JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

الهدف العام للدراسة الحالية هو تقديم تقنيات تحريض احتشاء عضلة القلب (MI) وفشل القلب بعد احتشاء عضلة القلب (ما بعد MI HF) في الخنازير الصغيرة المغلقة الصدر والبالغة غوتنغن وتوصيف نموذج ما بعد MI HF في الخنازير الصغيرة غوتنغن بالمقارنة مع الخنازير لاندراس.

Abstract

تطور قصور القلب هو أقوى مؤشر على الوفيات على المدى الطويل في المرضى الذين يعيشون على احتشاء عضلة القلب الحاد (MI). هناك حاجة سريرية غير ملباة للوقاية والعلاج من قصور القلب بعد احتشاء عضلة القلب (بعد MI HF). نماذج الخنازير ذات الصلة سريريا من HF ما بعد MI هي شروط مسبقة لدراسات إثبات المفهوم النهائي قبل الدخول في التجارب السريرية في تطوير الأدوية والأجهزة الطبية.

هنا كنا نهدف إلى توصيف نموذج porcine مغلق الصدر من HF ما بعد MI في الخنازير الصغيرة غوتنغن الكبار مع متابعة طويلة الأجل بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي القلب المسلسل (CMRI) ومقارنتها مع نموذج خنزير Landrace المستخدمة عادة.

تم تحريض MI عن طريق انسداد البالون داخل الألومين من الشريان التاجي الأمامي الأيسر التنازلي لمدة 120 دقيقة في الخنازير الصغيرة غوتنغن و90 دقيقة في الخنازير لاندراس، تليها إعادة التروية. تم إجراء CMRI لتقييم مورفولوجيا القلب ووظيفته عند خط الأساس في كل من السلالات وفي 3 و 6 أشهر في الخنازير الصغيرة غوتنغن وفي شهرين في الخنازير لاندرايس، على التوالي.

كانت أحجام الندبة قابلة للمقارنة في الصنفين ، ولكن MI أدت إلى انخفاض كبير في كسر طرد البطين الأيسر (LVEF) فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن ، في حين أن الخنازير Landrace لم تظهر انخفاضا في LVEF. زيادة جزء طرد البطين الأيمن (RV) في كلا الصنفين على الرغم من أحجام ندبة RV التي لا تذكر. على النقيض من الزيادة الكبيرة في كتلة البطين الأيسر نهاية الانبساطي (LVED) في الخنازير لاندرايس في 2 أشهر، وأظهرت الخنازير الصغيرة غوتنغن زيادة طفيفة في كتلة LVED فقط في 6 أشهر.

وباختصار، هذا هو الوصف الأول للموجات الديكامترية ما بعد MI في الخنازير الصغيرة غوتنغن بالمقارنة مع الخنازير لاندرايس، مما يدل على أن نموذج Göttingen ميني بيغ يعكس معلمات ما بعد MI HF مماثلة لعلم الأمراض البشرية. نستنتج أن نموذج Göttingen minipig متفوق على نموذج خنزير Landrace لدراسة تطوير HF ما بعد MI.

Introduction

على الرغم من انخفاض معدل الوفيات الناجمة عن احتشاء عضلة القلب الحاد (MI) ، فإن حدوث قصور القلب بعد احتشاء عضلة القلب (بعد MI HF) لم يتغير بمرور الوقت1. قصور القلب (HF) هي واحدة من أقوى التوقعات للوفاة في المرضى MI2. حتى الآن، علاج التروية هو خيار العلاج الوحيد المتاح للحد من حجم احتشاء عضلة القلب والحد من خطر HFاللاحقة 3،4،5. HF ومضاعفات أخرى قد تحدث نتيجة لإصابة التروية; لذلك ، لا تزال هناك حاجة غير ملباة لتطوير علاجات القلب والصحون بعدإعادةالتروية في الوقت المناسب 6،7،8. وقد وصفت العديد من العلاجات cardioprotective فعالة حتى في النماذج الحيوانية الكبيرة، ولكن فقط تكييف نقص التروية عن بعد (RIC) ويبدو أن تحسين النتائج السريرية لما بعد MI HF في تجربة سريرية صغيرة9. ومع ذلك ، تم التشكيك في هذه النتيجة المشجعة على فعالية RIC في تجربة ذات شواهد عشوائية واحدة (CONDI-2/ERIC-PPCI) أجريت في 33 مركزا في جميع أنحاء أوروبا في مرضى STEMI ، حيث فشل RIC في تحسين النتائج السريرية10. قد تكون الأسباب المحتملة للترجمة الفاشلة للبيانات قبل السريرية هي استخدام نماذج حيوانية دون المستوى الأمثل بعد MI HF ذات الصلة السريرية المنخفضة11.

القلب والأوعية الدموية (الباثو) مورفولوجيا و (باثو) فسيولوجيا نماذج الخنازير تشبه الظروف البشرية; وبالتالي، فإنه يستخدم على نطاق واسع ومقبولة في أبحاث القلب والأوعية الدموية الترجمية12،13،14. تنتمي سلالات الخنازير المستخدمة في أبحاث القلب والأوعية الدموية إلى أنواع الخنازير المنزلية المتنوعة جدا (Sus scrofa domestica) التي تشمل الخنازير التي تختلف في الحجم والمظهر والخلفية الوراثية15و16. على الرغم من أنه تم بحث ما بعد MI HF في الخنازير على نطاق واسع ، لم يتم نشر أي دراسة بهدف توصيف ومقارنة تأثير MI على نتائج HF ما بعد MI في الخنازير لاندراس والخنازير الصغيرة غوتنغن. معدل النمو المكثف للخنازير Landrace قد تؤثر على النتائج المورفو وظيفية القلب; ومع ذلك، فإن الخنازير الصغيرة غوتنغن ذات أنماط النمو المقيدة قد تتغلب على هذه الشواغل ويمكن أن تكون بمثابة نموذج عملي للمتابعة الطويلة الأجل في تقييم HF ما بعد MI. وعلاوة على ذلك، توصي المبادئ التوجيهية بشأن أهمية الصرامة والتكرار في الدراسات قبل السريرية على حماية القلب باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي القلبي (CMRI) كنموذج ذي صلة سريريا لقياس وظيفة البطين في الخنازير12.

لتحليل الاهتمام العلمي على ما بعد MI HF في الخنازير قمنا بإجراء بحث الأدب على PubMed باستخدام سلسلة البحث التالية: "(خنزير أو خنزير أو خنزير أو porcine OR sus-scrofa OR minipig OR خنزير صغير أو خنزير مصغر أو مصغرة-خنزير أو مصغرة-الخنازير) و (infarct * OR ischem * أو ischaem * أو reperfus *) و (القلب أو كاردي * أو myocard *) و (LAD أو اليسار الأمامي * أو LCX أو اليسار circumflex أو RCA) و (فشل القلب أو لفيف أو طرد كسر أو احتشاء حجم أو احتشاء الحجم)" ووجدت أن نماذج الخنازير من نقص التروية القلبية / reperfusion تستخدم في كثير من الأحيان لدراسة MI وآخر -MI HF، ولكن فقط 17٪ (71 من أصل 425 مقالات) من الدراسات شملت الخنازير الصغيرة و 7٪ (30 من أصل 425 مقالات) تستخدم الخنازير الصغيرة غوتنغن. فقط حوالي 1٪ (5 من أصل 425) من الدراسات تستخدم الخنازير الصغيرة غوتنغن والبروتوكولات ذات الصلة سريريا مع متابعة طويلة الأجل (1-9 أشهر من التروية) وCMRI لتحليل وظيفة القلب. يسلط العدد القليل من الدراسات ذات الصلة سريريا الضوء على الفجوة التحويلية بين الأبحاث الأساسية والتجارب السريرية. ولذلك، هناك حاجة إلى توصيف شامل لنماذج HF ما بعد MI المغلقة الصدر في الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير Landrace مع التقييم المتكرر لوظيفة البطين الأيسر واليمين والتشريح باستخدام CMRI خلال المتابعة على المدى الطويل. هنا كنا نهدف إلى التركيز على الجدوى التقنية والأهمية السريرية لاثنين من نماذج ما بعد MI HF لوصف البروتوكولات التجريبية الموحدة والتكرار لدراسات ما بعد MI HF التي يمكن استخدامها لتقييم الأدوية القلبية و / أو علاجات الأجهزة الطبية.

هذه الدراسة هي الأولى في الأدب لتوصيف نموذج ذات الصلة سريريا من HF ما بعد MI باستخدام الخنازير الصغيرة غوتنغن الكبار ومقارنة المعلمات الوظيفية المورفولوجية والقلبية اليسار واليمين البطين مع أن الخنازير لاندراس المراهقين.

Protocol

13 أنثى صحية وناضجة جنسيا Göttingen الخنازير الصغيرة (سن بين 12 و 14 شهرا) و 10 صحية وغير ناضجة جنسيا الخنازير Landrace الإناث (سن بين 2 و 3 أشهر) تم إيواؤهم في أكشاك الخنازير مطابقة لتوصيات حجم أحدث دليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية DHEW والمبادئ التوجيهية للاتحاد الأوروبي 63/2010. الحيوانات لم تكن مأجورة تم التحكم في درجة حرارة غرف الحيوانات ، وتم الاحتفاظ بالحيوانات في دورة خفيفة / مظلمة لمدة 12 ساعة وخالية من الحشرات. تغذية libitum الإعلانية يؤدي إلى زيادة الوزن العلني في كل من الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير لاندرايس، وبالتالي، تم تغذية الخنازير من كل من السلالات مع نظام غذائي مقيد. تم وضع الخنازير الصغيرة غوتنغن على نظام غذائي مقيد في وقت مبكر من وصولها إلى منشأة الحيوان ولفترة الدراسة بأكملها. أعطيت خدمات النظام الغذائي الخاصة خنزير تشاو 180-220 غرام / وجبة / مرتين يوميا وفقا ل رعاية جيدة من اليغارد غوتنغن Minipigs المبدأ التوجيهي (تاريخ المراجعة: 13 مارس 2013) في أول 2 أيام. بين اليوم 3 و 12 تم تغذية الحيوانات 50٪ طعام الخنزير خدمات النظام الغذائي الخاص و 50٪ صيانة النظام الغذائي minipig. من اليوم 14 حتى نهاية الدراسة تم تغذية الحيوانات حمية صيانة ميني بيغ. تلقت الخنازير Landrace تشاو زرع الحوامل، 1.5٪ من وزن الجسم نظرا مرتين في اليوم وفقا لPIC فطام لإنهاء دليل 2008 و 2013. وتلقت جميع الحيوانات طعاما تم صرفه بشكل فردي وتم رصد تناول الطعام لتجنب المنافسة على الطعام. وتم إطعام الحيوانات التي تواجه صعوبات في التغذية بشكل فردي من قبل أفراد رعاية. تلقت جميع الحيوانات مياه الصنبور الإعلانية libitum. يظهر البروتوكول التجريبي لما بعد MI HF في الخنازير الصغيرة غوتنغن وفي الخنازير Landrace في الشكل 1.

figure-protocol-1650
الشكل 1. البروتوكول التجريبي لفشل القلب الناجم عن احتشاء عضلة القلب بعد احتشاء القلب في الخنازير لاندراس والخنازير الصغيرة غوتنغن. CMRI - التصوير بالرنين المغناطيسي القلبي. يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

1. خط الأساس CMRI

  1. سحب الطعام من الحيوانات قبل 12 ساعة على الأقل من بدء التخدير ولكن تأمين الوصول إلى الماء لمنع الجفاف.
  2. تخدير
    1. حث التخدير من الحيوانات مع هيدروكلوريد الكيتامين (12 ملغ / كغ) ، xylazine (1 ملغ / كجم) ، والأتروبين (0.04 ملغ / كغ) ك حقنة عضلية في منطقة الرقبة.
    2. قياس وزن الجسم وطول الحيوانات. وقد وصف إيتوك وآخرون حساب صيغ مساحات سطح الجسم. للخنازير الصغيرة غوتنغن (BSA [م2]= (7.98 × BW [كجم]2/3)/100)17 وSwindle وآخرون للخنازير Landrace (BSA [م2]= (7.34 × BW [كجم]0.656)/100)18.
    3. الحيوانات Intubate، والحفاظ على التخدير مع isoflurane (2٪ isoflurane، 2 لتر / دقيقة الأكسجين). يعتمد حجم أنبوب القصبة الهوائية على الخصائص التشريحية الفردية لكل ويتراوح بين 6.0 إلى 7.5 مم.
    4. Cannulate الوريد الأذن مع إبرة 18 G وبدء إدارة الجلوكوز 5٪ في محلول رينغر (1 لتر / ساعة).
  3. CMRI
    1. نقل الحيوان إلى منشأة CMRI وإدارة 0.4-0.5 ملغم / كجم atracurium besylate i.v. Atracurium besylate هو غير استقراء، مرخي العضلات الهيكل العظمي الذي يستخدم لتجنب التحف التنفسية خلال قياسات CMRI. بدء التهوية الضغط الإيجابي (16/min التردد، 350 مل حجم، 25-30 مم زئبق الضغط الإيجابي).
    2. وضع الحيوانات في موقف supine. وضع لفائف مرنة على الصدر ويتم وضع لفائف 32 قناة في سرير CMRI. إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي القلب غير التباين مع ماسح ضوئي 1.5T، وذلك باستخدام لفائف صفيف على مراحل ونظام تخطيط القلب الناقل (ECG) لتقييم وظيفة القلب ومورفولوجيا (كسر طرد (EF)، خرج القلب (CO)، الغرفة وأبعاد الجدار). احصل على صور التصوير بالرنين المغناطيسي السيني باستخدام تقنية التصوير بالرنين المغناطيسي قصيرة المحور والمحور الطويل بأثر رجعي باستخدام تقنية التصوير بالرنين المغناطيسي قصيرة المحور وطويلة المحور للقلب باستخدام وقت صدى 1.2 مللي ثانية ، ووقت تكرار 40 مللي ثانية ، وزاوية انعكاس 50 درجة ، و300 مم من حقل الرؤية ، وسمك شريحة 8 مم ، وما لا يقل عن مصفوفة صورة 256x256.
    3. قياس حجم البطين الأيسر والأيسر نهاية الانبساطي (LVEDV وRVEDV) ومجلدات نهاية الانقباضي (LVESV و RVESV)، أحجام السكتة الدماغية (LVSV و RVSV)، EF-s (LVEF و RVEF) والجماهير حسب الخطة اليدوية للنهاية الانبساطي (كتلة LVED) ونهاية الانقباضي (كتلة RVED) صور سيني قصيرة المحور. قياس حجم الأذين الأيسر من خلال التتبع على الصور السينية ذات الحجرتين والأربع غرف. قم بتصحيح وحدات التخزين الأذينية اليسرى إلى BSA للحصول على حجم الأذين الأيسر المفهرس إلى مساحة سطح الجسم (LAVi). تقييم وجود وذمة رئوية على الصور الموضعية.
    4. لحساب مؤشر القلب (CI) استخدام BSA والناتج القلبي.
    5. إنهاء التخدير عن طريق سحب ايزوفلوران. عندما يعود التنفس التلقائي، ينضح الحيوان، وإزالة القنية أي وإعادته إلى قفصه.

2. التطبيب المسبق، والوصول إلى الأوعية الدموية وانسداد الشريان التاجي

  1. التطبيب المسبق
    1. قبل يوم واحد من العملية الجراحية إدارة 500 ملغ من حمض أسيتيل الساليسيليك و 300 ملغ من كلوبيدوجريل شفويا.
    2. تطبيق المسكنات (ميلوكسيكام 0.4 ملغ / كغ وزن الجسم) وكوكتيل المضادات الحيوية (البنزيلبينسيلين-بروكين (24.8 ملغ / مل), البنزيلبينسيلين بنزاتين (83.6 ملغ /مل), dihidrostreptomycine-كبريتات (156.3 ملغ / مل), 3 مل/ 50 كجم وزن الجسم) عن طريق الحقن العضلي في يوم انسداد الشريان التاجي.
    3. كرر الخطوات الموضحة في مقاطع 1.2.1-1.2.4.
    4. استخدام قنية وريد الأذن لاستبدال السوائل وإدارة المخدرات. قم بإعطاء كبريتات المغنيسيوم 1g طوال العملية عبر وريد الأذن كل 30 دقيقة لمنع عدم دقات القلب البطيني (VT) والرجفان البطيني (VF).
  2. الوصول إلى الأوعية الدموية
    1. ضع الحيوان على طاولة العمليات ، وإصلاح الأطراف ، وتطبيق أسافين لشل حركة الحيوان في وضع السطان.
    2. تطهير الموقع الجراحي مع بوفيدوني اليود. الموقع الجراحي حول أضعاف الجلد بين gracilis والعضلات سارتوريوس.
    3. قم بإزالة الشعر في موقع الجراحة باستخدام شفرة حلاقة.
    4. ضع أقطاب تخطيط القلب السطحية في مثلث اينثهوفن. يتكون هذا المثلث من الطرفين الأماميين والطرف الخلفي الأيسر ويتم وضع الأقطاب الكهربائية على الأطراف.
    5. بدء التهوية الضغط الإيجابي (16/min التردد، 350 مل حجم، 25-30 مم زئبق الضغط الإيجابي).
    6. عزل المنطقة الجراحية المطهرة مع الستائر الجراحية.
    7. اقترب من منطقة الفخذ كما وصفها بالتفصيل ك. س. إتروبوآخرون. باختصار، إجراء شق طولي على الجلد بين gracilis وعضلات سارتوريوس. فصل الأنسجة تحت الجلد واللفافة. عزل الشريان الفخذي ووضع اثنين من الغرز الجراحية تحته للسيطرة على النزيف.
    8. ثقب و cannulate الشريان الفخذي مع مقدم 6F-ACT باستخدام تقنية Seldinger20،21.
    9. إصلاح غمد للبشرة.
    10. استخدم الشريان لأخذ عينات الدم لإجراء المزيد من التحليلات الكيميائية الحيوية.
    11. إدارة 5000 IU الهيبارين عن طريق غمد الفخذ لتأمين التخثر الكافي ومنع تجلط الدم أثناء التدخل الجراحي. ريدوزير 2500 وحدة IU الهيبارين كل 60 دقيقة طوال العملية. تلقت الحيوانات ما يقرب من 370-440 وحدة IU /kg الهيبارين خلال التدخل بأكمله.
    12. قم بإرفاق مستشعر ضغط بوعاء الفخذ لمراقبة ضغط الدم الشرياني طوال فترة التدخل الجراحي.
    13. لمعايرة الضغط وضع نظام تسجيل الضغط على مستوى قلب كل. بعد إزالة فقاعات الهواء ، يتم إجراء معايرة الضغط الصفري عندما يتم فتح stopcock الثلاثي إلى اتجاه الهواء الحر.
  3. انسداد الشريان التاجي، إعادة التروية وإدارة الأدوية داخل القشرة
    1. لاحظ أن هذا التدخل يجب أن يتم فقط من قبل طبيب القلب التدخلي المدرب. من خلال غمد الفخذ ، وتقديم وتقدم الدليل إلى القوس الأبهري وإدخال القسطرة التوجيهية 5F عبر السلك الإرشادي. أولا، تقدم سلك التوجيه للاقتراب من الجذر الأبهري atraumatically. إجراء التنبيب العميق عن طريق قسطرة رفيعة، 5F التوجيهية لتجنب عرقلة كبيرة لتدفق الدم.
    2. ضع المنظار الفلوري في الوضع الأمامي الخلفي.
    3. تأكد من عدم وجود خثرة أو فقاعة هواء داخل القسطرة مع تطلع ما لا يقل عن 5 مل من الدم ، وحجم القسطرة ، مع توصيل الحقنة بالقسطرة.
    4. ربط الجزء الخارجي من القسطرة بحقنة مملوءة بعامل المعامل الإشعاعي (iobitridol 1.1 مل/50 كجم وزن الجسم).
    5. الحرص على أن يتم عقد حقنة مرتفعة لمنع ضخ فقاعات الهواء في الشريان التاجي.
    6. لإجراء تصوير الأوعية الأساسية، intubate بشكل منفصل وملء مع عامل التباين بشكل انتقائي ostia من الشريان التاجي الأيمن والشريان التاجي الرئيسي الأيسر. لمزيد من التفاصيل التقنية، راجع الكتب المدرسية القسطرة20،21.
    7. أداء باري (تجاوز رأب الأوعية الدموية إعادة الأوعية الدموية التحقيق مؤشر الخطر عضلة القلب) سجل بعد تصوير الأوعية الأساسية. يتم تعيين درجة لجميع الشرايين الطرفية (الجزء الطرفي من الجزء الأمامي الأيسر تنازلي، circumflex اليسار، والشريان التاجي الأيمن، فضلا عن الراموس، الأقطار، هامشية منفرجة، الخلفي تنازلي وفروع posterolateral) على أساس طولها وعيار وفقا لمعايير محددة22،23. قيمة 0 تمثل حجم السفينة ضئيلة تقريبا. وعلى النقيض من ذلك، تحدد قيمة 3 شريانا كبيرا الحجم بطول ثلثي المسافة بين القاعدة والقمة القلبية. لا تأخذ هامشيات البطين الأيمن وفروع الحاجز الشرياني التنازلي الخلفية في الاعتبار.
      1. حساب النتيجة النهائية باري (٪ من البطين الأيسر في خطر) عن طريق تقسيم القيمة الإجمالية من الشريان المرتبط بالحج على القيم الإجمالية لجميع الشرايين(الشكل 2A-D)توريد LV. اختر موقع انسداد على الشريان التاجي الأمامي الأيسر (LAD) لتحقيق ما يقرب من 25-30٪ عضلة القلب في خطر كما تم تقييمها من قبل BARI التهديف.
    8. أدخل السلك الإرشادي لرأب الأوعية التاجية (PTCA) عن طريق القسطرة التوجيهية. ضعه بشكل distally إلى الموقع المخطط للانسداد تحت التوجيه بالمنظار ، وتحقق من تصوير الأوعية بحثا عن مضاعفات محتملة (على سبيل المثال ، تشريح الشريان التاجي ، ثقب).
    9. حدد عن طريق التقدير البصري حجم البالون الأمثل استنادا إلى قطر الشريان التاجي.
    10. ضع قسطرة البالون (قطر البالون 2.5 مم وطول البالون 12 مم) فوق سلك دليل PTCA وتقدمه إلى الموضع المخطط له.
    11. ملء البالون مع عامل التباين والتحقق من موقف قسطرة البالون عن طريق تصوير الأوعية.
    12. تضخيم البالون تحت الضغط الاسمي (7-9 الغلاف الجوي) من البالون لتطوير لمسة ناعمة بين الجدار الجانبي بالون وسطح السفينة. يتم تعريف اللمس الناعم على أنه تفاعل بين الجدار الجانبي بالبالون الذي يكفي لحصر السفينة دون التسبب في إصابة جدار السفينة.
    13. تأكد من انسداد (TIMI 0) مع تصوير الأوعية عن طريق تصور وقف تدفق التباين. الحفاظ على مكان الدليل والبالون وسحب القسطرة التوجيهية من ostium من الشريان التاجي لتجنب نقص التروية القلبية المنتشرة.
    14. الشريط الأدوات إلى الستائر الجراحية لتجنب خلع البالون داخل القشرة.
    15. تسجيل وتوثيق علامة تخطيط القلب من الانسداد عن طريق ارتفاع ST.
    16. خلال العملية بأكملها، مراقبة بعناية العلامات الحيوية، ومعدل ضربات القلب (HR)، وضغط الدم، ودرجة الحرارة الأساسية باستخدام مسبار المستقيم، وقياس أكسدة النبض.
    17. قم بتغطية الحيوان بجهاز تدفئة للحفاظ على درجة الحرارة الأساسية.
    18. إدارة 1 غرام من كبريتات المغنيسيوم كبولوس الوريد إذا VT نبضي أو VF يحدث وبدء ضغط الصدر مع تردد 100/min على الفور. تطبيق 300J DC صدمة والليدوكائين 2-4 ملغ / كغ كبولوس عن طريق الوريد. علاج asystole مع 1 ملغ من الادرينالين كما بولوس عن طريق الوريد.
    19. تحقق من ضغط البالون كل 30 دقيقة أثناء انسداد الشريان التاجي. إذا كان هناك انخفاض في ضغط البالون يزيد عن 0.5 شريط، قم بتعيينه مرة أخرى إلى القيم الأولية.
    20. إجراء تصوير الأوعية قبل نهاية انسداد الشريان التاجي للتحقق من موضع البالون المحافظ عليه وعدم وجود تدفق distally إلى موقع الانسداد.
    21. إدارة 2500 وحدة IU من الهيبارين و 1 غرام من كبريتات المغنيسيوم intracoronarily كبولوس بطيء لمنع تجلط الدم وعدم انتظام ضربات القلب.
    22. بدء reperfusion مع انكماش البالون بعد 120 دقيقة نقص التروية القلبية في الخنازير الصغيرة غوتنغن وبعد 90 دقيقة في الخنازير لاندرايس.
    23. قم بإزالة البالون المفرغ.
    24. تأكيد نجاح إعادة التروية مع تصوير الأوعية التاجية لإثبات تدفق الدم في الجزء البعيدة من الأوعية التاجية (TIMI 3).

3. إدارة المخدرات داخل القشرة

  1. لمنع انصمام الشريان التاجي، ملء الميكروتر التغلغل العلاجي مع المالحة.
  2. ضع الكاثل الدقيق فوق سلك دليل PTCA.
  3. تقدم وتأكد من موضع الميكروكاثيتر. يجب وضع طرف الميكروكاثيتر على مستوى الانسداد.
  4. إزالة سلك دليل PTCA.
  5. ربط microcatheter مع مضخة التغلغل والشروع في الإدارة داخل القشرة 5 دقائق بعد بدء إعادة التروية.
  6. بعد أن تزيل إدارة الأدوية الكاثنا الصغيرة.
  7. جعل تصوير الأوعية السيطرة للتحقق من تدفق TIMI 3-الصف من التباين واستبعاد هذا التدخل أدى إلى جمولي الهواء أو تشريح التاجية.

4. إغلاق الجرح والرعاية بعد العملية الجراحية

  1. إزالة غمد الشريان وربط أسفل الشريان الفخذي قريبة من موقع ثقب. انسداد الشريان الفخذي بعد التدخل الوعائي ليس له أي تأثير على وظيفة الساقين في الخنازير كما تم تقييمها من خلال الملاحظات البيطرية اليومية.
  2. أغلق الجرح باستخدام الغرز المستمرة وتطبيق طلاء مطهر.
  3. إنهاء التخدير عن طريق سحب ايزوفلوران.
  4. مراقبة الحيوانات عن كثب في فترة النقاهة وفحصها كل 12 ساعة حتى يوم ما بعد التشغيل 3 ، ثم كل 24 ساعة حتى نهاية الدراسة. وينبغي إيلاء اهتمام خاص لسلوك الأكل والشرب، والخمول، وعلامات العدوى، والحالة المؤلمة، وتغيير الوزن، والتنقل، والحالة الصحية العامة. بعد الإجراء ، تم نقل الحيوانات مع شاحنة صغيرة في مجموعات صغيرة في أقفاص لتجنب الإجهاد غير الضروري في الفترة المبكرة بعد الجراحة.

5. ما بعد MI CMRI وتقييمها

  1. تخدير
    1. استخدم بروتوكول التخدير الموضح في الأقسام 1.2.1-1.2.4.
  2. CMRI
    1. إعطاء بولوس الوريد من عامل التباين, 0.2 مليمول /كغ gadobutrol بمعدل 4 مل / ثانية, باستخدام حاقن يدوي.
    2. التقاط صور التحسين المتأخرة باستخدام تسلسل ارتدادي معد للاسترداد وتدرج الصدى. الحصول على صور المحور القصير والمحور الطويل بعد 10 إلى 15 دقيقة من إدارة عامل التباين.
    3. تقييم
      1. قم بإجراء التقييم باستخدام برنامج تحليل MASS 7.6 بطريقة عمياء.
      2. تقييم نهاية الانبساطي سمك الجدار القطاعي على الصور السينية قصيرة المحور.
      3. قياس مدى الندبة على صور التعزيز المتأخرة قصيرة المحور.
      4. قياس نخر عضلة القلب مع قياس الخط اليدوي على صور تحسين التباين المتأخرة عن طريق تحديد عضلة القلب مع كثافة الإشارة 5 SDs فوق الإشارة المتوسطة التي تم الحصول عليها في عضلة القلب البعيدة غير المتشتة.

6. الإحصاءات

  1. إظهار البيانات المستمرة كمعني ± خطأ قياسي.
  2. تقييم الفرق باستخدام التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن واقتران تي اختبار في الخنازير لاندرايس. تمت مقارنة درجات BARI مع اختبار t غير المدفوع ومعدلات الوفيات مع اختبار chi-square بين الصنفين.
  3. استخدم GraphPad Prism لتقييم البيانات. وادعي أن الاختلافات ذات دلالة إحصائية إذا كانت p<0.05.

النتائج

وفيات

من بين 13 من الخنازير الصغيرة غوتنغن التي تعرضت لا احتشاء عضلة القلب، توفي حيوانان (15.4٪ من الوفيات)، واحد خلال الفترة الإقفارية بسبب VT لا رجعة فيه وواحد بسبب عدم التول في التروية. في الخنازير الصغيرة غوتنغن، تم إنعاش واحد بنجاح خلال نقص التروية القلبية. وكان معدل الوفيات 0٪ في الخنازير Landrace، نجا عشرة من أصل عشرة حيوانات، اثنان منهم يتطلب الإنعاش بسبب VF في الفترة الإقفارية. ولم تختلف الوفيات اختلافا كبيرا بين الصنفين.

كانت أحجام ندبة عضلة القلب قابلة للمقارنة بين الصنفين

لقياس مدى ندبة القلب نتيجة لMI، تم إجراء CMRI. كانت أحجام الندبة ودرجات باري قابلة للمقارنة بين الصنفين المقاسين في الشهر الثاني من المتابعة في خنازير لاندرايس، وفي الشهر الثالث والسادس في خنازير غوتنغن الصغيرة (الشكل 2E،F). لم تلاحظ أي اختلافات عندما كانت أحجام الندبة مرتبطة بدرجات BARI في خنازير Landrace في شهرين (0.55 ± 0.1) وفي الخنازير الصغيرة Göttingen في 3 أشهر و 6 أشهر على التوالي (0.75 ± 0.12 و 0.57 ± 0.08). تم توطين الندوب في الأجزاء الأمامية والظاهرة والعبرية والإسبقية والأبيولوجية من القلب في كلا الصنفين. ولم يتأثر الجدار الجانبي إلا بالخنازير الصغيرة غوتنغن. كان احتشاء البطين الأيمن ضئيلا ، وأثر على واحد فقط من أصل أحد عشر خنزيرا صغيرا على قيد الحياة من غوتنغن وواحدا من كل عشرة خنازير لاندرايس (2.11 ± 2.11 مقابل 0.97 ± 0.97).

كانت الزيادة في كتلة البطين الأيسر أكثر وضوحا في خنازير Landrace أثناء المتابعة

تم قياس معدل نمو القلب من قبل CMRI. وازدادت كتلة LVED في الخنازير الصغيرة غوتنغن بشكل معتدل فقط (8٪) في 6 أشهر (الشكل 3A). في المقابل ، في الخنازير Landrace ، زادت كتلة LVED بنسبة 100٪ تقريبا في شهرين(الشكل 3B).

انخفض كسر القذف البطيني الأيسر فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن

تم قياس LVEF ، باعتباره المعلمة الأكثر استخداما للوظيفة الانقباضية البطينية اليسرى ، بواسطة CMRI. أدى MI إلى انخفاض كبير في LVEF في الخنازير الصغيرة في 3 أشهر و 6 أشهر(الشكل 4A). في Landrace الخنازير ، LVEF لم يتغير بعد 2 أشهر(الشكل 4B).

بعد احتشاء LVESV وLVEDV زيادة كبيرة في كل من السلالات (الجدول 1). ارتفع LVESV بنسبة 69٪ و 80٪ في الخنازير الصغيرة غوتنغن بعد 3 و 6 أشهر، على التوالي، وبنسبة 80٪ في الخنازير لاندرايس بعد 2 أشهر. وأظهرت LVEDV زيادة بنسبة 28٪ بعد 3 أشهر وزيادة بنسبة 42٪ بعد 6 أشهر في الخنازير الصغيرة غوتنغن وزيادة بنسبة 82٪ في الخنازير لاندرايس بعد شهرين. LVSV من الخنازير Landrace زادت بنسبة 85٪ في 2 أشهر وLVSV من الخنازير الصغيرة غوتنغن لم زيادة كبيرة حتى في 6 أشهر.

ارتفع حجم الأذين الأيسر المفهرس إلى مساحة سطح الجسم فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن ، ولكن كلا السلالات تطورت وذمة رئوية بعد احتشاء عضلة القلب

من أجل مواصلة فحص علامات HF، قمنا بقياس حجم الأذين الأيسر المفهرسة إلى مساحة سطح الجسم (LAVi). LAVi بنسبة 34٪ في Göttingen الخنازير الصغيرة بعد 6 أشهر (الشكل 5A) ولم يتغير بشكل كبير في الخنازير لاندرايس بعد 2 أشهر (الشكل 5B). تظهر الصور التمثيلية تتبع الأذين الأيسر(الشكل 5C-D). وعلاوة على ذلك، تم تقييم وجود أو عدم وجود وذمة رئوية من قبل CMRI على الصور المحلية(الشكل 5E). لوحظ وذمة رئوية في كلا الصنفين نتيجة لتوقف التعويض القلبي. عشرة من أصل أحد عشر خنازير غوتنغن الصغيرة وتسعة من أصل عشرة خنازير لاندراز أظهرت علامات واضحة على وذمة رئوية.

كانت الزيادة في وزن الجسم أكثر وضوحا في الخنازير Landrace أثناء المتابعة

في Göttingen minipigs زيادة وزن الجسم كان فقط 8٪ بعد 3 أشهر و 30٪ بعد 6 أشهر (الشكل 6A)، في حين أن زيادة وزن القلب كانت مصحوبة بزيادة 100٪ تقريبا في وزن الجسم في الخنازير Landrace في 2 أشهر (الشكل 6B).

تختلف الاتجاهات في المعلمات الوظيفية القلبية بين الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير Landrace

أدى انسداد الشريان التاجي إلى انخفاض كبير تقريبا في متوسط ضغط الشرايين (MAP) في الخنازير الصغيرة غوتنغن (57.9 ± 3.98 ملم زئبق مقابل. 49.89 ± 1.24 مم زئبق) وانخفضت بشكل ملحوظ في الخنازير لاندرايس (65.4 ± 5.97 ملم زئبق مقابل 45.47 ± 4.79 * ملم زئبق) في مرحلة إعادة التروية المبكرة بالمقارنة مع قيم خط الأساس (ما قبل الانحسار).

CI هو مؤشر موثوق لأداء القلب، والذي يربط CO البطين الأيسر إلى BSA. في Göttingen minipigs ، لم يتغير CI عند النقاط الزمنية المقاسة(الشكل 7A)، في حين تم اكتشاف ميل إلى الزيادة في مؤشر القلب(الشكل 7B)في Landrace pigs ).

وزادت الموارد البشرية من الخنازير الصغيرة غوتنغن بشكل ملحوظ في 3 (20٪) و6 أشهر (22٪) بعد MI مقارنة بقيم الأساس (الجدول 2).

وعلى النقيض من ذلك، لم تتغير الموارد البشرية لخنازير لاندرايس بشكل كبير خلال فترة المتابعة. في Göttingen minipigs CO أظهرت زيادة كبيرة بنسبة 32٪ فقط في 6 أشهر من المتابعة، في حين تم زيادة ثاني أكسيد الكربون بنسبة 76٪ في الخنازير لاندراس بعد 2 أشهر بسبب زيادة كبيرة في LVSV(الجدول 2). زيادة كبيرة في نسبة BSA في كلا الصنفين عند النقاط الزمنية المقاسة (الجدول 2). ارتفع BSA بنسبة 4٪ و 19٪ في الخنازير الصغيرة غوتنغن بعد 3 و 6 أشهر، على التوالي، وبنسبة 54٪ في الخنازير لاندرايس بعد 2 أشهر.

لوحظت زيادة في المعلمات المورفونية البطينية اليمنى في كل من الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير لاندرايس

MI أثرت ليس فقط وظيفة البطين الأيسر، ولكن أيضا أدى إلى زيادة كبيرة من RVEF في كلا الصنفين(الشكل 8)تقاس CMRI، على الرغم من حجم ندبة البطين الأيمن لا يكاد يذكر. RVED زيادة الكتلة في الخنازير Landrace فقط (الجدول 3).

لم يتغير RVESV أثناء المتابعة في أي من السلالات. RVEDV زيادة كبيرة بنسبة 37٪ فقط في الخنازير Landrace (الجدول 3). في حين أن RVSV في الخنازير الصغيرة غوتنغن زادت بشكل كبير بنسبة 23٪ فقط بعد 6 أشهر، في الخنازير لاندرايس لوحظت زيادة كبيرة بنسبة 80٪ في RVSV في 2 أشهر.

figure-results-7098
الشكل 2. تقدير عضلة القلب في خطر على أساس BARI (تجاوز رأب الأوعية الدموية إعادة الأوعية الدموية التحقيق مؤشر خطر عضلة القلب) درجة (A-D). يتم تقسيم القيمة الإجمالية للشريان المرتبط بالحجش على مجموع القيم الإجمالية 3 لكل الشريان التاجي، والشريان التاجي الأيمن (RCA)، والشريان التاجي المحيط الأيسر (LCX)، والشريان التاجي النازل الأمامي الأيسر (LAD). أحجام ندبة البطين الأيسر في الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير Landrace تقاس التصوير بالرنين المغناطيسي القلب(E). يظهر حجم الندبة كنسبة من كتلة احتشاء إلى كتلة البطين الأيسر في نهاية دياسول (LVED). BARI عشرات في الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير Landrace تقاس قبل انسداد الشريان التاجي(F). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-8097
الشكل 3. كتلة البطين الأيسر نهاية الانبساطي (LVED) (ز) من الخنازير الصغيرة غوتنغن (A) والخنازير لاندريس (B) تقاس بالتصوير بالرنين المغناطيسي القلب. *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-8734
الشكل 4. جزء إخراج البطين الأيسر (LV) (٪) من الخنازير الصغيرة غوتنغن (A) و Landrace الخنازير (B) تقاس التصوير بالرنين المغناطيسي القلب. *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

المعلمة المقاسةغوتنغن ميني بيغزخنازير سباق الأراضي
الاساس3 أشهر6 أشهرالاساسشهران
LVESV [مل]25.77 ± 1.7343.65 ± 4.53*46.28 ± 4.35*54.59 ± 2.0098.26 ± 8.60*
LVEDV [مل]55.49 ± 3.1471.08 ± 5.25*78.81 ± 5.46*93.99 ± 3.85171.20 ± 11.50*
LVSV [مل]29.71 ± 1.6527.44 ± 1.9732.52 ± 2.3739.40 ± 3.0572.94 ± 3.99*

الجدول 1 - الجداول حجم البطين الأيسر نهاية الانقباضي (LVESV)، والبطين الأيسر نهاية الانبساطي حجم (LVEDV)، وحجم السكتة الدماغية البطين الأيسر (LVSV) في النقاط الزمنية المقاسة في الخنازير لاندراس والخنازير الصغيرة غوتنغن. *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس).

figure-results-10839
الشكل 5. حجم الأذين الأيسر المفهرس إلى مساحة سطح الجسم (LAVi) في mL/m2 في الخنازير الصغيرة غوتنغن (A) والخنازير لاندرايس (B) تقاس بالتصوير بالرنين المغناطيسي القلب. صور تمثيلية لمجلدات الأذين الأيسر، تم إجراء عمليات تتبع على الصور السينية من غرفتين (C) وأربع غرف (D). تظهر الأسهم البيضاء وجود وذمة رئوية على صورة المترجم التمثيلي (E). *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (اختبار t المقترن في الخنازير الصغيرة غوتنغن وخنازير لاندرايس). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-11645
الشكل 6. وزن الجسم (كجم) من الخنازير الصغيرة غوتنغن (A) والخنازير لاندرايس (B). *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

figure-results-12218
الشكل 7. مؤشرات القلب البطيني الأيسر (LV) (L/min/m2)من الخنازير الصغيرة غوتنغن (A) والخنازير لاندرايس (B). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

المعلمة المقاسةغوتنغن ميني بيغزخنازير سباق الأراضي
الاساس3 أشهر6 أشهرالاساسشهران
الموارد البشرية [1/دقيقة]79.64 ± 4.0395.55 ± 5.34*97.00 ± 4.46*93.44 ± 2.7388.00 ± 2.52
CO [L/min]2.37 ± 0.162.58 ± 0.203.12 ± 0.24*3.65 ± 0.256.41 ± 0.39*
BSA [م2]0.70 ± 0.010.73 ± 0.01*0.83 ± 0.03*0.70 ± 0.011.08 ± 0.03*

الجدول 2 - الأرباح معدل ضربات القلب (HR)، خرج القلب (CO)، ومساحة سطح الجسم (BSA) من الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير Landrace. *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس).

figure-results-14083
الشكل 8. كسور القذف البطيني الأيمن (٪) من الخنازير الصغيرة غوتنغن (A)، والخنازير لاندرايس (B). *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

المعلمة المقاسةغوتنغن ميني بيغزخنازير سباق الأراضي
الاساس3 أشهر6 أشهرالاساسشهران
كتلة RVED [ز]8.64 ± 0.688.98 ± 0.767.94 ± 0.7716.49 ± 0.9023.61 ± 1.40*
RVESV [مل]18.27 ± 1.4716.91 ± 1.8014.57 ± 1.0243.59 ± 3.6842.65 ± 2.37
RVEDV [مل]44.16 ± 2.6142.14 ± 2.8346.27 ± 3.4583.03 ± 3.42113.72 ± 5.12*
RVSV [مل]25.82 ± 1.7225.25 ± 1.6731.71 ± 2.99*39.44 ± 3.5271.06 ± 3.38*

الجدول 3- الجداول كتلة البطين الأيمن نهاية الانبساطي (RVED) ، وحجم البطين الأيمن نهاية الانقباضي (RVESV) ، وحجم البطين الأيمن نهاية الانبساطي (RVEDV) ، وحجم السكتة الدماغية البطينية اليمنى (RVSV) في الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير لاندراس. *p<0.05 مقابل خط الأساس المقابل (التدابير المتكررة في اتجاه واحد ANOVA تليها اختبار LSD فيشر في الخنازير الصغيرة غوتنغن; يقترن تي اختبار في الخنازير لاندرايس).

Discussion

هنا وصفنا بروتوكول مفصل يسلط الضوء على الخطوات الحاسمة لتقنية تحريض MI الحادة وتقييم HF ما بعد MI في نموذج مغلق الصدر من الخنازير الصغيرة غوتنغن الكبار. كما وصفنا طريقة إدارة الأدوية داخل القشرة ، وتسجيل BARI ، وأبلغنا عن تغييرات وظيفية في القلب البطيني الأيسر والأيسر في نموذج HF ما بعد MI. هذا هو الوصف الأول للموجات الديكامترية ما بعد MI في الخنازير الصغيرة غوتنغن بالمقارنة مع الخنازير لاندرايس، مما يدل على أن نموذج Göttingen ميني بيغ يعكس معلمات ما بعد MI HF مماثلة للبشر. نستنتج أن نموذج Göttingen minipig متفوق على خنزير Landrace لمتابعة تطور ما بعد MI HF. نماذج الخنازير ذات الصلة سريريا لما بعد MI HF هي متطلبات مسبقة لدراسات إثبات المفهوم النهائي قبل الدخول في التجارب السريرية في معظم مشاريع تطوير أدوية القلب والأوعية الدموية والأجهزة الطبية6و7و12. في الواقع ، تشبه نماذج الخنازير البشر في التشريح وعلم وظائف الأعضاء والخصائص الكيميائية الحيوية على وجه الخصوص في مجال أبحاث MI لأنها تطور احتشاءات عبر الجدارية بسبب عدم وجود تغلغل جانبي14. ولذلك، يمكن أن تكون نماذج الخنازير بمثابة نماذج لتحليل علاجات القلب والاستئصال وآلياتها24،25،26،27،28،29.

هنا وجدنا أنه على الرغم من أحجام ندبة متساوية، ومعدلات الوفيات، ودرجات باري في اثنين من السلالات، لوحظ ضعف البطين الأيسر تتميز انخفاض LVEF فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن. هنا لاحظنا 15.4٪ وفيات حادة في الخنازير الصغيرة غوتنغن وعدم وجود وفيات في فترة المتابعة، وهذا الأخير مماثل لتلك الموجودة في الدراسات السريرية. في الواقع، وجد تحليل تلوي على مستوى المريض من 10 تجارب سريرية عشوائية أن كابلان ماير يقدر معدل 1 سنة من الوفيات لجميع الأسباب كان منخفضا إلى 2.2٪ بعد احتشاء عضلة القلب30. أحجام الندبة المبلغ عنها هنا مماثلة لتلك الموجودة في التجارب السريرية. في التجارب السريرية التي أجراها لونبورغ وآخرون وستون وآخرون في المرضى الذين بقوا على قيد الحياة ST-ارتفاع احتشاء عضلة القلب أحجام ندبة متوسط, تقاس كنسبة مئوية من كتلة عضلة القلب البطين الأيسر كانت 9.5٪ و 17.9٪ على التوالي30,31. وعلاوة على ذلك، تتفق أحجام الندبة في هذه الدراسة مع تلك الواردة في المنشورات السابقة في خنازير غوتنغن الصغيرة (12-25 في المائة)32,33,34,35,36,37 وفي الخنازير لاندرايس (14-18٪)38,39,40. النتيجة الحالية على خط الأساس LVEF في الخنازير Landrace وفقا للبيانات التي أبلغ عنها آخرون في الخنازير الكبيرة13,41,42. هذه القيم في الخنازير الكبيرة هي أصغر بالمقارنة مع النطاقات المرجعية LVEF الإنسان صحية (58-61٪)43 وقيم خط الأساس (ما قبل احتشاء) في خنازير غوتنغن الصغيرة (55-73٪)33,44,45. ومع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن معظم المنشورات هي وحدها التي يتم الإبلاغ عن بيانات ما بعد احتشاء LVEF أو تغييرات دلتا46,47,48,49,50. وفقا للنتائج الحالية، أظهرت الدراسات السابقة إما بعد MI HF الناجمة عن انسداد LAD 45 إلى 90 دقيقة تليها إعادة التروية أو انسداد LAD الدائم إما عدم وجود انخفاض أو انخفاض متواضع في LVEF في Landrace أو يوركشاير الخنازير بعد 4-6 أسابيع متابعة بالمقارنة مع خط الأساس (ما قبل احتشاء) LVEF51,52,53. ومع ذلك، قارن شوليري وآخرون المعلمات المورفو وظيفية بين الخنازير الصغيرة غوتنغن والخنازير يوركشاير ووجدت أن كلا السلالات أظهرت انخفاضا من LVEF 8 أسابيع بعد تحريض MI من قبل 120 إلى 150 دقيقة LAD انسداد-إعادة التروية; ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن قيم LVEF الأساسية في الخنازير يوركشاير54. في تجارب أخرى في الخنازير الإناث داللاند Landrace بعد MI إعادة عرض السلبية كان الناجمة عن 90 دقيقة LAD الانسداد، ومع ذلك، لم يتم الإبلاغ عن LVEF بعد 4 أسابيع من المتابعة55. على النقيض من النتائج التي توصلنا إليها ، في دراسة أجراها دي جونغ وآخرون ، انخفض LVEF بشكل ملحوظ في خنازير Landrace التي تعرضت لانسداد LAD مفتوح الصدر وتبعتها متابعة لمدة 12 أسبوعا56. يمكن أن يعزى هذا الفرق إلى فترة نقص التروية أطول بكثير (150 دقيقة)، مما أدى إلى حجم أكبر احتشاء (23.4 ± 2.1٪ من LV). في مكان آخر ، أدى انسداد الصدر المغلق لمدة 120 دقيقة من الشريان التاجي المحيط الأيسر (LCX) في خنازير Landrace الألمانية إلى انخفاض كبير في LVEF بعد ثمانية أسابيع من التروية ، مما يشير إلى أن الموقع المختلف ل MI قد يؤثر أيضا على وظيفة البطين الأيسر العالمية57. تتسق النتائج الحالية التي توصلنا إليها مع النتائج الأخرى التي تظهر انخفاضا كبيرا في LVEF في HF ما بعد MI في الخنازير الصغيرة Göttingen بعد متابعة طويلة الأجل33,44,45.

الحد من LVEF في الخنازير الصغيرة غوتنغن التالية MI يتفق مع البيانات السريرية التي تظهر خلل القلب نتيجة لإعادة عرض البطين في المرضى بعد AMI58. في الختام ، تحاكي الخنازير الصغيرة Göttingen بشكل أفضل الظروف البشرية ، لأن LVEF قبل احتشاء ، وحجم الندبة ، وLVEF بعد احتشاء ، والوفيات كلها مماثلة لهذه المعلمات الموجودة في البشر.

هنا لاحظنا زيادة بنسبة 8٪ في كتلة LVED بعد ستة أشهر في الخنازير الصغيرة غوتنغن وأعلى بشكل ملحوظ (97٪) زيادة في الجماهير LVED في الخنازير Landrace بعد شهرين. تم الإبلاغ عن بيانات مماثلة من قبل شوليري وآخرون في خنازير يوركشاير، حيث لوحظت زيادة بنسبة 40٪ في وزن القلب بعد شهرين. في المقابل، في تجارب أخرى من مغلق الصدر بعد MI HF في الخنازير الصغيرة غوتنغن لوحظت أي تغييرات كبيرة في كتل البطين الأيسر33،44. لذلك ، يمكن أن تعزى الاختلافات بين الصنفين فيما يتعلق ب LVEF إلى معدل نمو القلب المكثف في خنازير Landrace وبالتالي تغيير إعادة عرض القلب.

في البيئات السريرية ، إلى جانب LVEF ، يوفر حجم البطين الأيسر رؤية قيمة في التكهن على المدى الطويل ومعدل الوفيات في مرضى ما بعد MI59. LVESV هو المحدد الرئيسي لكل من الوفيات المبكرة والمتأخرة في المرضى بعد AMI60،61. هنا أظهرنا أن حجم البطين الذي قيمه CMRI زاد بشكل كبير في كلا الصنفين. إعادة عرض ما بعد MI تسبب في زيادة أكثر وضوحا في LVESV مما كانت عليه في LVEDV في الخنازير الصغيرة غوتنغن، في حين تم زيادة كل من LVESV وLVEDV بمعدل مماثل في الخنازير لاندرايس. ونتيجة لذلك، انخفض جزء القذف البطيني الأيسر (LVEF) بشكل كبير في 3 و 6 أشهر فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن ولكن ليس في الخنازير لاندريس بعد 2 أشهر. يجب تفسير هذه النتائج بحذر في خنازير لاندرايس ، حيث ترتبط زيادة LVESV و LVEDV و LVSV (محسوبة على أنها الفرق بين LVESV و LVEDV) على الأرجح بزيادة مكثفة في كتلة القلب. زيادة LVESV وLVEDV تتفق مع البيانات السريرية للمرضى الذين يعانون من ما بعد MI HF62,63,64. وعلاوة على ذلك، تم تعريف إعادة عرض البطين الأيسر السلبية كزيادة بنسبة 15٪ أو أكثر في LVEDV في الدراسات السريرية65،66 ووجدنا هنا زيادة بنسبة 28٪ بعد 3 أشهر وزيادة بنسبة 42٪ بعد 6 أشهر في LVEDV في Göttingen minipigs تظهر إعادة عرض سلبية ذات صلة سريريا. بالإضافة إلى ذلك ، هنا أظهرنا أن LAVi زادت فقط في الخنازير الصغيرة غوتنغن ، ولكن ليس في الخنازير Landrace. زيادة حجم الأذين الأيسر هو تغيير هيكلي رئيسي إضافي في سياق HF وهو مؤشر مستقل للوفاة ودخول المستشفى HF في المرضى الذين بقوا على قيد الحياة MI67.

نادرا ما تتم دراسة وظيفة البطين الأيمن في نماذج ما بعد MI HF. هنا وجدنا أن جزء القذف البطيني الأيمن زاد في كلا الصنفين. على الرغم من أن RV لم تشارك عمليا في نخر عضلة القلب, RVEF زيادة كبيرة في كل من السلالات مما يدل على حجم RV الزائد وبالتالي الخلل البطيني الأيسر. وبالمثل، أظهرت دراسة سريرية تضم 2008 من المرضى الذين يعانون من HF الانقباضي المزمن أن 733 مريضا (37٪) من المرضى الذين يعانون من HF المزمنة أظهرت أن 733 مريضا (37٪) من المرضى الذين يعانون من متلازمة نقص المناعة/الإيدز(10). ينتمي إلى فئة وظيفة البطين الأيمن العادي مع RVEF≥40٪68.

في الختام، أظهرنا هنا أن نموذج Göttingen minipig الكبار مع متابعة طويلة الأجل يحاكي المعلمات الوظيفية والمورفولوجية لما بعد MI HF مماثلة للبشر. تظهر بياناتنا الحالية أيضا أن خنازير Landrace غير مناسبة لتقييم HF ما بعد MI ويرجع ذلك بشكل رئيسي إلى عواقب الزيادة السريعة في وزن الجسم والقلب التي لا تسمح بالمتابعة على المدى الطويل وتتداخل مع أمراض ما بعد MI HF. قد تكون الخنازير Landrace مناسبة لتقييم عواقب احتشاء عضلة القلب الحاد. سيكون الوصف الشامل الحالي لنماذج احتشاء الصدر المغلق في لاندراس وGöttingen minipigs مفيدا لاختيار النماذج الحيوانية الكبيرة المثلى لدراسة HF ما بعد MI وتطوير علاجات جديدة ضد هذا المرض.

القيود

تم إجراء التجربة الحالية فقط في الخنازير الإناث، وبالتالي، فإن التأثير المحتمل للجنسين مختلفة على ما بعد MI HF لا يزال غير معروف في هذه النماذج69. تم تقييم علامات HF من قبل CMRI، وفقا لتوصيات من المبادئ التوجيهية الأخيرة حول أهمية الصرامة والاستنساخ في الدراسات قبل السريرية على cardioprotection12. ومع ذلك ، فإن استخدام الذبحة الأكثر استهدافا لطائرات التصوير CMRI والتسلسل الأكثر استهدافا قد يؤدي إلى تقدير أفضل لأحجام الأذين الأيسر ، والوذمة الرئوية. على الرغم من أننا لم نقيس المؤشرات الحيوية والعلامات النسيجية لمرحلة ما بعد MI HF في هذه الدراسة ، فإن هذه النماذج مناسبة لتحليل أي علامات بيولوجية منذ توافر عينات البلازما والأنسجة. نظرا للحساسية المختلفة للسلالات 2 لإصابة نقص التروية / التروية ، تم اختيار فترات مختلفة من الانسدادات التاجية هنا التي قد تحد من مقارنة النموذجين ، ومع ذلك ، من خلال هذا النهج حققنا حجم احتشاء مماثل. كان وقت المتابعة في السلالات 2 مختلفة كما هو الحال في الخنازير Landrace فقط 2 أشهر يمكن تحقيق وقت المتابعة لأسباب فنية، أي الزيادة السريعة في وزن الجسم الذي يظهر قيدا كبيرا من نموذج لاندراس. وهناك قيد آخر هو عدم وجود عوامل خطر مختلفة والأمراض المشتركة، وبالتالي فإن النماذج الحيوانية الكبيرة الحالية لا تحاكي تماما الوضع السريري من حيث وجود عوامل خطر متعددة بما في ذلك المراضة المشتركة وأدويتها. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، لا توجد نماذج حيوانية كبيرة ثابتة مع bidities متعددة للاستخدام الروتيني. لا يمكن تشغيل هذه النماذج الحيوانية الكبيرة لتحليل الوفيات لأسباب أخلاقية حيوانية وارتفاع تكلفة هذه الدراسات.

Disclosures

PF هو المؤسس والرئيس التنفيذي لمجموعة فارماهونغاري، وهي مجموعة من شركات البحث والتطوير

Acknowledgements

تم تمويل هذه الدراسة من قبل شركة كوارك للأدوية حيث تعمل شركة S.A. و E.F. ودعم هذه الدراسة أيضا المكتب الوطني للبحوث والتنمية والابتكار في هنغاريا؛ NVKP-16-1-2016-0017 برنامج القلب الوطني)، وبرنامج التميز المؤسسي للتعليم العالي التابع لوزارة القدرات البشرية في المجر، في إطار البرنامج المواضيعي للتنمية العلاجية لجامعة سيملويس. GB.B. تم دعمها من قبل EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 ومنحة Gedeon Richter Plc. 11- وتحظى Z.G. بدعم من منحة دراسية بحثية من معهد يانوس بولياي التابع للأكاديمية الهنغارية للعلوم، وبرنامج التميز الوطني الجديد ÚNKP-19-4 التابع لوزارة القدرات البشرية.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
Special Diet Services pig chow SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.
maintenance minipig diet no. 9023, Altromin
pregnant sow chowBonafarm-Bábolna Takarmány Plc
ketamine hydrochlorideRichter Pharma AG
xylazineMedicus Partner
atropineEgis
endotracheal tube Portex
isofluraneAbbot
anesthetic machineDräger Julian
18 G needleAnhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
5% glucose in Ringer solutionB Braun
atracurium besylateGSK
cardiac magnetic resonance machineSiemens Healthineers Medical GmbH
acetyl salicylic acidBayer
clopidogrelZentiva
meloxicam (meloxidyl)Ceva
antibiotic coctail (tardomyocel) comp III.Norbrook
ear vein cannulaB Braun Melsungen AG
magnesium sulfateWörwag Pharma GmbH
povidone-iodineEgis
ECG electrodesLeonhard Lang GmbH
6F-ACT introducerSt Jude Medical
heparinTEVA
arterial pressure sensor and monitoring systemGE Healthcare
guidewire PT2MS Boston Scientific
5F guiding catheterMedtronic Launcher, 5F
fluoroscope, C-bowSiemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix)Guerbet
balloon catheterBoston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm
heating device3M
rectal probeVatner Kft
pulse oxymeterComen medical
epinephrineRichter Gedeon Rt.
lidocaineEGIS
microcatheterCaravel ASAHI
defibrillatorGE Marquette Responder 1100
perfusion pump TSE system
antiseptic coatingFriedrich Huber aeronova GmbH&Co
gadobutrolBayer
MASS 7.6 analysis softwareMedis Medical Imaging Software, Leiden

References

  1. Gerber, Y., et al. A contemporary appraisal of the heart failure epidemic in Olmsted County, Minnesota 2000 to 2010. JAMA Internal Medicine. 175 (6), 996-1004 (2015).
  2. Gerber, Y., et al. Mortality Associated With Heart Failure After Myocardial Infarction: A Contemporary Community Perspective. Circulation: Heart Failure. 9 (1), e002460 (2016).
  3. Paradies, V., Chan, M. H. H., Hausenloy, D. J., Watson, T. J., Ong, P. J. L., Tcheng, J. E. . Primary Angioplasty: A Practical Guide. , 307-322 (2018).
  4. Ponikowski, P., et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal. 37 (27), 2129-2200 (2016).
  5. Windecker, S., et al. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 35 (37), 2541-2619 (2014).
  6. Hausenloy, D. J., et al. Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 113 (6), 564-585 (2017).
  7. Lecour, S., et al. ESC working group cellular biology of the heart: position paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovascular Research. 104 (3), 399-411 (2014).
  8. Ferdinandy, P., Hausenloy, D. J., Heusch, G., Baxter, G. F., Schulz, R. Interaction of risk factors, comorbidities, and comedications with ischemia/reperfusion injury and cardioprotection by preconditioning, postconditioning, and remote conditioning. Pharmacological Reviews. 66 (4), 1142-1174 (2014).
  9. Gaspar, A., et al. Randomized controlled trial of remote ischaemic conditioning in ST-elevation myocardial infarction as adjuvant to primary angioplasty (RIC-STEMI). Basic Research in Cardiology. 113 (3), 14 (2018).
  10. Hausenloy, D. J., et al. Effect of remote ischaemic conditioning on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction (CONDI-2/ERIC-PPCI): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 394 (10207), 1415-1424 (2019).
  11. Heusch, G. Cardioprotection research must leave its comfort zone. European Heart Journal. 39 (36), 3393-3395 (2018).
  12. Bøtker, H. E., et al. Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Research in Cardiology. 113 (5), 39 (2018).
  13. McCall, F. C., et al. Myocardial infarction and intramyocardial injection models in swine. Nature Protocols. 7 (8), 1479-1496 (2012).
  14. Cesarovic, N., Lipiski, M., Falk, V., Emmert, M. Y. Animals in cardiovascular research. European Heart Journal. 41 (2), 200-203 (2020).
  15. Gutierrez, K., Dicks, N., Glanzner, W. G., Agellon, L. B., Bordignon, V. Efficacy of the porcine species in biomedical research. Frontiers in Genetics. 6, 293 (2015).
  16. Lelovas, P. P., Kostomitsopoulos, N. G., Xanthos, T. T. A comparative anatomic and physiologic overview of the porcine heart. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 53 (5), 432-438 (2014).
  17. Itoh, T., et al. Body surface area measurement in laboratory miniature pigs using a computed tomography scanner. Journal of Toxicological Sciences. 41 (5), 637-644 (2016).
  18. Swindle, M. M., Makin, A., Herron, A. J., Clubb, F. J., Frazier, K. S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 49 (2), 344-356 (2012).
  19. Ettrup, K. S., et al. Basic surgical techniques in the Gottingen minipig: intubation, bladder catheterization, femoral vessel catheterization, and transcardial perfusion. Journal of Visualized Experiments. (52), (2011).
  20. Pepine, C. J., Hill, J. A., Labert, C. R. . Diagnostic and therapeutic cardiac catheterization. , (1998).
  21. Thompson, C. A. . Textbook Of Cardiovascular Intervention. , (2016).
  22. Moral, S., et al. Quantification of myocardial area at risk: validation of coronary angiographic scores with cardiovascular magnetic resonance methods. Revista Española de Cardiología (English Edition). 65 (11), 1010-1017 (2012).
  23. Candell-Riera, J., et al. Culprit lesion and jeopardized myocardium: correlation between coronary angiography and single-photon emission computed tomography. Clinical Cardiology. 20 (4), 345-350 (1997).
  24. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
  25. Giricz, Z., et al. Swiprosin-1/EFhD-2 Expression in Cardiac Remodeling and Post-Infarct Repair: Effect of Ischemic Conditioning. International Journal of Molecular Sciences. 21 (9), (2020).
  26. Gyöngyösi, M., et al. Inhibition of interleukin-1beta convertase is associated with decrease of neointimal hyperplasia after coronary artery stenting in pigs. Molecular and Cellular Biochemistry. 249 (1-2), 39-43 (2003).
  27. Gyöngyösi, M., et al. Platelet activation and high tissue factor level predict acute stent thrombosis in pig coronary arteries: prothrombogenic response of drug-eluting or bare stent implantation within the first 24 hours. Thrombosis and Haemostasis. 96 (2), 202-209 (2006).
  28. Lukovic, D., et al. Transcriptional Alterations by Ischaemic Postconditioning in a Pig Infarction Model: Impact on Microvascular Protection. International Journal of Molecular Sciences. 20 (2), (2019).
  29. Pavo, N., et al. On-line visualization of ischemic burden during repetitive ischemia/reperfusion. JACC Cardiovascular Imaging. 7 (9), 956-958 (2014).
  30. Stone, G. W., et al. Relationship Between Infarct Size and Outcomes Following Primary PCI: Patient-Level Analysis From 10 Randomized Trials. Journal of the American College of Cardiology. 67 (14), 1674-1683 (2016).
  31. Lønborg, J., et al. Final infarct size measured by cardiovascular magnetic resonance in patients with ST elevation myocardial infarction predicts long-term clinical outcome: an observational study. European Heart Journal: Cardiovascular Imaging. 14 (4), 387-395 (2013).
  32. Karantalis, V., et al. Synergistic Effects of Combined Cell Therapy for Chronic Ischemic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. 66 (18), 1990-1999 (2015).
  33. Natsumeda, M., et al. A Combination of Allogeneic Stem Cells Promotes Cardiac Regeneration. Journal of the American College of Cardiology. 70 (20), 2504-2515 (2017).
  34. Quevedo, H. C., et al. Allogeneic mesenchymal stem cells restore cardiac function in chronic ischemic cardiomyopathy via trilineage differentiating capacity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (33), 14022-14027 (2009).
  35. Schuleri, K. H., et al. CT for evaluation of myocardial cell therapy in heart failure: a comparison with CMR imaging. JACC: Cardiovascular Imaging. 4 (12), 1284-1293 (2011).
  36. Schuleri, K. H., et al. Cardiovascular magnetic resonance characterization of peri-infarct zone remodeling following myocardial infarction. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 14 (1), 24 (2012).
  37. Schuleri, K. H., et al. Autologous mesenchymal stem cells produce reverse remodelling in chronic ischaemic cardiomyopathy. European Heart Journal. 30 (22), 2722-2732 (2009).
  38. Jansen of Lorkeers, S. J., et al. Xenotransplantation of Human Cardiomyocyte Progenitor Cells Does Not Improve Cardiac Function in a Porcine Model of Chronic Ischemic Heart Failure. Results from a Randomized, Blinded, Placebo Controlled Trial. PLoS One. 10 (12), e0143953 (2015).
  39. van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiological Report. 2 (4), e00287 (2014).
  40. Thavapalachandran, S., et al. Platelet-derived growth factor-AB improves scar mechanics and vascularity after myocardial infarction. Science Translational Medicine. 12 (524), (2020).
  41. Pahlm, U. S., et al. Regional wall function before and after acute myocardial infarction; an experimental study in pigs. BMC Cardiovascular Disorders. 14, 118 (2014).
  42. Baranyai, T., et al. In vivo MRI and ex vivo histological assessment of the cardioprotection induced by ischemic preconditioning, postconditioning and remote conditioning in a closed-chest porcine model of reperfused acute myocardial infarction: importance of microvasculature. Journal of Translational Medicine. 15 (1), 67 (2017).
  43. Petersen, S. E., et al. Reference ranges for cardiac structure and function using cardiovascular magnetic resonance (CMR) in Caucasians from the UK Biobank population cohort. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 19 (1), 18 (2017).
  44. Bellera, N., et al. Single intracoronary injection of encapsulated antagomir-92a promotes angiogenesis and prevents adverse infarct remodeling. Journal of the American Heart Association. 3 (5), e000946 (2014).
  45. Sharp, T. E., et al. Cortical Bone Stem Cell Therapy Preserves Cardiac Structure and Function After Myocardial Infarction. Circulation Research. 121 (11), 1263-1278 (2017).
  46. Crisostomo, V., et al. Delayed administration of allogeneic cardiac stem cell therapy for acute myocardial infarction could ameliorate adverse remodeling: experimental study in swine. Journal of Translational Medicine. 13, 156 (2015).
  47. Uitterdijk, A., et al. VEGF165A microsphere therapy for myocardial infarction suppresses acute cytokine release and increases microvascular density but does not improve cardiac function. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (3), H396-H406 (2015).
  48. Vilahur, G., et al. HMG-CoA reductase inhibition prior reperfusion improves reparative fibrosis post-myocardial infarction in a preclinical experimental model. International Journal of Cardiology. 175 (3), 528-538 (2014).
  49. Vilahur, G., et al. Reperfusion-triggered stress protein response in the myocardium is blocked by post-conditioning. Systems biology pathway analysis highlights the key role of the canonical aryl-hydrocarbon receptor pathway. European Heart Journal. 34 (27), 2082-2093 (2013).
  50. Zalewski, J., et al. Cyclosporine A reduces microvascular obstruction and preserves left ventricular function deterioration following myocardial ischemia and reperfusion. Basic Research in Cardiology. 110 (2), 18 (2015).
  51. Galvez-Monton, C., et al. Comparison of two preclinical myocardial infarct models: coronary coil deployment versus surgical ligation. Journal of Translational Medicine. 12, 137 (2014).
  52. Ghugre, N. R., Pop, M., Barry, J., Connelly, K. A., Wright, G. A. Quantitative magnetic resonance imaging can distinguish remodeling mechanisms after acute myocardial infarction based on the severity of ischemic insult. Magnetic Resonance in Medicine. 70 (4), 1095-1105 (2013).
  53. Sim, D. S., et al. Cardioprotective effect of fimasartan, a new angiotensin receptor blocker, in a porcine model of acute myocardial infarction. Journal of Korean Medical Science. 30 (1), 34-43 (2015).
  54. Schuleri, K. H., et al. The adult Gottingen minipig as a model for chronic heart failure after myocardial infarction: focus on cardiovascular imaging and regenerative therapies. Comparative Medicine. 58 (6), 568-579 (2008).
  55. Koudstaal, S., et al. Myocardial infarction and functional outcome assessment in pigs. Journal of Visualized Experiments. (86), (2014).
  56. de Jong, R., et al. Cardiac function in a long-term follow-up study of moderate and severe porcine model of chronic myocardial infarction. BioMed Research International. 2015, 209315 (2015).
  57. Raake, P. W. J., et al. Comprehensive cardiac phenotyping in large animals: comparison of pressure-volume analysis and cardiac magnetic resonance imaging in pig post-myocardial infarction systolic heart failure. International Journal of Cardiovascular Imaging. 35 (9), 1691-1699 (2019).
  58. Burns, R. J., et al. The relationships of left ventricular ejection fraction, end-systolic volume index and infarct size to six-month mortality after hospital discharge following myocardial infarction treated by thrombolysis. Journal of the American College of Cardiology. 39 (1), 30-36 (2002).
  59. Cohn, J. N., Ferrari, R., Sharpe, N. Cardiac remodeling--concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Journal of the American College of Cardiology. 35 (3), 569-582 (2000).
  60. Migrino, R. Q., et al. End-systolic volume index at 90 to 180 minutes into reperfusion therapy for acute myocardial infarction is a strong predictor of early and late mortality. The Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries (GUSTO)-I Angiographic Investigators. Circulation. 96 (1), 116-121 (1997).
  61. White, H. D., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation. 76 (1), 44-51 (1987).
  62. Asgeirsson, D., et al. Longitudinal shortening remains the principal component of left ventricular pumping in patients with chronic myocardial infarction even when the absolute atrioventricular plane displacement is decreased. BMC Cardiovascular Disorders. 17 (1), 208 (2017).
  63. Pfeffer, M. A., Lamas, G. A., Vaughan, D. E., Parisi, A. F., Braunwald, E. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction. New England Journal of Medicine. 319 (2), 80-86 (1988).
  64. McKay, R. G., et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 74 (4), 693-702 (1986).
  65. Cung, T. T., et al. Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 373 (11), 1021-1031 (2015).
  66. Savoye, C., et al. Left ventricular remodeling after anterior wall acute myocardial infarction in modern clinical practice (from the REmodelage VEntriculaire [REVE] study group). American Journal of Cardiology. 98 (9), 1144-1149 (2006).
  67. Meris, A., et al. Left atrial remodelling in patients with myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both: the VALIANT Echo study. European Heart Journal. 30 (1), 56-65 (2009).
  68. Meyer, P., et al. Effects of right ventricular ejection fraction on outcomes in chronic systolic heart failure. Circulation. 121 (2), 252-258 (2010).
  69. Perrino, C., et al. Improving Translational Research in Sex-specific Effects of Comorbidities and Risk Factors in Ischemic Heart Disease and Cardioprotection: Position Paper and Recommendations of the ESC Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. , (2020).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

170 cardioprotection

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved