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Resumo

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Resumo

Moléculas que carregam trifluorometoxilo grupo (OCF 3) muitas vezes apresentam propriedades farmacológicas e biológicas desejado. No entanto, síntese fácil de compostos aromáticos trifluoromethoxylated continua a ser um desafio formidável em síntese orgânica. As abordagens convencionais muitas vezes sofrem de âmbito substrato pobre, ou requerem o uso de altamente tóxico, alça de difícil, e / ou reagentes termicamente instáveis. Relata-se um protocolo de fácil utilização para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo, utilizando 1-trifluorometil-1,2-benziodoxol-3 (1H) -ona (Togni reagente II). Tratar metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) com Togni reagente II na presença de uma quantidade catalítica de carbonato de césio (Cs 2 CO 3) em clorofórmio a temperatura ambiente proporcionou 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato (2a). Este intermediário foi em seguida convertido para o produto final, metil 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) em nitrometano, a 120 ° C. Este procedimento é geral e pode ser aplicado para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que poderia servir como blocos de construção sintéticos úteis para a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, agroquímicos e materiais funcionais.

Introdução

O trifluorometoxilo (OCF 3) grupo fez um impacto profundo na pesquisa vida e ciência dos materiais, desde a primeira síntese de éter trifluorometil em 1935. 2 Devido à sua combinação única de alta eletronegatividade (χ = 3,7) 3 e excelente lipofilicidade (Π x = 1,04), o grupo 4 trifluorometoxilo encontrou amplas aplicações na medicina, agricultura e indústria de materiais. 5-10 No entanto, a introdução fácil do grupo OCF 3 em moléculas orgânicas, especialmente compostos aromáticos, continua sendo um grande desafio na química sintética.

Ao longo das últimas décadas, os esforços para enfrentar este desafio levou ao desenvolvimento de um punhado de transformações para a síntese de arenes trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estas incluem: (i) troca de cloro / flúor sobre precursores trichlorinated;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformates; 18 (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19-21 (iv) trifluoromethylation electrofílico de álcoois; 22-25 (v) trifluoromethoxylation nucleofílica; 26-30, (VI) transição trifluoromethoxylation mediada por metais de boratos e estananos de arilo; e 31 (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 No entanto, muitas dessas abordagens sofrem de um ou outro substrato pobre âmbito ou requer o uso de reagentes altamente tóxicos e / ou termicamente lábeis. Portanto, devido à falta de um método geral e de fácil utilização para sintetizar compostos -containing OCF3, o potencial do grupo OCF 3 não foi totalmente explorada em química.

Como parte do nosso interesse em reacções trifluoromethoxylation, 34 descrevemos aqui um protocolo de dois passos (isto é, -trifluoromethylation O radical e induzida termicamente OCF 3 -migration) para a síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de (3a) a partir de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). A estratégia é fácil de operar e aplicável para a síntese de uma ampla gama de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated.

