4E0A;&#x7684;&#x6BD4;&#x7387;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5728;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x51E0;&#x4E2A;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x672A;&#x80FD;&#x589E;&#x52A0;&#x751F;&#x4EA7; Abeta 42 &#x6216; Abeta 42/40 &#x6BD4;&#x4F8B;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x5176;&#x4E2D;&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x548C; AD &#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x5BF9; Abeta &#x751F;&#x4EA7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

&#x65F6;&#x5C1A;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4E0D;&#x80FD;&#x589E;&#x52A0;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027; Abeta 42 &#x8868;&#x660E;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x7A81;&#x53D8;&#x5F71;&#x54CD;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x5BF9; Abeta &#x5F71;&#x54CD;&#x3002;

Strong support for a primary causative role of the Abeta peptides in the development of Alzheimer's disease (AD) neurodegeneration derives from reports that presenilin familial AD (FAD) mutants alter amyloid precursor protein processing, thus increasing production of neurotoxic Abeta 1-42 (Abeta 42). This effect of FAD mutants is also reflected in an increased ratio of peptides Abeta 42 over Abeta 1-40 (Abeta 40). In the present study, we show that several presenilin 1 FAD mutants failed to increase production of Abeta 42 or the Abeta 42/40 ratio. Our data suggest that the mechanism by which FAD mutations promote neurodegeneration and AD may be independent of their effects on Abeta production.

FAD mutants unable to increase neurotoxic Abeta 42 suggest that mutation effects on neurodegeneration may be independent of effects on Abeta.

Ferme soutien &agrave; un r&ocirc;le causal primaire des peptides b&ecirc;ta-amylo&iuml;de dans le d&eacute;veloppement de la maladie d&#39;Alzheimer (ma) neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence d&eacute;rive de rapports que la pr&eacute;s&eacute;niline familiales mutants AD (FAD) modifient traitement de prot&eacute;ine pr&eacute;curseur amylo&iuml;de, augmentant ainsi la production de neurotoxique Abeta 1-42 (42 Ab&ecirc;ta). Cet effet de mutants de FAD est traduit par une augmentation du rapport des peptides Abeta 42 au cours de la b&ecirc;ta-amylo&iuml;de (Ab&ecirc;ta 40) 1-40. Dans la pr&eacute;sente &eacute;tude, nous montrons que plusieurs mutants de FAD de pr&eacute;s&eacute;niline 1 n&#39;a pas augment&eacute; la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de 42 ou le ratio Abeta 42/40. Nos donn&eacute;es sugg&egrave;rent que le m&eacute;canisme par lequel des mutations de FAD promouvoir la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence et AD peut &ecirc;tre ind&eacute;pendamment de leurs effets sur la production de b&ecirc;ta-amylo&iuml;de.

Mutants de FAD incapables d&#39;augmenter neurotoxiques Abeta 42 sugg&egrave;rent que les effets de la mutation sur la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence peuvent &ecirc;tre ind&eacute;pendantes des effets sur la b&ecirc;ta-amylo&iuml;de.

Starke Unterst&uuml;tzung f&uuml;r eine prim&auml;re kausale Rolle der Abeta Peptide in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD) Neurodegeneration stammt aus Berichten, dass Presenilin famili&auml;re AD (FAD) Mutanten Amyloid-Vorl&auml;ufer-Protein-Verarbeitung, ver&auml;ndern somit Produktionssteigerung von neurotoxischen Abeta 1-42 (Abeta-42). Dieser Effekt der FAD-Mutanten spiegelt sich auch in einer erh&ouml;hten-Ratio von Peptiden Abeta 42 &uuml;ber Abeta 1-40 (Abeta-40). In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass mehrere Pr&auml;senilin 1 FAD Mutanten gegen Produktionssteigerung Abeta-42 oder dem Abeta 42/40-Verh&auml;ltnis. Unsere Daten zeigen, dass der Mechanismus, mit dem FAD Mutationen Neurodegeneration und AD F&ouml;rderung, unabh&auml;ngig von deren Auswirkungen auf Abeta-Produktion sein kann.

FAD Mutanten nicht neurotoxische Abeta-42 erh&ouml;hen zufolge Mutation Auswirkungen auf Neurodegeneration Auswirkungen auf Abeta unabh&auml;ngig sein k&ouml;nnen.

Forte sostegno per un ruolo causale primario dei peptidi Abeta nello sviluppo della neurodegenerazione della malattia di Alzheimer (AD) deriva dai rapporti che presenilina familiare mutanti (FAD) AD alterano elaborazione della proteina precursore dell&#39;amiloide, aumentando cos&igrave; la produzione di neurotossico Abeta 1-42 (Abeta 42). Questo effetto di mutanti FAD si riflette anche in un maggiore rapporto di peptidi Abeta 42 sopra Abeta 1-40 (40 Abeta). Nel presente studio, ci mostra che diversi mutanti di FAD presenilina 1 non &egrave; riuscito ad aumentare la produzione di Abeta 42 o il rapporto di Abeta 42/40. I nostri dati suggeriscono che il meccanismo mediante il quale le mutazioni FAD promuovono neurodegenerazione e annuncio pu&ograve; essere indipendente dei loro effetti sulla produzione di Abeta.

Mutanti di FAD incapace di aumentare neurotossici Abeta 42 suggeriscono che gli effetti della mutazione sulla neurodegenerazione possono essere indipendenti degli effetti su Abeta.

&#x306A;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5; (AD) &#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E3B;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306E;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x6BD2;&#x6027;&#x306A; 1-42 (&#x306A; 42&#xFF09; &#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x306E;&#x5E83;&#x544A; &#xFF08;&#x6D41;&#x884C;&#xFF09; &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x524D;&#x99C6;&#x4F53;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x3001;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x30EC;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x6D3E;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x6D41;&#x884C;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x306A; 42 &#x306A; 1-40 (&#x306A; 40&#xFF09; &#x4EE5;&#x4E0A;&#x306E;&#x5272;&#x5408;&#x304C;&#x5897;&#x52A0;&#x3082;&#x53CD;&#x6620;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x6D41;&#x884C;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306A; 42 &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x306A; 42/40 &#x6BD4;&#x7387;&#x3092;&#x5897;&#x7523;&#x3059;&#x308B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3068;&#x5E83;&#x544A;&#x306E;&#x6D41;&#x884C;&#x306E;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306A;&#x751F;&#x7523;&#x3078;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x6D41;&#x884C;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306A; 42 &#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x53CA;&#x307C;&#x3059;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) neurodegeneration &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C; Abeta &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC;&#xC758; &#xC8FC; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC6D0; presenilin &#xAC00;&#xC871; &#xAD11;&#xACE0; (&#xC720;&#xD589;) &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC804;&#xC870; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xCC98;&#xB9AC;, &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC2E0;&#xACBD; Abeta 1-42 (Abeta 42)&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD30C;&#xC0DD; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; &#xB610;&#xD55C; Abeta 1-40 (Abeta 40) &#xC774;&#xC0C1;&#xC758; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; Abeta 42&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBE44;&#xC728;&#xC5D0; &#xBC18;&#xC601; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; presenilin 1 &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; Abeta 42 &#xB610;&#xB294; Abeta 42/40 &#xBE44;&#xC728;&#xC758; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; neurodegeneration &#xBC0F; &#xAD11;&#xACE0; &#xD64D;&#xBCF4; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC740; Abeta &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xBBF8;&#xCE58;&#xB294; &#xC601;&#xD5A5;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xD589; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xC2E0;&#xACBD; Abeta 42 &#xC99D;&#xAC00; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; neurodegeneration&#xC5D0; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xD6A8;&#xACFC; Abeta&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Fuerte apoyo para un papel causal principal de los p&eacute;ptidos de Abeta en el desarrollo de la neurodegeneraci&oacute;n de la enfermedad de Alzheimer (EA) se deriva de informes que Presenilina familiares mutantes de AD (FAD) alteran el procesamiento de la prote&iacute;na precursora del amiloide, aumentando la producci&oacute;n de Abeta neurot&oacute;xico 1-42 (Abeta 42). Este efecto de mutantes de la FAD se refleja tambi&eacute;n en una mayor proporci&oacute;n de p&eacute;ptidos Abeta 42 sobre Abeta 1-40 (40 de Abeta). En el presente estudio, mostramos que varios mutantes de Presenilina 1 FAD no aumentar la producci&oacute;n de Abeta 42 o la relaci&oacute;n de Abeta 42/40. Nuestros datos sugieren que el mecanismo por el cual las mutaciones de la FAD promoci&oacute;n neurodegeneraci&oacute;n y AD puede ser independiente de sus efectos en la producci&oacute;n de Abeta.

