DNA損傷に応答して、細胞は細胞周期を一時停止して、切断を評価して修復することができます。ただし、細胞は細胞周期の特定の重要な段階でDNAをチェックする必要があります。DNA複製の前に細胞周期が一時停止すると、細胞には2倍の量のDNAが含まれます。一方、DNA複製後、有糸分裂前に細胞が停止すると、通常の4倍の量のDNAが含まれます。多くの特殊なタンパク質を自由に使えるため、細胞は厳密に制御された細胞周期で損傷応答のために適切なタンパク質を適切なタイミングで使用する必要があります。

損傷したDNAによって引き起こされる複製ストレスは、適切な修復メカニズムで特定のタイプの損傷に応答するタンパク質の慎重に振り付けられた経路を開始します。例えば、DNAの二本鎖切断を引き起こす可能性のある電離放射線は、ATMタンパク質を活性化し、非相同末端結合、相同修復、ヌクレオチド除去修復経路などの修復メカニズムが関与する分子相互作用の連鎖を作動させます。ATMやATRのようなキナーゼは、異なる時間スケールで動作する2つの異なるプロセスで複製ブロックに応答します:(i)下流のキナーゼのリン酸化のような比較的速い翻訳後修飾は、最終的にCDK活性化に必要な細胞周期ホスファターゼCDC25の阻害につながります(ii)転写調節が遅く、その中で最もよく研究されているのはp53の役割です。

p53は、細胞周期の停止、アポトーシス、または老化に重要な役割を果たすタンパク質の発現を調節できる転写因子です。健康な細胞では、p53は低濃度で維持されます。二本鎖の切断を検出すると、ATMはリン酸化によってp53を活性化します。これにより、CDK阻害剤p21とアポトーシス促進性BAXおよびPUMAタンパク質が発現します。p21は、G1からSへの相移行を媒介するタンパク質をリン酸化するサイクリン-CDK複合体を阻害することにより、細胞周期を停止します。したがって、p53 は G1/S チェックポイント メカニズムにとって重要です。p53が変異している、または存在しない細胞では、細胞分裂を調節できなくなり、そのような制御不能な細胞分裂は悪性腫瘍を引き起こします。さらに、p53は、ヌクレオチド除去修復を媒介し、dNTP合成を誘導する因子の調節を介して、NERなどの修復経路を直接活性化することができます。