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Resumen

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Resumen

Las moléculas que llevan trifluorometoxi grupo (OCF 3) a menudo muestran desean propiedades farmacológicas y biológicas. Sin embargo, la síntesis fácil de compuestos aromáticos trifluoromethoxylated sigue siendo un reto formidable en la síntesis orgánica. Los enfoques convencionales a menudo sufren de alcance sustrato pobre, o requieren el uso de, mango difíciles de altamente tóxico, y / o reactivos térmicamente lábiles. En este documento, se presenta un protocolo de fácil manejo para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato utilizando 1-trifluorometil-1,2-benciodoxol-3 (1H) -ona (Togni reactivo II). El tratamiento de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) con Togni reactivo II en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de cesio (Cs 2 CO 3) en cloroformo a temperatura ambiente proporcionó metil 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a). Después, este intermedio se convierte en el producto final de metilo 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) benzoato de (3a) en nitrometano a 120 ° C. Este procedimiento es general y puede aplicarse a la síntesis de un amplio espectro de derivados de anilina orto -trifluoromethoxylated, que podría servir como bloques de construcción sintéticos útiles para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales funcionales.

Introducción

El trifluorometoxi (OCF 3) grupo ha tenido un impacto profundo en la investigación en ciencias biológicas y los materiales desde la primera síntesis de éter trifluorometilo en 1935. 2 Debido a su combinación única de alta electronegatividad (χ = 3.7) 3 y excelente lipofilia (Π x = 1,04), 4 del grupo trifluorometoxi ha encontrado amplias aplicaciones en la medicina, la agricultura y la industria de materiales. 5-10 Sin embargo, la introducción fácil del grupo OCF 3 en moléculas orgánicas, especialmente los compuestos aromáticos, sigue siendo un reto importante en la química sintética.

Durante las últimas décadas, los esfuerzos para hacer frente a este desafío condujeron al desarrollo de un puñado de transformaciones para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated 5-7,9-11 Estos incluyen (i) el intercambio de cloro / flúor sobre los precursores triclorado;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination de fluoroformiatos; 18 (iii) fluorodesulfurization oxidativo; 19 hasta 21 (iv) trifluorometilación electrófila de alcoholes; 22-25 de (v) trifluoromethoxylation nucleófila; 26-30 (vi) de metal de transición trifluoromethoxylation mediada de los boratos arilo y estannanos; 31 y (vii ) trifluoromethoxylation radical. 32,33 Sin embargo, muchos de estos enfoques ya sea sufren de alcance sustrato pobre o requiere el uso de reactivos altamente tóxicos y / o térmicamente lábiles. Por lo tanto, debido a la falta de un método general y fácil de usar para sintetizar compuestos OCF 3 -containing el potencial del grupo OCF 3 no se ha explotado completamente en química.

Como parte de nuestro interés en reacciones trifluoromethoxylation, 34 describimos aquí un protocolo de dos pasos (es decir, -trifluoromethylation O radical y OCF inducida térmicamente 3 -migración) para la síntesis de 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo (3a) a partir de metil 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a). La estrategia es fácil de operar y aplicable a la síntesis de una amplia gama de derivados de la anilina orto -trifluoromethoxylated.