Mutantes de la FAD incapaces de aumentar neurot&oacute;xicos Abeta 42 sugieren que efectos de la mutaci&oacute;n en la neurodegeneraci&oacute;n pueden ser independientes de los efectos de Abeta.

&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230; ephrinB &#x914D;&#x4F53;&#x8868;&#x9762;&#x7684;&#x76F8;&#x90BB;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684; EphB &#x53D7;&#x4F53;&#x542F;&#x52A8;&#x8C03;&#x8282;&#x8840;&#x7BA1;&#x751F;&#x6210;&#x3001; &#x5F25;&#x6F2B;&#x6027;&#x8F74;&#x7D22;&#x6307;&#x5BFC;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6805;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x51FD;&#x6570;&#x9700;&#x8981; EphB &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x52A0;&#x5DE5;&#x548C;&#x642C;&#x8FD0; EphB ephrinB &#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x4ECE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x4E86;&#x89E3;&#x5F97;&#x5F88;&#x5C11;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x91CA;&#x653E;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5916;&#x7A7A;&#x95F4;&#x5288;&#x88C2;&#x540E;&#x6B8B;&#x7559; EphB2 543&#x3002;EphB2 &#x6B8B;&#x7559; 569 &#x91CA;&#x653E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x80BD;&#x5305;&#x542B; EphB2 &#x7684;&#x80DE;&#x8D28;&#x57DF;&#x540E;&#x7684;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20;&#x4F9D;&#x8D56; &gamma;-secretase &#x6D3B;&#x52A8;&#x5207;&#x5272;&#x662F;&#x5176;&#x4F59;&#x819C;&#x76F8;&#x5173;&#x7247;&#x6BB5;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x88C2;&#x72B6;&#x51B5;&#xFF0C;&#x6545;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x7A81;&#x53D8;&#x3002;EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x5904;&#x7406;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF1A; ephrinB &#x914D;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5904;&#x7406;&#x8981;&#x6C42;&#x5185;&#x541E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x548C;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;&#x5288;&#x88C2;&#x662F;&#x5BF9;&#x80BD;&#x6291;&#x5236;&#x5242; N-benzyloxycarbonyl-Val-&#x4F4E;&#x6D53;&#x7F29;&#x94C0;-leucinal &#x654F;&#x611F;&#x4F46;&#x5BF9;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242; GM6001 &#x4E0D;&#x654F;&#x611F;&#x3002;&#x914D;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5904;&#x7406;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; endosomes &#x4E2D;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6D89;&#x53CA;&#x8FC5;&#x901F;&#x9000;&#x5316;&#x7684;&#x80DE;&#x5916;&#x7684; EphB2&#x3002;EphrinB &#x914D;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x6CDB; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x3002;EphB2 &#x9499;&#x6D8C;&#x5165;-&#x548C; N-&#x7532;&#x57FA;-d-&#x5929;&#x95E8;&#x51AC;&#x9178;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5904;&#x7406;&#xFF0C;&#x6545; GM6001 &#x548C; ADAM10 &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7531; N-benzyloxycarbonyl-Val-&#x4F4E;&#x6D53;&#x7F29;&#x94C0;-leucinal&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5904;&#x7406;&#x8981;&#x6C42;&#x6CA1;&#x6709;&#x5185;&#x541E;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x5FEB;&#x901F;&#x8131;&#x843D;&#x7684;&#x80DE;&#x5916; EphB2&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x5B83;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x819C;&#x53D1;&#x751F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#x786E;&#x5B9A;&#x65B0;&#x578B;&#x88C2;&#x75D5;&#x548C;&#x4FEE;&#x6539;&#x7684; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x548C;&#x8868;&#x660E;&#x5177;&#x4F53;&#x6761;&#x4EF6;&#x786E;&#x5B9A;&#x7684;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x548C;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5904;&#x7406;&#x8FD9;&#x79CD;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7684;&#x4E9A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F4D;&#x70B9;&#x3002;

&#x914D;&#x4F53;&#x7ED3;&#x5408;&#x548C;&#x9499;&#x6D8C;&#x5165;&#x4F1A;&#x4FC3;&#x4F7F; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x80DE;&#x5916;&#x533A;/&gamma;-secretase-&#x5904;&#x7406;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Binding of EphB receptors to ephrinB ligands on the surface of adjacent cells initiates signaling cascades that regulate angiogenesis, axonal guidance, and neuronal plasticity. These functions require processing of EphB receptors and removal of EphB-ephrinB complexes from the cell surface, but the mechanisms involved are poorly understood. Here we show that the ectodomain of EphB2 receptor is released to extracellular space following cleavage after EphB2 residue 543. The remaining membrane-associated fragment is cleaved by the presenilin-dependent gamma-secretase activity after EphB2 residue 569 releasing an intracellular peptide that contains the cytoplasmic domain of EphB2. This cleavage is inhibited by presenilin 1 familial Alzheimer disease mutations. Processing of EphB2 receptor depends on specific treatments: ephrinB ligand-induced processing requires endocytosis, and the ectodomain cleavage is sensitive to peptide inhibitor N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal but insensitive to metalloproteinase inhibitor GM6001. The ligand-induced processing takes place in endosomes and involves the rapid degradation of the extracellular EphB2. EphrinB ligand stimulates ubiquitination of EphB2 receptor. Calcium influx- and N-methyl-d-aspartic acid-induced processing of EphB2 is inhibited by GM6001 and ADAM10 inhibitors but not by N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal. This processing requires no endocytosis and promotes rapid shedding of extracellular EphB2, indicating that it takes place at the plasma membrane. Our data identify novel cleavages and modifications of EphB2 receptor and indicate that specific conditions determine the proteolytic systems and subcellular sites involved in the processing of this receptor.

Ligand binding and calcium influx induce distinct ectodomain/gamma-secretase-processing pathways of EphB2 receptor.

