8.16 : DNA Damage Can Stall the Cell Cycle

为了响应 DNA 损伤，细胞可以暂停细胞周期以评估和修复断裂。然而，细胞必须在细胞周期的某些关键阶段检查 DNA。如果细胞周期在 DNA 复制之前暂停，细胞将包含两倍量的 DNA。另一方面，如果细胞在 DNA 复制后但在有丝分裂之前停滞，它们将含有正常量的四倍的 DNA。由于有大量特殊蛋白质可供使用，细胞必须在正确的时间使用正确的蛋白质，以便在严格调节的细胞周期中产生损伤反应。

由受损 DNA 引起的复制应激会启动一个精心设计的蛋白质通路，这些蛋白质通路通过适当的修复机制对特定类型的损伤做出反应。例如，可导致 DNA 双链断裂的电离辐射会激活 ATM 蛋白，从而启动涉及修复机制的分子相互作用链，例如非同源末端连接、同源修复和核苷酸切除修复途径。ATM 和 ATR 等激酶在两个不同的过程中对复制块做出反应，这些过程在不同的时间尺度上运行:（i） 相对较快的翻译后修饰，如下游激酶的磷酸化，最终导致 CDK 激活所需的细胞周期磷酸酶 CDC25 的抑制 （ii） 较慢的转录调节，其中研究最充分的是 p53 的作用。

p53 是一种转录因子，可以调节在细胞周期停滞、细胞凋亡或衰老中起关键作用的蛋白质的表达。在健康细胞中，p53 维持在低浓度。检测到双链断裂后，ATM 通过磷酸化激活 p53。这导致 CDK 抑制剂 p21 和促凋亡 BAX 和 PUMA 蛋白的表达。p21 通过抑制磷酸化介导 G1 到 S 期转变的蛋白质的细胞周期蛋白-CDK 复合物来阻止细胞周期。因此，p53 对 G1/S 检查点机制至关重要。在 p53 突变或不存在的细胞中，细胞分裂无法再受到调节，这种不受控制的细胞分裂会导致恶性肿瘤。此外，p53 可以通过调节介导核苷酸切除修复和诱导 dNTP 合成的因子直接激活 NER 等修复途径。