Protocolo

1. Precursor Preparação: Síntese do 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a)

  1. Redução de 4-nitrobenzoato de metilo.
    1. Adicionar 5,00 g de 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de ródio a 5% sobre carvão (Rh / C, Rh 0,300 mol%), e uma barra de agitação magnética, a uma seco em forno de 250 mL de dois pescoço balão de fundo redondo (seca a 150 ° C durante 18 h).
      NOTA: Os reagentes podem ser pesadas sob atmosfera ambiente. No entanto, a reacção tem de ser levada a cabo sob atmosfera de azoto.
    2. Conectar um gargalo do balão a um azoto / distribuidor de vácuo e a tampa da outra pescoço com um septo. Executar três ciclos de vácuo-de recarga (por exemplo, bombear o ar para fora do frasco e substituindo o vácuo resultante com azoto gasoso) para substituir o ar no balão com azoto gasoso.
    3. Adicionar 138 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF, 0,200 M) ao balão de reacção utilizando seringa estanque ao ar. Esfrie e agitar as mixt reaçãoure, a 0 ° C durante 15 min.
    4. Adicionar 1,47 ml de mono-hidrato de hidrazina (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) gota a gota à mistura de reacção a 0 ° C usando uma seringa estanque ao ar. Monitorizar a reacção utilizando uma cromatografia em camada fina (TLC). Use hexanos: acetato de etilo (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) como um eluente, para desenvolver a TLC.
    5. Quando metil-4-nitrobenzoato de metilo é completamente consumida, filtrar a mistura reaccional através de uma almofada curta de terra de diatomáceas (por exemplo, Celite, 5 g) em 60 ml frit funil de Buchner utilizando filtração sob vácuo. Lavar o filtro com EtOAc (20 ml x 3 vezes). Concentra-se o filtrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo para se obter o benzoato de metilo em bruto 4- (N -hydroxyamino), que é utilizado directamente sem purificação adicional.
  2. Protecção de acetilo de metil 4- (N -hydroxyamino) benzoato
    1. Adicionar 2,55 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), todo o petróleo bruto4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo obtido a partir do passo anterior, e uma barra de agitação, num balão de 500 ml de fundo redondo de duas tubuladuras seco no forno.
    2. Uma tampa de gargalo com um septo e ligar outro pescoço de um tubo de distribuição de azoto / vácuo. Executar três ciclos de vácuo-recarga para substituir o ar no balão com azoto gasoso.
    3. Adicionar 138 ml de éter dietílico anidro (Et2O, 0,200 M) ao balão reaccional usando uma seringa estanque ao ar. Fresco e agita-se a mistura de reacção a 0 ° C durante 15 min.
    4. Prepara-se uma solução de cloreto de acetilo (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) em Et 2 O anidro (138 mL, 0,220 M). Adicionar a solução à mistura de reacção a 0 ° C, utilizando uma bomba de seringa a uma taxa de 10,0 ml / hr.
    5. No final da adição, filtrar a mistura reaccional através de uma almofada curta de terra de diatomáceas (por exemplo, Celite, 5 g) em 60 ml frit funil de Buchner utilizando filtração sob vácuo. Lavar o filtro com EtOAc (20 ml x 3 vezes). Concentra-se afiltrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo.
    6. Purifica-se o produto em bruto com cromatografia flash em coluna 35 eluindo com hexanos: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)), (Rf = 0,13, hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para se obter 5,31 g de metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo como um sólido (25,4 mmol, rendimento de 92%) amarelo claro.

2. Síntese do 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a)

  1. Adicionar 2,00 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg de Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0% em mol), 3,63 g de reagente Togni II (11,5 mmol, 1,20 equiv), e uma barra de agitação magnética, num balão de 250 ml de fundo redondo, seco no forno no interior de uma caixa de luvas (atmosfera de azoto).
    NOTA: Este reacção também pode ser realizada utilizando técnicas de Schlenk fora da caixa de luvas.
    Cuidado: Pure reagente Togni II é impacto e atrito sensível, chama abertas, faíscas e / ou moagem deve ser evitado. Ferramentas macias e polidos devem ser usadas para manipulações. Além disso, a mistura reaccional deve ser agitada por trás de uma protecção de segurança 36.
  2. Adicionar 95,6 ml de clorofórmio seco e desgaseificado (CHCl 3, 0,100 M) ao balão de reacção.
  3. Tapar o frasco com septo e agita-se a mistura de reacção a 23 ° C sob atmosfera de N2, dentro ou fora da caixa de luvas durante 16 horas.
  4. Filtra-se a mistura de reacção através de um funil de filtro para remover qualquer resíduo sólido. Concentra-se o filtrado in vácuo utilizando um evaporador rotativo.
  5. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna flash, eluindo com hexanos: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)), (Rf = 0,44 (CH 2 Cl 2) para dar 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 95% de rendimento).
    NOTA: Togni reagente II é acordo preparadoção aos procedimentos da literatura 37 e armazenadas no congelador a -35 luvas ° C para manter a sua qualidade durante um longo período de tempo. Esta reação é oxigênio sensível. Apesar de todos os reagentes podem ser pesados ​​sob atmosfera ambiente, à TA, a remoção de todo o oxigénio do balão de reacção é crítica. Seco e desgaseificado CHCl3 é preparado por destilação do que a partir de CaH2 sob atmosfera de azoto, seguido de realizar um de três ciclos de congelamento do processo de bombagem-descongelamento.

3. Síntese de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo através OCF3 -migration (3a)

  1. Adicionar 2,51 g de metil-4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 1,0 equiv), uma barra de agitação magnética, e 9,05 ml de meno 2 (1,00 M) em um vaso de pressão de 50 ml. Tapar o recipiente com uma tampa de rosca.
  2. Agita-se a mistura de reacção a 120 ° C, por trás da blindagem de segurança, durante 20 horas.
    Cuidado: nitrometano Impureé explosiva, de modo que a mistura reaccional deve ser agitada por trás da blindagem de segurança.
  3. Arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente.
  4. Transferir a mistura reaccional para um balão de fundo redondo de 100 ml.
  5. Concentra-se a mistura de reacção in vácuo utilizando um evaporador rotativo.
  6. Purifica-se o produto impuro por cromatografia em coluna flash, eluindo com hexanos: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)), (Rf = 0,51 hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para se obter 2,13 g de metil (trifluorometoxi) benzoato de metilo-3- acetamido-4 (7,69 mmol, 85%).
    NOTA: Esta reacção pode ser levada a cabo sob atmosfera ambiente. Atmosfera de azoto não é necessária. Um balão de fundo redondo equipado com um condensador de água pode ser usado como um aparelho de reacção alternativa.

4. Caracterização de Novos Produtos

  1. Caracterizar todos os novos compostos por 1 H, 13 C RMN e espectroscopia de espectroscopia de massa de alta resolução e utilizar espectroscopia de RMN de 19Fpara caracterizar compostos que contêm átomos de flúor 34.

Resultados

Dissolveu-se 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) foi sintetizado em 92% de rendimento isolado através de um procedimento em duas etapas (ou seja, a redução de 4-nitrobenzoato de metilo com hidrazina, utilizando 5% de Rh / C como catalisador, para formar 4- ( N -hydroxyamino) benzoato de metilo, seguido de protecção acetilo da hidroxilamina resultante). O- Trifluoromethylation de 1a com Togni reagente ...

Discussão

Devido à falta de um procedimento geral e user-friendly para a síntese de arenes trifluoromethoxylated, muitos compostos aromáticos OCF 3 -containing são extremamente caros. 34 Nossa estratégia desloca uma tolerância grupo funcional ampla e oferece um fácil acesso a várias arenes trifluoromethoxylated. Estes compostos podem servir como valiosos blocos de construção para a descoberta e desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos, agrotóxicos e materiais.

...

Divulgações

The authors declare no competing financial interests.

Agradecimentos

Reconhecemos fundos start-up generosos da Universidade Estadual de Nova York em Stony Brook, em apoio deste trabalho. Agradecemos também TOSOH F-Tech, Inc. para fornecer-nos TMSCF 3 reagente para a síntese de Togni reagente II.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
5% Rhodium on carbonAspira Scientific3008355% wt% dry loading
Hydrazine monohydrateSigma-Alderich13696HMVReagent grade, 98%
Acetyl chlorideAlfa Aesar1017688798%
Sodium bicarbonateFisher Scientific134826Chemical pure
Cesium carbonateAlfa Aesar1288799.9%, metals basis
Togni Reagent IIPrepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDistilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl EtherFisher Scientific148221Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
ChloroformFisher Scientific141739Dried over CaH2 and distilled
NitromethaneAlfa AesarJ03z053Dried over CaSO4 and distilled
Silica gelSILICYCLE6051440-63 µm (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Not acid washed

Referências

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