Liaison des r&eacute;cepteurs de l&#39;EphB aux ligands ephrinB sur la surface des cellules adjacentes initie des cascades de signalisation qui r&eacute;gulent l&#39;angiogen&egrave;se, guidage axonal et la plasticit&eacute; neuronale. Ces fonctions requi&egrave;rent un traitement des r&eacute;cepteurs de l&#39;EphB et l&#39;enl&egrave;vement des complexes de l&#39;EphB-ephrinB de la surface de la cellule, mais les m&eacute;canismes en jeu sont mal compris. Ici, nous montrons que l&#39;ectodomaine du r&eacute;cepteur EphB2 est lib&eacute;r&eacute; de l&#39;espace extracellulaire apr&egrave;s clivage EphB2 r&eacute;sidu 543. Le fragment d&#39;associ&eacute;es aux membranes restant est cliv&eacute; par l&#39;activit&eacute; de la pr&eacute;s&eacute;niline-fonction gamma-s&eacute;cr&eacute;tase apr&egrave;s EphB2 r&eacute;sidu 569 lib&eacute;rant un peptide intracellulaire qui contient le domaine cytoplasmique de EphB2. Ce clivage est inhib&eacute; par la pr&eacute;s&eacute;niline 1 mutations du maladie d&#39;Alzheimer familiales. Traitement du r&eacute;cepteur EphB2 d&eacute;pend des traitements sp&eacute;cifiques : ephrinB induite par le ligand traitement exige l&#39;endocytose et le clivage ectodomaine est sensible aux inhibiteurs de peptide N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal mais insensible &agrave; l&#39;inhibiteur de m&eacute;talloprot&eacute;inase GM6001. La transformation induite par le ligand se d&eacute;roule dans les endosomes et implique la d&eacute;gradation rapide de la EphB2 extracellulaire. EphrinB ligand stimule l&#39;ubiquitination du r&eacute;cepteur EphB2. Traitement d&#39;acid-induced calcium afflux - et N-m&eacute;thyl-d-aspartique de EphB2 est inhib&eacute;e par les inhibiteurs de la GM6001 et ADAM10, mais pas par N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal. Ce traitement ne n&eacute;cessite aucune endocytose et favorise la chute rapide des EphB2 extracellulaire, indiquant qu&#39;il se d&eacute;roule &agrave; la membrane plasmique. Nos donn&eacute;es identifient de nouveaux clivages et modifications du r&eacute;cepteur EphB2 et indiquent que des conditions particuli&egrave;res d&eacute;terminent les syst&egrave;mes prot&eacute;olytiques et subcellulaires sites impliqu&eacute;s dans le traitement de ce r&eacute;cepteur.

Liaison du ligand et l&#39;influx de calcium induisent des voies distinctes ectodomaine/gamma-s&eacute;cr&eacute;tase-traitement du r&eacute;cepteur EphB2.

Bindung von EphB Rezeptoren zu EphrinB Liganden auf der Oberfl&auml;che der angrenzenden Zellen initiiert Signalling Kaskaden, die Angiogenese, axonale Anleitungen und neuronale Plastizit&auml;t zu regulieren. Diese Funktionen erfordern Verarbeitung EphB Rezeptoren und Entfernung von EphB-EphrinB-komplexe von der Zellenoberfl&auml;che, aber die Mechanismen sind oft missverstanden. Hier zeigen wir, dass die APPs&alpha; des EphB2-Rezeptors zum extrazellul&auml;ren Raum nach Spaltung nach EphB2 R&uuml;ckstand 543 freigegeben wird. Das verbleibende Membran-assoziierte Fragment ist durch die Pr&auml;senilin-abh&auml;ngige Gamma-Sekretase-Aktivit&auml;t zerspaltet, nach EphB2 R&uuml;ckstand 569 Freigabe einen intrazellul&auml;ren Peptid, der die cytoplasmatische Dom&auml;ne des EphB2 enth&auml;lt. Diese Spaltung ist durch famili&auml;re Alzheimer-Krankheit-Mutationen Pr&auml;senilin 1 gehemmt. Verarbeitung des EphB2-Rezeptors h&auml;ngt von bestimmten Behandlungen: EphrinB Ligand induziert Verarbeitung erfordert Endozytose, und die APPs&alpha;-Spaltung ist empfindlich auf Peptid-Inhibitor N-Benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal aber unempfindlich gegen Metalloproteasen Inhibitor GM6001. Die Ligand induziert Verarbeitung erfolgt in Endosomen und beinhaltet den raschen Abbau von der extrazellul&auml;ren EphB2. EphrinB Liganden stimuliert Ubiquitination des EphB2-Rezeptors. Kalzium Zustrom - und N-Methyl-d-Aspartic Acid-induzierte Verarbeitung der EphB2 wird von GM6001 und ADAM10 Hemmer aber nicht von N-Benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal gehemmt. Diese Verarbeitung erfordert keine Endozytose und f&ouml;rdert die rasche Ausscheidung von extrazellul&auml;ren EphB2, darauf hinweist, dass es auf der Plasmamembran stattfindet. Unsere Daten identifizieren neuartiger Spaltungen und Modifikationen des EphB2-Rezeptors und anzugeben, dass die spezifische Bedingungen der proteolytische Systeme und subzellulare Unternehmensstandorte, die an der Verarbeitung dieser Rezeptor bestimmen.

Ligand-Bindung und Kalzium Zustrom f&uuml;hren verschiedene APPs&alpha;/Gamma-Sekretase-Processing-Wege des EphB2-Rezeptors.

Associazione di EphB recettori per ligandi ephrinB sulla superficie delle cellule adiacenti avvia cascate di segnalazione che regolano l&#39;angiogenesi, guida assonale e plasticit&agrave; neuronale. Queste funzioni richiedono elaborazione dei recettori EphB e la rimozione dei complessi EphB-ephrinB dalla superficie delle cellule, ma i meccanismi coinvolti sono capiti male. Qui vi mostriamo che il ectodomain del recettore EphB2 viene rilasciato nello spazio extracellulare dopo scissione dopo EphB2 residuo 543. Il frammento di membrana associati resto viene scisso dall&#39;attivit&agrave; presenilina-dipendente gamma-secretasi dopo EphB2 residuo 569 rilasciando un peptide intracellulare che contiene il dominio citoplasmico di EphB2. Questa scissione &egrave; inibito alle mutazioni presenilina 1 familial Alzheimer malattia. Elaborazione del recettore EphB2 dipende da trattamenti specifici: ephrinB indotta dal ligando elaborazione richiede endocitosi e il clivaggio ectodomain &egrave; sensibile all&#39;inibitore peptide N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal ma insensibile alle metalloproteinase inhibitor GM6001. La trasformazione indotta dal ligando avviene in endosomes e comporta la rapida degradazione della EphB2 extracellulare. EphrinB ligando stimola ubiquitination del recettore EphB2. Elaborazione calcio di afflusso - e N-metil-d-aspartico acido-indotta di EphB2 &egrave; inibita da inibitori della GM6001 e ADAM10 ma non da N-benzyloxycarbonyl-Val-Leu-leucinal. Questa trasformazione non richiede nessun endocitosi e favorisce la rapida spargimento di EphB2 extracellulare, che indica che si svolge presso la membrana plasmatica. I nostri dati identificano romanzo fenditure e modificazioni del recettore EphB2 e indicano che le condizioni specifiche determinano i sistemi proteolitici e siti subcellulari coinvolti nell&#39;elaborazione di questo recettore.

Ligand binding e afflusso di calcio inducono percorsi distinti ectodomain/gamma-secretasi-elaborazione del recettore EphB2.

&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; EphB &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; ephrinB &#x914D;&#x4F4D;&#x5B50;&#x306E;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x8868;&#x9762;&#x306B;&#x8EF8;&#x7D22;&#x30AC;&#x30A4;&#x30C0;&#x30F3;&#x30B9;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x8840;&#x7BA1;&#x65B0;&#x751F;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x306E;&#x30AB;&#x30B9;&#x30B1;&#x30FC;&#x30C9;&#x3092;&#x958B;&#x59CB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x51E6;&#x7406; EphB &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x304B;&#x3089; EphB ephrinB &#x932F;&#x4F53;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x304C;&#x4E0D;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x7406;&#x89E3;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067; EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5916;&#x90E8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x304C;&#x958B;&#x88C2;&#x6B21;&#x306E; EphB2 &#x6B8B;&#x6E23; 543 &#x5F8C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x7A7A;&#x9593;&#x306B;&#x89E3;&#x653E;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6B8B;&#x308A;&#x306E;&#x819C;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x578B; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027; EphB2 &#x6B8B;&#x6E23; 569 EphB2 &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x3092;&#x89E3;&#x653E;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x5207;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x308B;.&#x3053;&#x306E;&#x80F8;&#x306E;&#x8C37;&#x9593;&#x306F;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;: ephrinB &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x8A98;&#x8D77;&#x51E6;&#x7406;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3057;&#x3001;&#x5916;&#x90E8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x5375;&#x5272;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; N-&#x30D9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30CB;&#x30EB;-&#x30F4;&#x30A1;&#x30EB;-&#x30EB;&#x30FC;-leucinal &#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; GM6001 &#x306B;&#x920D;&#x611F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x51E6;&#x7406;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3067;&#x884C;&#x308F;&#x308C;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E; EphB2 &#x306E;&#x6025;&#x6FC0;&#x306A;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x4F34;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;EphrinB &#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9; EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30E6;&#x30D3;&#x30AD;&#x30C1;&#x30F3;&#x5316;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6D41;&#x5165;- &#x3068; N-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-d-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x8A98;&#x8D77;&#x51E6;&#x7406; EphB2 &#x306E; N-&#x30D9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30EB;&#x30AA;&#x30AD;&#x30B7;&#x30AB;&#x30EB;&#x30DC;&#x30CB;&#x30EB;-&#x30F4;&#x30A1;&#x30EB;-&#x30EB;&#x30FC;-leucinal &#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;GM6001 &#x3068; ADAM10 &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x963B;&#x5BB3;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306F;&#x3001;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x305B;&#x305A;&#x3001;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BA;&#x30DE;&#x819C;&#x3067;&#x8D77;&#x3053;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E; EphB2 &#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x65B0;&#x898F;&#x5288;&#x958B;&#x304A;&#x3088;&#x3073; EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x3001;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3068;&#x3053;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x4E0B;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x306B;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5916;&#x90E8;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &#x30FB; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;-&#x52A0;&#x5DE5;&#x7D4C;&#x8DEF; EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x7D50;&#x5408;&#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6D41;&#x5165;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xC140;&#xC758; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0; ligands Ephrinb&#xC5D0; EphB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xC2DC;&#xC791; &#xC2E0;&#xC0DD;, axonal &#xC9C0;&#xCE68; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131;&#xC744; &#xC870;&#xC808; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xACC4;&#xACE1;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xC5D0; EphB &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74;&#xC5D0;&#xC11C; EphB ephrinB &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70;&#xB294; &#xD544;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; EphB2 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 543 &#xD6C4; &#xBD84;&#xC5F4; &#xD558;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; &#xACF5;&#xAC04;&#xC5D0; EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; ectodomain &#xCD9C;&#xC2DC; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB098;&#xBA38;&#xC9C0; &#xBA64;&#xBE0C;&#xB808;&#xC778; &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xD3B8;&#xC740; EphB2 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C; 569 Ephb2&#xC758; &#xC138;&#xD3EC;&#xC9C8; &#xB3C4;&#xBA54;&#xC778; &#xD3EC;&#xD568; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xD6C4; presenilin &#xC885;&#xC18D; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD99;&#xC5B4;. &#xC774; &#xBD84;&#xC5F4;&#xC740; presenilin 1 &#xAC00;&#xC871; Alzheimer &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBCC0;&#xC774; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;. EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB294; &#xD2B9;&#xC815; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;: ephrinB ligand &#xC720;&#xB3C4; &#xCC98;&#xB9AC; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4; endocytosis, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; ectodomain &#xBD84;&#xC5F4; N-benzyloxycarbonyl-&#xBC1C;-&#xB808;&#xC774;-leucinal &#xD3A9;&#xD0C0;&#xC774;&#xB4DC; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; metalloproteinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; GM6001 &#xAD6C;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294;. &#xB9AC;&#xAC04;&#xB4DC; &#xC720;&#xB3C4; &#xCC98;&#xB9AC; endosomes&#xC5D0;&#xC11C; &#xD558; &#xACE0; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; Ephb2&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC800;&#xD558;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C;&#xB2E4;. EphrinB ligand ubiquitination EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC790;&#xADF9;. Ephb2&#xC758; &#xCE7C;&#xC298; &#xC720;&#xC785;-&#xC640; N-&#xBA54; &#xD2F8;-d-aspartic &#xC0B0; &#xC720;&#xB3C4; &#xCC98;&#xB9AC;&#xB294; GM6001 &#xBC0F; ADAM10 &#xC800; &#xD574;&#xC81C; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; N-benzyloxycarbonyl-&#xBC1C;-&#xB808;&#xC774;-leucinal&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD544;&#xC694; &#xC5C6;&#xC74C; endocytosis &#xBC0F; &#xD50C;&#xB77C;&#xC988;&#xB9C8; &#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC77C;&#xC5B4;&#xB09C; &#xADF8;&#xAC83;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; Ephb2&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xBC1C;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC18C;&#xC124; cleavages &#xACE0; &#xC218;&#xC815; EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; &#xD2B9;&#xC815; &#xC870;&#xAC74;&#xC744; &#xC704;&#xD558;&#xC5EC; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xACFC; subcellular &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xAC00; &#xC218;&#xC6A9;&#xC774; &#xCCB4;&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xACB0;&#xC815;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Ligand &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xBC0F; &#xCE7C;&#xC298; &#xC720;&#xC785; EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xACE0;&#xC720;&#xD55C; ectodomain/&#xAC10;&#xB9C8;-secretase-&#xCC98;&#xB9AC; &#xACBD;&#xB85C; &#xC720;&#xB3C4;.

Uni&oacute;n de receptores EphB a ligandos ephrinB en la superficie de las c&eacute;lulas adyacentes inicia cascadas de se&ntilde;alizaci&oacute;n que regulan la angiog&eacute;nesis, la gu&iacute;a axonal y plasticidad neuronal. Estas funciones requieren procesamiento de receptores EphB y eliminaci&oacute;n de EphB-ephrinB complejos de la superficie de la c&eacute;lula, pero los mecanismos implicados son poco conocidos. Aqu&iacute; mostramos que ectodominio de EphB2 receptor se lanza al espacio extracelular tras escote de EphB2 residuo 543. El fragmento de membrana asociada restante es dividido por la actividad presenilin-dependiente de la gama-secretasa despu&eacute;s de EphB2 residuo 569 liberando un p&eacute;ptido intracelular que contiene el dominio citopl&aacute;smico de EphB2. Este escote es inhibida por mutaciones de la enfermedad de Alzheimer familiares Presenilina 1. Procesamiento de EphB2 receptor depende de tratamientos espec&iacute;ficos: ephrinB inducida por ligando procesamiento requiere endocitosis, y el escote del ectodominio es sensible al inhibidor de p&eacute;ptido N-benciloxicarbonil-Val-Leu-leucinal pero insensible al inhibidor de la metaloproteinasa de la GM6001. La transformaci&oacute;n inducida por ligando ocurre en endosomas e implica la degradaci&oacute;n r&aacute;pida de la EphB2 extracelular. EphrinB ligando estimula la ubiquitinaci&oacute;n de EphB2 receptor. Procesamiento de inducida por &aacute;cido de afluencia - y N-metil-d-asp&aacute;rtico de calcio de EphB2 es inhibida por los inhibidores de la GM6001 y ADAM10 pero no por N-benciloxicarbonil-Val-Leu-leucinal. Este proceso no requiere endocitosis y promueve la r&aacute;pida ca&iacute;da de EphB2 extracelular, indicando que se lleva a cabo en la membrana plasm&aacute;tica. Nuestros datos identifican nuevas divisiones y modificaciones de EphB2 receptor e indican que condiciones espec&iacute;ficas determinan los sistemas proteol&iacute;ticos y sitios subcelulares implicados en el procesamiento de este receptor.

Ligando y afluencia de calcio inducen ectodominio/gamma-secretasa-procesamiento de distintas v&iacute;as de EphB2 receptor.