Protocolo

1. Preparación Precursor: Síntesis de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a)

  1. Reducción de metil 4-nitrobenzoato.
    1. Añadir 5,00 g de metil 4-nitrobenzoato de metilo (27,6 mmol, 1,00 equiv), 159 mg de rodio al 5% sobre carbono (Rh / C, 0,300% en moles Rh), y una varilla de agitación magnética en un secado en horno 250 ml de dos cuello del matraz de fondo redondo (secado a 150 ° C durante 18 h).
      NOTA: Los reactivos se pueden pesar a cabo bajo atmósfera ambiente. Sin embargo, la reacción debe llevarse a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.
    2. Conecte un cuello del matraz a un nitrógeno / colector de vacío y la tapa del otro cuello con un tabique. Realizar tres ciclos de vacío-recarga (es decir, bombeando el aire del matraz y reemplazando el vacío resultante con gas nitrógeno) para reemplazar el aire en el matraz con gas nitrógeno.
    3. Añadir 138 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF, 0,200 M) al matraz de reacción usando una jeringa hermética al aire. Dejar enfriar y remover las mixto de reacciónure a 0 ° C durante 15 minutos.
    4. Añadir 1,47 ml de monohidrato de hidrazina (1,52 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 ° C usando una jeringa hermética al aire. Supervisar la reacción utilizando una cromatografía en capa fina (TLC). Utilice hexanos: acetato de etilo (EtOAc) (4: 1 v / v, Rf = 0,23) como eluyente para desarrollar el TLC.
    5. Cuando metil 4-nitrobenzoato de metilo se consume completamente, filtrar la mezcla de reacción a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (es decir, Celite, 5 g) en una frita de 60 ml embudo Buchner utilizando filtración a vacío. Lavar el filtro con EtOAc (20 ml x 3 veces). Se concentra el filtrado a vacío usando un evaporador rotatorio para dar el benzoato de metilo crudo 4- (N -hydroxyamino), que se utiliza directamente sin purificación adicional.
  2. Protección Acetil de 4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo
    1. Añadir 2,55 g de bicarbonato de sodio (NaHCO 3, 30,4 mmol, 1,20 equiv), todo el crudometil 4- (N -hydroxyamino) benzoato de metilo obtenido de la etapa anterior, y una varilla de agitación en un 500 ml matraz de fondo redondo de dos bocas secado en horno.
    2. Cap de un cuello con un tabique y conectar otro cuello a un colector de nitrógeno / vacío. Realizar tres ciclos de vacío-de recarga para reemplazar el aire en el matraz con gas nitrógeno.
    3. Añadir 138 ml de éter dietílico anhidro (Et 2 O, 0,200 M) al matraz de reacción usando una jeringa hermética al aire. Enfriar y se agita la mezcla de reacción a 0 ° C durante 15 min.
    4. Preparar una solución de cloruro de acetilo (2,17 ml, 2,39 g, 30,4 mmol, 1,20 equiv) en Et2O anhidro (138 ml, 0,220 M). Añadir la solución de la mezcla de reacción a 0 ° C utilizando una bomba de jeringa a una velocidad de 10,0 ml / hr.
    5. Al final de la adición, se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (es decir, Celite, 5 g) en 60 ml de frita embudo Buchner utilizando filtración a vacío. Lavar el filtro con EtOAc (20 ml x 3 veces). Se concentra lafiltrado a vacío usando un evaporador rotatorio.
    6. Se purifica el producto en bruto con cromatografía en columna ultrarrápida 35 eluyendo con hexanos: EtOAc (4: 1 a 1: 1 (v / v)) (R f = 0,13, hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para dar 5,31 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato como un sólido amarillo claro (25,4 mmol, 92% de rendimiento).

2. Síntesis de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (2a)

  1. Añadir 2,00 g de 4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) (9,56 mmol, 1,00 equiv), 311 mg de Cs 2 CO 3 (0,956 mmol, 10,0% en moles), 3,63 g de Togni reactivo II (11,5 mmol, 1,20 equiv), y una varilla de agitación magnética en un matraz de 250 ml de fondo redondo secado al horno dentro de un (atmósfera de nitrógeno guantera).
    NOTA: Esta reacción también se puede realizar utilizando técnicas de Schlenk fuera de la guantera.
    Precaución: Pure reactivo Togni II es el impacto y la fricción sensible, llama abiertas, chispas y / o molienda debe ser evitado. Herramientas suaves y pulidas se deben utilizar para la manipulación. Además, la mezcla de reacción debe agitarse detrás de un escudo de seguridad. 36
  2. Añadir 95,6 ml de cloroformo se seca y desgasificada (CHCl3, 0,100 M) al matraz de reacción.
  3. Se tapa el matraz con tabique y se agita la mezcla de reacción a 23 ° C bajo atmósfera de N2, ya sea dentro o fuera de la caja de guantes durante 16 horas.
  4. Se filtra la mezcla de reacción a través de un embudo de filtración para eliminar cualquier residuo sólido. Se concentra el filtrado a vacío usando un evaporador rotatorio.
  5. Se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexanos: diclorometano (CH 2 Cl 2) (7: 3 a 0: 1 (v / v)) (R f = 0,44 (CH 2 Cl 2) para dar 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, rendimiento del 95%).
    NOTA: Togni reactivo II es el acuerdo preparadoing a los procedimientos de la literatura 37 y almacenados en el congelador a -35 guantera ° C para mantener su calidad durante un largo período de tiempo. Esta reacción es sensible al oxígeno. Aunque todos los reactivos se pueden pesar a cabo bajo atmósfera ambiente a TA, la eliminación de todo el oxígeno del matraz de reacción es crítico. Secos y desgasificado CHCl3 se prepara destilando desde CaH2 bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de la realización de un período de tres ciclos del procedimiento de congelación-bombeo-descongelación.

3. Síntesis de metil 4-acetamido-3- (trifluorometoxi) benzoato de metilo a través OCF 3 -migración (3a)

  1. Añadir 2,51 g de 4- (N - (trifluorometoxi) acetamido) benzoato de metilo (9,05 mmol, 1,0 equiv), una varilla de agitación magnética, y 9,05 ml de MeNO 2 (1,00 M) en un recipiente a presión 50 ml. Tapar el recipiente con un tapón de rosca.
  2. Se agita la mezcla de reacción a 120 ° C tras el escudo de seguridad para 20 hr.
    Precaución: nitrometano Impuroes explosivo, por lo que la mezcla de reacción debe agitarse detrás del escudo de seguridad.
  3. Se enfría la mezcla de reacción a RT.
  4. Transferir la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de 100 ml.
  5. Se concentra la mezcla de reacción a vacío usando un evaporador rotatorio.
  6. Se purifica el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexanos: EtOAc (9: 1 a 7: 3 (v / v)) (R f = 0,51 hexanos: EtOAc (4: 1 (v / v)) para dar 2,13 g de metil (trifluorometoxi) benzoato de metilo-3- 4-acetamido (7,69 mmol, 85%).
    NOTA: Esta reacción puede llevarse a cabo bajo atmósfera ambiente. No se requiere una atmósfera de nitrógeno. Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de agua se puede utilizar como un aparato de reacción alternativa.

4. Caracterización de Nuevos Productos

  1. Caracterizar todos los nuevos compuestos por 1 H, 13 C RMN espectroscopía y espectroscopia de masas de alta resolución y el uso de la espectroscopia de 19 F RMNpara caracterizar compuestos que contienen átomos de flúor. 34

Resultados

4- (N -hydroxyacetamido) benzoato de metilo (1a) se sintetizó en 92% de rendimiento aislado a través de un procedimiento de dos pasos (es decir, la reducción de metil 4-nitrobenzoato con hidrazina usando 5% Rh / C como catalizador para formar 4- ( N -hydroxyamino) benzoato de metilo, seguido por la protección de acetilo de la hidroxilamina resultante). O- trifluorometilación de 1a con Togni reactivo II en presenci...

Discusión

Debido a la falta de un procedimiento general y fácil de usar para la síntesis de arenos trifluoromethoxylated, muchos OCF compuestos aromáticos 3 -containing son extremadamente caros. 34 Nuestra estrategia desplaza una amplia tolerancia grupo funcional y ofrece un fácil acceso a varios arenos trifluoromethoxylated. Estos compuestos podrían servir como bloques de construcción valiosos para el descubrimiento y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos, agroquímicos, y materiales.

Divulgaciones

The authors declare no competing financial interests.

Agradecimientos

Reconocemos fondos iniciales generosas de la Universidad Estatal de Nueva York en Stony Brook en apoyo de este trabajo. También agradecemos a TOSOH F-Tech, Inc. por proporcionarnos TMSCF 3 reactivo para la síntesis de Togni reactivo II.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
5% Rhodium on carbonAspira Scientific3008355% wt% dry loading
Hydrazine monohydrateSigma-Alderich13696HMVReagent grade, 98%
Acetyl chlorideAlfa Aesar1017688798%
Sodium bicarbonateFisher Scientific134826Chemical pure
Cesium carbonateAlfa Aesar1288799.9%, metals basis
Togni Reagent IIPrepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDistilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl EtherFisher Scientific148221Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
ChloroformFisher Scientific141739Dried over CaH2 and distilled
NitromethaneAlfa AesarJ03z053Dried over CaSO4 and distilled
Silica gelSILICYCLE6051440-63 µm (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Not acid washed

Referencias

  1. Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
  2. Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070 (1935).
  3. McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
  4. Hansch, C., Leo, A. . Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , (1979).
  5. Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
  6. Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
  7. Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
  8. Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
  9. Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
  10. Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
  11. Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
  12. Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
  13. Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
  14. Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
  15. Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
  16. Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
  17. Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
  18. Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
  19. Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
  20. Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
  21. Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
  22. Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
  23. Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
  24. Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
  25. Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
  26. Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
  27. Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
  28. Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
  29. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
  30. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
  31. Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
  32. Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
  33. Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
  34. Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -. Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
  35. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
  36. Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
  37. Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).

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