JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Abstract

جزيئات تحمل trifluoromethoxy (OCF 3) مجموعة غالبا ما تظهر المطلوب الخصائص الدوائية والبيولوجية. ومع ذلك، والتوليف سطحي من المركبات العطرية trifluoromethoxylated لا يزال يشكل تحديا هائلا في التركيب العضوي. وغالبا ما تعاني الأساليب التقليدية من سوء نطاق الركيزة، أو تتطلب استخدام عالية السمية، والتعامل مع يصعب، و / أو الكواشف عطوب حراريا. هنا، ونحن التقرير بروتوكول سهل الاستعمال لتركيب الميثيل 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) بنزوات باستخدام 1-ترايفلوروميثيل-1،2-benziodoxol-3 (1 H) واحد (Togni كاشف II). علاج الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات (1A) مع Togni الكاشف الثاني في وجود كمية الحفاز من السيزيوم كربونات (CS 2 3 CO) في الكلوروفورم في RT تمنح الميثيل 4- (N - (trifluoromethoxy) acetamido) بنزوات (2A). هذا المتوسط ​​ثم تم تحويلها إلى الميثيل المنتج النهائي 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) بنزوات (3A) في النيتروميثان في 120 ° C. هذا الإجراء هو عام ويمكن تطبيقها على تركيب مجموعة واسعة من أورثو مشتقات الأنيلين -trifluoromethoxylated، والتي يمكن أن تكون مفيدة لبنات البناء الاصطناعية لاكتشاف وتطوير الأدوية الجديدة والكيماويات الزراعية، والمواد الفنية.

Introduction

وtrifluoromethoxy جعلت (OCF 3) مجموعة لها تأثير عميق على البحوث الحياة وعلوم المواد منذ التوليف الأول من الأثير ترايفلوروميثيل في عام 1935. 2 نظرا لمزيج فريد من كهربية عالية (χ = 3.7) 3 وبالانجذاب ممتاز (Π س = وقد وجدت 1.04)، 4 مجموعة trifluoromethoxy تطبيقات واسعة في مجال الطب، والزراعة، وصناعة مواد 5-10 ومع ذلك، لا يزال مقدمة سطحي من مجموعة OCF 3 في الجزيئات العضوية، وخاصة المركبات العطرية، تحديا كبيرا في الكيمياء الاصطناعية.

على مدى العقود القليلة الماضية، أدت الجهود لمواجهة هذا التحدي في تطوير حفنة من التحولات لتركيب أرينية trifluoromethoxylated 5-7،9-11 هذه تشمل (ط) تبادل الكلور / الفلور على السلائف trichlorinated؛ 1،12 -17 (ب) deoxyfluorination من fluoroformates (18)؛ (ج) fluorodesulfurization الأكسدة، 19-21 (د) trifluoromethylation أليف الإلكترونات من الكحول، 22-25 (V) trifluoromethoxylation أليف النواة، 26-30، (السادس) الانتقال بوساطة المعادن trifluoromethoxylation من بورات أريل وstannanes (31)؛ و (السابع ) trifluoromethoxylation راديكالية. 32،33 ومع ذلك، فإن العديد من هذه الطرق إما يعانون من سوء نطاق الركيزة أو تتطلب استخدام الكواشف شديدة السمية و / أو عطوب حراريا. لذلك، نظرا لعدم وجود طريقة عامة وسهلة الاستعمال لتجميع OCF 3 مركبات فيتامين، وإمكانات مجموعة OCF 3 لم تستغل بالكامل في الكيمياء.

كجزء من مصلحتنا في التفاعلات trifluoromethoxylation، 34 وصفنا هنا بروتوكول من خطوتين (أي O راديكالية -trifluoromethylation وOCF التي يسببها حراريا 3 -migration) لتركيب الميثيل 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) بنزوات (3A) من الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات (1A). الاستراتيجية هي سهلة لتشغيل وتنطبق على تركيب مجموعة واسعة من أورثو مشتقات الأنيلين -trifluoromethoxylated.