&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1&#x3001; &#x86CB;&#x767D;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#xFF0C;&#x53D1;&#x5C55;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7EC4;&#x4EF6;&#x7684;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x5305;&#x62EC; EphB2 &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8BB8;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x4F3D;&#x739B; secretase &#x590D;&#x6742; &#xFF08;&#x5229;&#x7279;&#x65AF;&#x7279;&#xFF0C;C.&#xFF0C;Georgakopoulos A.&#x3001; &#x76D0;&#x4E95;&#x3001; J.&#x3001; Ghersi&#x3001; E.&#x3001; Wisniewski&#x3001; T.&#xFF0C;&#x738B;&#xFF0C;R.&#x3001; &#x8DEF;&#x5FB7;&#x7EF4;&#x5E0C;&#xFF0C;A.&#x548C; Robakis&#xFF0C;J.K.N.&#xFF08;2007 &#x5E74;&#xFF09; &#x5316;&#x5B66; 282&#xFF0C;Biol.16155 16163)&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x80DE;&#x6D46;&#x591A;&#x80BD;&#x751F;&#x4EA7;&#x590D;&#x5408;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;/&gamma;-secretase &#x52A0;&#x5DE5;&#x540E;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x8BE5;&#x80BD; EphB2/CTF2 &#x4F3D;&#x739B; secretase &#x52A0;&#x5DE5;&#x540E;&#x7684; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#xFF0C;&#x91CA;&#x653E;&#x5230;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8D28;&#x6DB2;&#x5177;&#x6709;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x548C;&#x76F4;&#x63A5; phosphorylates &#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB;&#x548C;&#x539F;&#x4EE3;&#x57F9;&#x517B;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143; N-&#x7532;&#x57FA;-d-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53; (NMDAR) &#x4E9A;&#x57FA;&#x3002;&#x6B64;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x6CA1;&#x6709; Src &#x6FC0;&#x9176;&#x548C;&#x63ED;&#x793A; NMDAR &#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x72EC;&#x7ACB; Src &#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684; Src &#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x7684;&#x6297;&#x836F;&#x6027;&#x3002;EphB2/CTF2&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; EphB2/CTF2 &#x6FC0;&#x9176;&#x7F3A;&#x9677;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x4FC3;&#x8FDB; NMDAR &#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E; NMDAR &#x5728;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x548C;&#x51FD;&#x6570;&#x4E2D;&#x53D1;&#x6325;&#x6838;&#x5FC3;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x4F9B;&#x7684;&#x65E9;&#x8001;&#x7D20; 1 &gamma;-secretase &#x51FD;&#x6570;&#x4E0E;&#x5B66;&#x4E60;&#x548C;&#x8BB0;&#x5FC6;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x8054;&#x7CFB;&#x3002;

&#x591A;&#x80BD; EphB2 CTF2 &#x751F;&#x6210; &gamma;-secretase &#x52A0;&#x5DE5;&#x540E;&#x7684; EphB2 &#x53D7;&#x4F53;&#x4FC3;&#x8FDB; N-&#x7532;&#x57FA;-D-&#x5929;&#x51AC;&#x6C28;&#x9178;&#x53D7;&#x4F53;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;

Presenilin 1, a protein involved in the development of familial Alzheimer disease, is an important functional component of the gamma-secretase complex that processes many cell surface receptors including the EphB2 tyrosine kinase receptors (Litterst, C., Georgakopoulos, A., Shioi, J., Ghersi, E., Wisniewski, T., Wang, R., Ludwig, A., and Robakis, N. K. (2007) J. Biol. Chem. 282, 16155-16163). Recent evidence reveals that cytosolic peptides produced by the combined metalloproteinase/gamma-secretase processing of cell surface proteins function in signal transduction and protein phosphorylation. Here we show that peptide EphB2/CTF2 released to the cytosol by the gamma-secretase processing of EphB2 receptor, has tyrosine kinase activity, and directly phosphorylates the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR) subunits in both cell lines and primary neuronal cultures. This phosphorylation occurs in the absence of Src kinases and is resistant to Src inhibitors revealing a novel pathway of NMDAR tyrosine phosphorylation independent of Src activity. EphB2/CTF2, but not a kinase-deficient mutant of EphB2/CTF2, promotes the cell surface expression of NMDAR. Because NMDAR plays central roles in synaptic plasticity and function, our results provide a potential link between the gamma-secretase function of presenilin 1 and learning and memory.

Peptide EphB2/CTF2 generated by the gamma-secretase processing of EphB2 receptor promotes tyrosine phosphorylation and cell surface localization of N-methyl-D-aspartate receptors.

Pr&eacute;s&eacute;niline 1, une prot&eacute;ine impliqu&eacute;e dans le d&eacute;veloppement de la maladie d&#39;Alzheimer familiale, est un &eacute;l&eacute;ment fonctionnel important du complexe gamma-s&eacute;cr&eacute;tase qui traite de nombreux r&eacute;cepteurs de surface cellulaire, y compris les r&eacute;cepteurs de kinase de tyrosine EphB2 (Litterst, C., Gilbert, A., Shioi, J., Ghersi, E., Wisniewski, T., Wang, R., Ludwig, A. et Robakis, K. N. (2007) J. Biol. Chem. 282, 16155-16163). Des preuves r&eacute;centes r&eacute;v&egrave;lent que les peptides cytosoliques produits par le traitement de m&eacute;talloprot&eacute;inase/gamma-s&eacute;cr&eacute;tase combin&eacute; de la fonction des prot&eacute;ines de surface des cellules phosphorylation prot&eacute;ine et de transduction de signal. Nous d&eacute;montrons que le peptide EphB2/CTF2, publi&eacute; dans le cytosol de la transformation de gamma-s&eacute;cr&eacute;tase du r&eacute;cepteur EphB2, a &agrave; activit&eacute; tyrosine kinase et phosphoryle directement les sous-unit&eacute;s du r&eacute;cepteur (NMDAR) N-m&eacute;thyl-d-aspartate dans les lign&eacute;es cellulaires et les cultures primaires de neurones. Cette phosphorylation se produit en l&#39;absence de kinases Src et est r&eacute;sistante aux inhibiteurs de la Src r&eacute;v&eacute;lant une nouvelle voie de phosphorylation de tyrosine NMDAR ind&eacute;pendante de l&#39;activit&eacute; de la Src. EphB2/CTF2, mais pas un mutant de kinase-d&eacute;ficient de EphB2/CTF2, favorise l&#39;expression &agrave; la surface cellulaire des NMDAR. Car NMDAR joue un r&ocirc;le central dans la fonction et la plasticit&eacute; synaptique, nos r&eacute;sultats fournissent un lien possible entre la fonction gamma-s&eacute;cr&eacute;tase de la pr&eacute;s&eacute;niline 1 et de l&#39;apprentissage et la m&eacute;moire.

Peptide EphB2/CTF2 g&eacute;n&eacute;r&eacute; par le traitement de la gamma-s&eacute;cr&eacute;tase du r&eacute;cepteur EphB2 favorise la tyrosine phosphorylation et cellule de surface localisation des r&eacute;cepteurs N-m&eacute;thyl-D-aspartate.

Pr&auml;senilin 1, ein Protein, das an der Entwicklung der famili&auml;ren Alzheimer-Krankheit, ist eine wichtige funktionale Komponente der Gamma-Sekretase-Komplex, der viele Oberfl&auml;chen Zellrezeptoren einschlie&szlig;lich die EphB2 Tyrosin-Kinase-Rezeptoren verarbeitet (Litterst, C., Georgakopoulos, A., Shioi, J., Ghersi, E., Wisniewski, T., Wang, R., Ludwig, A., und Robakis, N. K. (2007) J. Biol. Chem. 282, 16155-16163). Neuere Belege zeigt, dass der kombinierten Metalloproteasen/Gamma-Sekretase-Bearbeitung der Oberfl&auml;che Proteine Zellfunktionen der Signal-Transduktion und Protein-Phosphorylierung Zytosolische Peptide herstellte. Hier zeigen wir, dass Peptid-EphB2/CTF2 f&uuml;r das Zytosol durch die Gamma-Sekretase-Verarbeitung des EphB2-Rezeptors, freigegeben hat Tyrosinkinase-Aktivit&auml;t, und direkt phosphorylates die N-Methyl-d-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Untereinheiten in Zelllinien und neuronalen Prim&auml;rkulturen. Diese Phosphorylierung tritt in Ermangelung von Src-Kinasen und ist resistent gegen Src-Inhibitoren offenbart einen neuartigen Weg NMDAR Tyrosin Phosphorylierung von Src T&auml;tigkeit unabh&auml;ngig. EphB2/CTF2, aber keine Kinase-Mangel-Mutante von EphB2/CTF2, f&ouml;rdert den Zelle Oberfl&auml;che Ausdruck der NMDAR. Da NMDAR zentrale Rollen in synaptische Plastizit&auml;t und Funktion spielt, bieten unsere Ergebnisse als m&ouml;gliche Verbindung zwischen der Gamma-Sekretase-Funktion des Pr&auml;senilin 1 und lernen und Ged&auml;chtnis.

Peptid-EphB2/CTF2-von der Gamma-Sekretase-Verarbeitung des EphB2-Rezeptors generiert f&ouml;rdert Tyrosin-Phosphorylierung und Zelle Oberfl&auml;che Lokalisierung von N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren.

Presenilina 1, una proteina coinvolta nello sviluppo della malattia di Alzheimer familiare, &egrave; un importante componente funzionale del complesso gamma-secretasi che elabora molti recettori superficie cellulare tra cui i recettori EphB2 tirosina chinasi (Litterst, C., Georgakopoulos, A., Shioi, J., Ghersi, E., Wisniewski, T., Wang, R., Ludwig, A. e Robakis, N. K. (2007) j Biol Chem. 282, 16155-16163). Recenti prove rivela che peptidi citosolici prodotto dal trattamento combinato metalloproteinase/gamma-secretasi della funzione proteine della superficie cellulare della fosforilazione della proteina e trasduzione del segnale. Qui vi mostriamo questo peptide EphB2/CTF2 rilasciato nel citosol dall&#39;elaborazione del recettore EphB2, gamma-secretasi ha attivit&agrave; tirosin chinasi e fosforila direttamente le subunit&agrave; del recettore (NMDAR) N-metil-d-aspartato in linee cellulari e colture neuronali primarie. Questa fosforilazione &egrave; resistente agli inibitori di Src rivelando un romanzo pathway di fosforilazione della tirosina NMDAR indipendente dell&#39;attivit&agrave; Src e si verifica in assenza di chinasi Src. EphB2/CTF2, ma non un mutante chinasi-carenti di EphB2/CTF2, promuove l&#39;espressione di superficie delle cellule di NMDAR. Perch&eacute; NMDAR interpreta ruoli centrali in funzione e plasticit&agrave; sinaptica, i nostri risultati forniscono un potenziale legame tra la funzione gamma-secretasi di presenilina 1 e l&#39;apprendimento e la memoria.

Peptide EphB2/CTF2 generati dalla lavorazione del recettore EphB2 gamma-secretasi promuove la tirosina fosforilazione e cellule superficiali localizzazione dei recettori N-metil-D-aspartato.

&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x578B;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; EphB2 &#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x306E;&#x30EC;&#x30BB;&#x30D7;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x51E6;&#x7406;&#x3001;&gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30DD;&#x30FC;&#x30CD;&#x30F3;&#x30C8;&#x3067;&#x3059; (w. &#x30EA;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B9;&#x30C8;&#x3001;c.&#x3001;Georgakopoulos&#x3001;A.&#x3001;&#x5869;&#x4E95;&#x3001;J.&#x3001;Ghersi&#x3001;E.&#x3001;&#x30A6;&#x30A3;&#x30B9;&#x30CB;&#x30A8;&#x30D5;&#x4FCA;&#x3001;&#x738B;&#x3001;&#x4EAE;&#x30FB; A.&#x3001;&#x30EB;&#x30FC;&#x30C8;&#x30F4;&#x30A3;&#x30D2; &#x30FB; Robakis&#x3001;J. N. &#x548C;&#x592B; (2007) &#x751F;&#x7269;&#x5316;&#x5B66; 282, 16155 16163)&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#x306E;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x30BE;&#x30EB;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9;&#x304C;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F1D;&#x9054;&#x3068;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306E;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;/&gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x751F;&#x6210;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; EphB2/CTF2 &#x3092;&#x7D30;&#x80DE;&#x8CEA; EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9; &#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5; N &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-d-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (NMDAR) &#x30B5;&#x30D6;&#x30E6;&#x30CB;&#x30C3;&#x30C8;&#x7D30;&#x80DE;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x4E00;&#x6B21;&#x795E;&#x7D4C;&#x6587;&#x5316;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x793A;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F; Src &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x5834;&#x5408;&#x306B;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x3001;NMDAR &#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x30EA;&#x30F3; Src &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B; Src &#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x62B5;&#x6297;&#x529B;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;EphB2/CTF2&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057; EphB2/CTF2 &#x306E;&#x30C1;&#x30DF;&#x30B8;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x3067;&#x306A;&#x3044;&#x6B20;&#x640D; NMDAR &#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;NMDAR &#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x3068;&#x95A2;&#x6570;&#x3067;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x30D7;&#x30EC;&#x30BB;&#x30CB;&#x30EA;&#x30F3; 1 &#x306E; &gamma;-&#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x5B66;&#x7FD2;&#x3068;&#x30E1;&#x30E2;&#x30EA;&#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30DA;&#x30D7;&#x30C1;&#x30C9; EphB2/CTF2 EphB2 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &gamma; &#x30BB;&#x30AF;&#x30EC;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3055;&#x308C;&#x305F; N &#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-D-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3; &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x7D30;&#x80DE;&#x8868;&#x9762;&#x5C40;&#x5728;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Presenilin 1, &#xAC00;&#xC871; Alzheimer &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC740; &#xB9CE;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; EphB2 &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558; &#xC5EC; &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xB2E8;&#xC9C0;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C; (Litterst, C., Georgakopoulos, A., Shioi, &#xC81C;&#xC774;, Ghersi, E., Wisniewski, &#xD1A0;&#xB2C8;, &#xC655;, R., &#xB8E8;&#xB4DC;&#xBE44;&#xD788;, &#xB300;&#xB2F5;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; Robakis, N. K. (2007) J. Biol. &#xD654;&#xD559; 282, 16155 16163). &#xCD5C;&#xADFC; &#xC99D;&#xAC70; &#xBCF4;&#xC5EC; cytosolic &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; metalloproteinase/&#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xCC98;&#xB9AC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC; &#xBC0F; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; EphB2/CTF2 EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xCC98;&#xB9AC; &#xD558; &#xC5EC; &#xBC1C;&#xD45C; &#xD558;&#xB294; cytosol &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC740; &#xD558; &#xACE0; &#xC9C1;&#xC811; &#xC140; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAE30;&#xBCF8; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBB38;&#xD654; N-&#xBA54; &#xD2F8;-d-aspartate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (NMDAR) &#xD558;&#xC704; &#xB2E8;&#xC704;&#xB97C; phosphorylates&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; Src kinases&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558; &#xACE0; &#xB0B4;&#xC131; Src &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; NMDAR &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; Src &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xD1B5;&#xB85C; &#xACF5;&#xAC1C;. EphB2/CTF2, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; EphB2/ctf2&#xC758; NMDAR&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xD45C;&#xD604; &#xCD09;&#xC9C4;. NMDAR &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131; &#xBC0F; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xC911;&#xC2EC; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB2F4;&#xB2F9; &#xD558;&#xBBC0;&#xB85C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; presenilin 1&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xD559;&#xC2B5;&#xACFC; &#xAE30;&#xC5B5; &#xC0AC;&#xC774; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5F0;&#xACB0;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; EphB2/CTF2 EphB2 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xAC10;&#xB9C8;-secretase &#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC131; &#xB41C; N-&#xBA54; &#xD2F8;-D-aspartate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xBC0F; &#xC138;&#xD3EC; &#xD45C;&#xBA74; &#xC9C0;&#xC5ED;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4;.

Presenilina 1, una prote&iacute;na implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar, es un importante componente funcional del gama-secretasa complejo que procesa muchos receptores de superficie celular incluyendo los receptores tirosina quinasa de EphB2 (Litterst, C., Georgakopulos, A., Shioi, J., Ghersi, E., Wisniewski, T., Wang, R., Ludwig, A. y Robakis, J. N. K. (2007) Biol Chem. 282, 16155-16163). La evidencia reciente revela que citos&oacute;lica p&eacute;ptidos producci&oacute;n por el tratamiento combinado de Metaloproteinasa/gama-secretasa de funci&oacute;n de prote&iacute;nas de la superficie de la c&eacute;lula en la fosforilaci&oacute;n de prote&iacute;na y transducci&oacute;n de se&ntilde;al. A continuaci&oacute;n os mostramos ese p&eacute;ptido EphB2/CTF2 aparecido en el citosol por el proceso de la gama-secretasa de EphB2 receptor, tiene actividad tirosina quinasa y fosforila directamente las subunidades del receptor (NMDAR) de N-metil-d-aspartato en l&iacute;neas celulares y cultivos primarios neuronales. Esta fosforilaci&oacute;n se produce en ausencia de quinasas Src y es resistente a los inhibidores de la fuente revelando una nueva v&iacute;a de fosforilaci&oacute;n de la tirosina NMDAR independiente de la actividad de la fuente. EphB2/CTF2, pero no un mutante de la deficiencia de cinasa de EphB2/CTF2, promueve la expresi&oacute;n superficial de la c&eacute;lula de NMDAR. Porque NMDAR juega un papel central en la funci&oacute;n y la plasticidad sin&aacute;ptica, nuestros resultados proporcionan un posible v&iacute;nculo entre la funci&oacute;n de la gama-secretasa de Presenilina 1 y el aprendizaje y la memoria.

P&eacute;ptido EphB2/CTF2 generado por el proceso de la gama-secretasa de EphB2 receptor promueve la localizaci&oacute;n superficial tirosina fosforilaci&oacute;n y c&eacute;lula de receptores N-metil-D-aspartato.

&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C03;&#x63A7;&#x8868;&#x793A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x95EE;&#x9898;&#x3002;STAT6 &#x662F;&#x5173;&#x952E;&#x8C03;&#x89E3;&#x4EBA;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x523A;&#x6FC0;&#x57FA;&#x56E0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x8C03;&#x89E3;&#x6B64;&#x51FD;&#x6570;&#xFF0C;STAT6 &#x65B0;&#x5175;&#x6210;&#x866B;&#x914D;&#x5408;&#x7269;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E; STAT6 &#x7ED1;&#x5B9A;&#x7684;&#x6210;&#x866B;&#x5168; 1 &#x901A;&#x8FC7;&#x5176;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x57DF; LXXLL &#x6BCD;&#x7684;&#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6700;&#x8FD1;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x5168; 1 &#x7684;&#x8003;&#x7EE9;&#x5236;&#x5EA6; B &#x57DF;&#x4E5F;&#x662F;&#x66F4;&#x9AD8;&#x5C42;&#x6B21;&#x7684;&#x76D1;&#x7BA1;&#x7684;&#x6210;&#x866B;&#x5927;&#x4F1A;&#x4E3A;&#x6210;&#x866B;&#x590D;&#x6742;&#x5730;&#x5C42;&#x70B9;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x5728;&#x6B64;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x8BE5;&#x8131;&#x7684;&#x5168; 1 &#x662F;&#x4E0E; STAT6 &#x4E92;&#x52A8;&#x548C;&#x4F9D;&#x8D56;&#x7684;&#x767D;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x7D20;-4 &#x57FA;&#x56E0;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6240;&#x5FC5;&#x9700;&#x3002;PP2A dephosphorylates &#x5168; 1 &#x548C;&#x65B9;&#x4FBF;&#x4E86; STAT6 &#x9776;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;&#x6709;&#x8DA3;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x540C;&#x65F6;&#x6291;&#x5236;&#x78F7;&#x9178;&#x9176;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x62EF;&#x6551;&#x5168;-1/STAT6 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x5355;&#x5143;&#x683C; G1/s &#x902E;&#x6355;&#x7ED3;&#x679C;&#x589E;&#x5F3A;&#x5168; 1 &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x3002;&#x603B;&#x4E4B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x5168; 1 &#x548C; STAT6 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x52A8;&#x6001;&#x8C03;&#x8282; PP2A &#x78F7;&#x9178;&#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x86CB;&#x767D;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6027;&#x6FC0;&#x9176;&#x3002;&#x8FD9;&#x63D0;&#x4F9B;&#x4E86;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5C06;&#x7531; STAT6 &#x8F6C;&#x5F55;&#x8C03;&#x63A7;&#x4E0E;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;

&#x5176;&#x6210;&#x866B; SRC-1/&#x5168;-1 &#x4E0E; STAT6 &#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x88AB;&#x53D7;&#x8131;&#x6C2E;&#x9664;&#x78F7;&#x7684;&#x540E;&#x8005;&#x901A;&#x8FC7; PP2A&#x3002;

Regulation of gene expression represents a central issue in signal-regulated cellular responses. STAT6 is a critical mediator of IL-4 stimulated gene activation. To mediate this function, STAT6 recruits co-activator complexes. We have previously shown that STAT6 binds the PAS-B domain of the co-activator NCoA-1 via an LXXLL motif in its transactivation domain. Our recent finding that the PAS-B domain of NCoA-1 is also essential for co-activator complex formation points to an additional level of regulation of the co-activator assembly. In this study, we discovered that dephosphorylation of NCoA-1 is essential for the interaction with STAT6 and for IL-4-dependent transcriptional activation. PP2A dephosphorylates NCoA-1 and facilitates the activation of STAT6 target genes. Interestingly, simultaneous inhibition of phosphatase and cyclin-dependent kinases rescues the NCoA-1/STAT6 interaction. Moreover, arrest of cells at G1/S results in enhanced NCoA-1 phosphorylation. In summary, our results indicate that the interaction of NCoA-1 and STAT6 is dynamically regulated by the phosphatase PP2A and by cyclin-dependent kinases. This provides a mechanism for integrating transcriptional regulation by STAT6 with cell cycle progression.

Interaction of STAT6 with its co-activator SRC-1/NCoA-1 is regulated by dephosphorylation of the latter via PP2A.

R&eacute;gulation de l&#39;expression g&eacute;nique repr&eacute;sente un enjeu central dans les r&eacute;actions cellulaires signal-regulated. STAT6 est une critique m&eacute;diateur d&#39;IL-4 stimul&eacute;e par l&#39;activation de g&egrave;nes. Pour att&eacute;nuer cette fonction, STAT6 recrute des complexes Co-activateur. Nous avons d&eacute;j&agrave; montr&eacute; que STAT6 lie le domaine B-PAS du co-activateur PNCA-1 via un motif LXXLL dans son domaine de transactivation. Notre d&eacute;couverte r&eacute;cente que le PAS-B domaine de PNCA-1 est &eacute;galement essentiel pour les points de formation d&#39;un complexe Co-activateur &agrave; un niveau suppl&eacute;mentaire de r&egrave;glement de l&#39;Assembl&eacute;e co-activateur. Dans cette &eacute;tude, nous avons d&eacute;couvert que la d&eacute;phosphorylation des PNCA-1 est essentielle pour l&#39;interaction avec STAT6 et pour l&#39;activation transcriptionnelle d&eacute;pendante de l&#39;IL-4. PP2A dephosphorylates PNCA-1 et facilite l&#39;activation de g&egrave;nes cibles STAT6. Fait int&eacute;ressant, l&#39;inhibition simultan&eacute;e de la phosphatase et kinases cycline-d&eacute;pendantes sauve l&#39;interaction PNCA-1/STAT6. En outre, arrestation de cellules &agrave; G1/S entra&icirc;ne renforc&eacute;e PNCA-1 phosphorylation. En r&eacute;sum&eacute;, nos r&eacute;sultats indiquent que l&#39;interaction des PNCA-1 et STAT6 est dynamiquement r&eacute;glement&eacute;e par la phosphatase PP2A et par des kinases cycline-d&eacute;pendantes. Cela fournit un m&eacute;canisme pour l&#39;int&eacute;gration de la r&eacute;gulation transcriptionnelle de STAT6 avec la progression du cycle cellulaire.

Interaction de STAT6 avec ses co-activateur SRC-1/PNCA-1 est r&eacute;gul&eacute;e par la d&eacute;phosphorylation de ce dernier par l&#39;interm&eacute;diaire de PP2A.

Regulierung der Genexpression stellt ein zentrales Thema in Signal-reguliert zellul&auml;re Antworten. STAT6 ist ein wichtiger Vermittler von IL-4 stimuliert Genaktivierung. Um diese Funktion zu vermitteln, Rekruten STAT6 Coaktivator-komplexe. Wir haben bereits gezeigt, dass STAT6 PAS-B Bereich der Coaktivator Umzugspr&uuml;fung-1 &uuml;ber ein LXXLL-Motiv in seiner Transactivation-Dom&auml;ne bindet. Unsere j&uuml;ngsten Feststellung, da&szlig; die PAS-B-Dom&auml;ne Umzugspr&uuml;fung-1 auch wesentlich f&uuml;r Coaktivator Komplexbildung Punkte f&uuml;r ein zus&auml;tzliches Ma&szlig; an Regulierung der Coaktivator Assembly ist. In dieser Studie, die wir entdeckt, dass Dephosphorylierung von Umzugspr&uuml;fung-1 ist f&uuml;r die Interaktion mit STAT6 und IL-4-abh&auml;ngigen transcriptional Aktivierung. PP2A dephosphorylates Umzugspr&uuml;fung-1 und erleichtert die Aktivierung von STAT6 Zielgene. Interessant ist, rettet die gleichzeitige Hemmung der Phosphatase und cyclin-abh&auml;ngige Kinasen Umzugspr&uuml;fung-1/STAT6 Interaktion. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrt zu Verhaftung von Zellen bei G1/S verbesserte Umzugspr&uuml;fung-1 Phosphorylierung. Zusammenfassend l&auml;sst sich sagen zeigen unsere Ergebnisse, dass das Zusammenspiel von Umzugspr&uuml;fung-1 und STAT6 dynamisch durch die Phosphatase PP2A und cyclin-abh&auml;ngige Kinasen geregelt ist. Dies stellt einen Mechanismus f&uuml;r die Integration von transkriptionelle Regulation von STAT6 mit Zellzyklusprogression.

Wechselwirkung von STAT6 mit seiner Coaktivator SRC-1/Umzugspr&uuml;fung-1 ist der letzteren &uuml;ber PP2A Dephosphorylierung geregelt.

Regolazione dell&#39;espressione genica rappresenta una questione centrale in segnale-regolate le risposte cellulari. STAT6 &egrave; un critico mediatore di IL-4 stimolato attivazione genica. Per mediare questa funzione, STAT6 reclute complessi coattivatore. Abbiamo precedentemente dimostrato che STAT6 lega il dominio PAS-B del coattivatore NCoA-1 tramite un motivo LXXLL nel suo dominio di transattivazione. Il nostro recente trovando che il dominio PAS-B NCoA-1 &egrave; essenziale anche per punti di formazione complessa coattivatore per un ulteriore livello di regolamento dell&#39;Assemblea coattivatore. In questo studio, abbiamo scoperto che defosforilazione di NCoA-1 &egrave; essenziale per l&#39;interazione con STAT6 e attivazione trascrizionale di IL-4-dipendente. PP2A dephosphorylates NCoA-1 e facilita l&#39;attivazione dei geni bersaglio STAT6. &Egrave; interessante notare che, la simultanea inibizione della fosfatasi e chinasi ciclina-dipendente salva l&#39;interazione NCoA-1/STAT6. Inoltre, arresto delle cellule in G1/S si traduce in maggiore fosforilazione di NCoA-1. In sintesi, i nostri risultati indicano che l&#39;interazione del NCoA-1 e STAT6 dinamicamente &egrave; regolata da fosfatasi PP2A e di chinasi ciclina-dipendente. Questo fornisce un meccanismo per l&#39;integrazione di regolamento trascrizionale STAT6 con la progressione del ciclo cellulare.

Interazione di STAT6 con suo coattivatore SRC-1/NCoA-1 &egrave; regolata da defosforilazione di quest&#39;ultimo tramite PP2A.

&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x7D30;&#x80DE;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3078;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x8868;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;STAT6 &#x3067;&#x3059;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x30E1;&#x30C7;&#x30A3;&#x30A8;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E; IL-4 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; STAT6 &#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x3092;&#x52DF;&#x96C6;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4EE5;&#x524D; STAT6 &#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; NCoA 1&#x3001;LXXLL &#x30E2;&#x30C1;&#x30FC;&#x30D5;&#x306E;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x306E; PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3092;&#x7D50;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x6700;&#x8FD1;&#x767A;&#x898B; NCoA 1 &#x306E; PAS B &#x30C9;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3;&#x3082;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x8907;&#x5408;&#x4F53;&#x5F62;&#x6210;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x898F;&#x5236;&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x8FFD;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;, &#x305D;&#x306E;&#x8131;&#x71D0;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x305F; NCoA 1 STAT6 &#x3068;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3068; IL-4 &#x4F9D;&#x5B58;&#x578B;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3059;&#x3002;PP2A &#x306F; NCoA 1 &#x8131;&#x3057;&#x3001;STAT6 &#x6A19;&#x7684;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8208;&#x5473;&#x6DF1;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC;&#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x540C;&#x6642;&#x6291;&#x5236; NCoA-1/STAT6 &#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x6551;&#x52A9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30BB;&#x30EB; G1/S &#x3067;&#x306E;&#x902E;&#x6355;&#x306F;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; NCoA 1 &#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8981;&#x7D04;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;NCoA 1 &#x3068; STAT6 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3067;&#x306F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; &#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30BF;&#x30FC;&#x30BC; PP2A &#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x52D5;&#x7684;&#x306B;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5468;&#x671F;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x3092; STAT6 &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x8EE2;&#x5199;&#x5236;&#x5FA1;&#x3092;&#x7D71;&#x5408;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x305D;&#x306E;&#x30B3;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; SRC 1/NCoA 1 &#x3068; STAT6 &#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066; PP2A &#x5F8C;&#x8005;&#x306E;&#x8131;&#x71D0;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Claudia Litterst

Gene Expression Division

Bio-Rad Laboratories

Using an Automated Cell Counter to Simplify Gene Expression Studies: siRNA Knockdown of IL-4 Dependent Gene Expression in Namalwa Cells