8.16 : DNA Damage Can Stall the Cell Cycle

استجابةً لتلف الحمض النووي، يمكن للخلايا إيقاف دورة الخلية مؤقتاً لتقييم الفواصل وإصلاحها. ومع ذلك، يجب على الخلية فحص الحمض النووي في مراحل حرجة معينة أثناء دورة الخلية. إذا توقفت دورة الخلية مؤقتاً قبل تكرار الحمض النووي، ستحتوي الخلايا على ضعف كمية الحمض النووي. ومن ناحية أخرى، إذا توقفت الخلايا بعد تكرار الحمض النووي ولكن قبل الانقسام الفتيلي، فستحتوي على أربعة أضعاف الكمية الطبيعية للحمض النووي. ومع وجود مجموعة من البروتينات المتخصصة تحت تصرفها، يجب أن تستخدم الخلايا الحق البروتين في الوقت المناسب للاستجابة للضرر في دورة خلية منظمة بإحكام.

يؤدي إجهاد التكرار الناجم عن تلف الحمض النووي إلى بدء مسار البروتينات المصممة بعناية والتي تستجيب لنوع معين من الضرر بآلية إصلاح مناسبة. على سبيل المثال، الإشعاع المؤيّن الذي يمكن أن يتسبب في حدوث فواصل مزدوجة في الحمض النووي ينشط بروتين ATM الذي يحرك سلسلة من التفاعلات الجزيئية التي تتضمن آليات إصلاح مثل الالتحام النهائي غير المتماثل ، والإصلاح المتماثل، ومسار إصلاح ختان النوكليوتيدات. تستجيب الكينازات مثل ATM و ATR لكتل ​​النسخ المتماثل في عمليتين متميزتين تعملان على نطاقات زمنية مختلفة: (1) تعديلات سريعة نسبياً بعد الترجمة مثل الفسفرة في كينازات المصب مما يؤدي في النهاية إلى تثبيط دورة الخلية الفوسفاتيز CDC المطلوب لتنشيط CDK (ii) ) لوائح نسخ أبطأ، والأكثر دراسة منها، هو دور الصفحة 53.

P53 هو عامل نسخ يمكنه تنظيم التعبير عن البروتينات التي تلعب أدواراً مهمة في توقف دورة الخلية أو موت الخلايا المبرمج أو الشيخوخة. في الخلايا السليمة، يتم الحفاظ على p53 بتركيزات منخفضة. عند اكتشاف فواصل الشريط المزدوج، تقوم ATM بتنشيط p53 عن طريق الفسفرة. ينتج عن هذا التعبير عن مثبط CDK p21 وبروتينات BAX و PUMA المؤيدة للاستماتة. يوقف p21 دورة الخلية عن طريق تثبيط مجمعات سايكلين & # 8211 ؛ CDK التي تفسد البروتينات التي تتوسط انتقال الطور G1 إلى S. ومن ثم، فإن p53 أمر بالغ الأهمية لآلية نقطة تفتيش G1 / S. في الخلايا التي يكون فيها البروتين p53 متحوراً أو غائباً، لم يعد من الممكن تنظيم انقسام الخلايا، وينتج عن هذا الانقسام الخلوي غير المنضبط أوراماً خبيثة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ p53 تنشيط مسارات الإصلاح مباشرةً مثل NER من خلال تنظيم العوامل التي تتوسط في إصلاح ختان النوكليوتيدات وتحفيز تخليق dNTP.