Protocol

1. السلائف التحضير: توليف الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات (1A)

  1. تخفيض الميثيل 4-nitrobenzoate.
    1. إضافة 5.00 غرام من الميثيل 4-nitrobenzoate (27.6 مليمول، 1.00 EQUIV)، 159 ملغ من 5٪ الروديوم على الكربون (ره / C، 0.300 مول ره٪)، والمغناطيسي ضجة بار إلى المجفف فرن 250 مل سنتين جولة الرقبة من أسفل القارورة (المجففة على 150 درجة مئوية لمدة 18 ساعة).
      يمكن أن يكون وزنه الكواشف تحت الغلاف الجوي المحيط: ملاحظة. ومع ذلك، يحتاج رد فعل التي يتعين الاضطلاع بها في جو من النيتروجين.
    2. ربط العنق واحدة من القارورة إلى النيتروجين / فراغ متعددة ولحد الرقبة أخرى مع الحاجز. تنفيذ ثلاث دورات فراغ عبوة (أي ضخ الهواء من القارورة واستبدال ينتج عن ذلك من فراغ مع غاز النيتروجين) ليحل محل الهواء في قارورة مع غاز النيتروجين.
    3. إضافة 138 مل رباعي هيدرو الفوران اللامائية (THF، 0.200 M) إلى دورق التفاعل باستخدام حقنة محكم. بارد ويحرك mixt رد فعللدى عودتهم إلى 0 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة.
    4. إضافة 1.47 مل من الهيدرات الهيدرازين (1.52 غرام، 30،4 مليمول، 1.20 EQUIV) قطرة قطرة إلى خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية باستخدام حقنة محكم. رصد رد فعل باستخدام اللوني طبقة رقيقة (TLC). استخدام hexanes: خلات الإيثيل (EtOAc) (4: 1 ت / ت، و R = 0.23) باعتبارها شاطف لتطوير TLC.
    5. عندما يتم استهلاك الميثيل 4-nitrobenzoate تماما، تصفية خليط التفاعل من خلال لوحة قصيرة من الأرض دياتومي (أي Celite، 5 غ) في 60 مل فريت بوخنر قمع باستخدام الترشيح فراغ. غسل فلتر مع EtOAc (20 مل × 3 مرات). تركيز الراشح في الخلاء باستخدام المبخر الدوار على تحمل الميثيل الخام 4- (N -hydroxyamino) بنزوات، والذي يستخدم مباشرة دون مزيد من التنقية.
  2. حماية الاسيتيل من الميثيل 4- (N -hydroxyamino) بنزوات
    1. إضافة 2.55 غرام من بيكربونات الصوديوم (NaHCO 3، 30.4 مليمول، 1.20 EQUIV)، كل النفط الخام4- الميثيل (N -hydroxyamino) بنزوات تم الحصول عليها من الخطوة السابقة، وعلى بقضيب إلى 500 مل يومين جولة الرقبة من أسفل القارورة المجفف الفرن.
    2. سقف واحد الرقبة مع الحاجز وربط العنق أخرى لمشعب النيتروجين / فراغ. تنفيذ ثلاث دورات فراغ عبوة ليحل محل الهواء في قارورة مع غاز النيتروجين.
    3. إضافة 138 مل ايثر اللامائية (ET 2 O، 0.200 M) إلى دورق التفاعل باستخدام حقنة محكم. بارد ويحرك خليط التفاعل في 0 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة.
    4. إعداد محلول كلوريد الأسيتيل (2.17 مل، 2.39 غرام، 30،4 مليمول، 1.20 EQUIV) في اللامائية إت 2 O (138 مل، 0.220 M). إضافة حل لخليط التفاعل في 0 ° C باستخدام مضخة الحقن بمعدل 10.0 مل / ساعة.
    5. في نهاية بالإضافة إلى ذلك، تصفية خليط التفاعل من خلال لوحة قصيرة من الأرض دياتومي (أي Celite، 5 غ) في 60 مل فريت بوخنر قمع باستخدام الترشيح فراغ. غسل فلتر مع EtOAc (20 مل × 3 مرات). تركيزالترشيح في الخلاء باستخدام المبخر الدوار.
    6. تنقية الناتج الخام مع عمود فلاش اللوني 35 يبلغ حجمه مع hexanes: EtOAc (4: 1-1: 1 (ت / ت)) (R F = 0.13، hexanes: EtOAc (4: 1 (ت / ت)) على تحمل 5.31 ز من الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات بمثابة ضوء أصفر صلبة (25.4 مليمول، 92٪ العائد).

2. تجميع الميثيل 4- (N - (trifluoromethoxy) acetamido) بنزوات (2A)

  1. إضافة 2.00 غرام من الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات (1A) (9.56 ملمول، 1.00 EQUIV)، 311 ملغ من جيم 2 CO 3 (0،956 ملمول، 10.0٪ مول)، 3.63 غرام من Togni كاشف II (11،5 مليمول، 1.20 EQUIV)، والمغناطيسي ضجة بار إلى 250 مل دورق كروي المجفف فرن داخل صندوق قفازات (الغلاف الجوي النيتروجين).
    ملاحظة: يمكن أيضا أن هذا رد فعل يتعين القيام بها باستخدام تقنيات Schlenk خارج صندوق قفازات.
    الحذر: الصرفة Togni الكاشف الثاني هو التأثير والاحتكاك الحساسة اللهب المكشوفالصورة، ينبغي تجنب الشرر، و / أو طحن. وينبغي استخدام الأدوات الناعمة والمصقولة للتلاعب. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يحرك خليط التفاعل وراء درع السلامة. 36
  2. إضافة 95.6 مل من الكلوروفورم المجففة ونزع الغاز (CHCl 3، 0.100 M) إلى دورق التفاعل.
  3. سقف القارورة مع الحاجز ويقلب الخليط التفاعل عند 23 درجة مئوية تحت N 2 الغلاف الجوي سواء داخل أو خارج صندوق قفازات لمدة 16 ساعة.
  4. تصفية خليط التفاعل من خلال قمع مرشح لإزالة أي بقايا صلبة. تركيز الراشح في الخلاء باستخدام المبخر الدوار.
  5. تنقية الناتج الخام مع عمود فلاش اللوني يبلغ حجمه مع hexanes: ثنائي كلورو ميثان (CH 2 الكلورين 2) (7: 3-0: 1 (ت / ت)) (R و = 0.44 (CH 2 الكلورين 2) على تحمل 2.51 غرام من الميثيل 4- (N - (trifluoromethoxy) acetamido) بنزوات (9.05 ملمول، 95٪ العائد).
    ملاحظة: Togni الكاشف الثاني مستعدة اتفاقجي للإجراءات الأدب 37 وتخزينها في الثلاجة صندوق قفازات عند -35 درجة مئوية إلى الحفاظ على جودته لفترة طويلة من الزمن. رد الفعل هذا هو الأوكسجين حساسة. على الرغم من أن جميع الكواشف يمكن أن يكون وزنه في ظل أجواء المحيطة في RT، وإزالة كل الأكسجين من القارورة رد فعل أمر بالغ الأهمية. المجففة ونزع الغاز CHCl 3 تعده لتقطير من CAH 2 تحت أجواء النيتروجين يليها إجراء ثلاث دورات من إجراءات تجميد مضخة ذوبان الجليد.

3. تجميع الميثيل 4-Acetamido-3- (trifluoromethoxy) بنزوات عبر OCF 3 -migration (3A)

  1. إضافة 2،51 ز الميثيل 4- (N - (trifluoromethoxy) acetamido) بنزوات (9.05 ملمول، 1.0 EQUIV)، المغناطيسي ضجة بار، و9.05 مل من مينو 2 (1.00 M) في وعاء ضغط 50 مل. سقف السفينة مع غطاء المسمار.
  2. يحرك الخليط التفاعل عند 120 ° C وراء درع السلامة لمدة 20 ساعة.
    تحذير: النيتروميثان نجسغير المتفجرة، لذلك ينبغي أن يحرك خليط التفاعل وراء درع السلامة.
  3. يبرد الخليط رد فعل على RT.
  4. نقل خليط التفاعل إلى 100 مل دورق كروي.
  5. تركيز خليط التفاعل في الخلاء باستخدام المبخر الدوار.
  6. تنقية الناتج الخام مع عمود فلاش اللوني يبلغ حجمه مع hexanes: EtOAc (9: 1-7: 3 (ت / ت)) (R و = 0.51 hexanes: EtOAc (4: 1 (ت / ت)) على تحمل 2.13 غرام من الميثيل 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) بنزوات (7.69 ملمول، 85٪).
    ملاحظة: يمكن أن يتم هذا التفاعل في ظل أجواء المحيطة. ليس مطلوبا جو النيتروجين. A دورق كروي مجهزة مكثف المياه يمكن أن تستخدم بمثابة جهاز التفاعل بديل.

4. توصيف المنتجات الجديدة

  1. تميز جميع المركبات الجديدة بنسبة 1 H، 13 C NMR الطيفي وعالية الدقة التحليل الطيفي الجماعية واستخدام 19 F NMR الطيفيلتوصيف المركبات التي تحتوي على ذرات الفلور 34

النتائج

تم توليفها الميثيل 4- (N -hydroxyacetamido) بنزوات (1A) في العائد معزولة 92٪ من خلال إجراء خطوتين (أي الحد الميثيل 4-nitrobenzoate مع الهيدرازين باستخدام 5٪ ره / C كمحفز لتشكيل الميثيل 4- ( N -hydroxyamino) بنزوات، تليها حماية الاسيتيل من هيدروكسيل الناتج). ...

Discussion

ونظرا لعدم وجود إجراء عام وسهلة الاستعمال لتركيب أرينية trifluoromethoxylated، العديد من OCF 3 المحتوية على المركبات العطرية هي مكلفة للغاية. 34 استراتيجيتنا إزاحة التسامح مجموعة وظيفية واسعة ويوفر سهولة الوصول إلى مختلف أرينية trifluoromethoxylated. هذه المركبات يمكن أن تكون...

Disclosures

The authors declare no competing financial interests.

Acknowledgements

ونحن نعترف أموال لبدء سخية من جامعة ولاية نيويورك في ستوني بروك في دعم هذا العمل. كما نشكر TOSOH F-تك، شركة لتزويدنا TMSCF 3 كاشف لتركيب Togni الكاشف الثاني.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
5% Rhodium on carbonAspira Scientific3008355% wt% dry loading
Hydrazine monohydrateSigma-Alderich13696HMVReagent grade, 98%
Acetyl chlorideAlfa Aesar1017688798%
Sodium bicarbonateFisher Scientific134826Chemical pure
Cesium carbonateAlfa Aesar1288799.9%, metals basis
Togni Reagent IIPrepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDistilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl EtherFisher Scientific148221Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
ChloroformFisher Scientific141739Dried over CaH2 and distilled
NitromethaneAlfa AesarJ03z053Dried over CaSO4 and distilled
Silica gelSILICYCLE6051440-63 µm (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Not acid washed

References

  1. Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
  2. Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
  3. McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
  4. Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
  5. Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
  6. Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
  7. Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
  8. Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
  9. Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
  10. Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
  11. Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
  12. Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
  13. Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
  14. Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
  15. Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
  16. Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
  17. Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
  18. Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
  19. Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
  20. Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
  21. Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
  22. Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
  23. Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
  24. Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
  25. Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
  26. Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
  27. Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
  28. Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
  29. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
  30. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
  31. Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
  32. Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
  33. Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
  34. Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
  35. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
  36. Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
  37. Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

107 N Aryl N hydroxyacetamide OCF 3 Trifluoromethoxylation OCF 3

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved