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Zusammenfassung

Das übergeordnete Ziel der aktuellen Studie ist es, die Techniken der Induktion von Myokardinfarkt (MI) und Post-Myokardinfarkt Herzinsuffizienz (post-MI HF) in geschlossenen Brust, erwachsenen Göttinger Minischweinen und die Charakterisierung des Post-MI HF-Modells in Göttinger Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen zu präsentieren.

Zusammenfassung

Die Entwicklung der Herzinsuffizienz ist der stärkste Prädiktor für die Langzeitsterblichkeit bei Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt (MI) überleben. Es besteht ein unerfüllter klinischer Bedarf an Prävention und Therapie von Herzinfarkt-Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF). Klinisch relevante Schweinemodelle von Post-MI HF sind Voraussetzungen für abschließende Proof-of-Concept-Studien, bevor sie in klinische Studien in der Arzneimittel- und Medizinprodukteentwicklung eintreten.

Hier wollten wir ein geschlossenes Schweinemodell von Post-MI HF bei erwachsenen Göttinger Minischweinen mit Langzeitnachsorge einschließlich serieller Herzspintomonographie (CMRI) charakterisieren und mit dem gängigen Landrace-Schweinemodell vergleichen.

MI wurde durch intraluminale Ballonverschluss der linken vorderen absteigenden Koronararterie für 120 min in Göttinger Minischweinen und für 90 min bei Landrasseschweinen induziert, gefolgt von Reperfusion. CMRI wurde durchgeführt, um die Herzmorphologie und -funktion zu Beginn bei beiden Rassen und nach 3 und 6 Monaten in Göttinger Minischweinen bzw. bei 2 Monaten bei Landrasseschweinen zu bewerten.

Die Größen der Narben waren in den beiden Rassen vergleichbar, aber MI führte nur bei Göttinger Minischweinen zu einem signifikanten Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), während Landrasseschweine keine Verringerung der LVEF zeigten. Die rechte ventrikuläre (RV) Auswurffraktion stieg in beiden Rassen trotz der vernachlässigbaren RV-Narbengrößen. Im Gegensatz zum signifikanten Anstieg der linksventrikulären Enddiastolischen Masse (LVED) bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten zeigten Göttinger Minischweine nur nach 6 Monaten einen leichten Anstieg der LVED-Masse.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dies die erste Charakterisierung von Post-MI HF in Göttinger Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen ist, die zeigt, dass das Göttinger Minischweinmodell Post-MI HF-Parameter widerspiegelt, die mit der menschlichen Pathologie vergleichbar sind. Wir kommen zu dem Schluss, dass das Göttinger Minischweinmodell dem Landrace-Schweinemodell überlegen ist, um die Entwicklung von Post-MI HF zu untersuchen.

Einleitung

Trotz der abnehmenden Sterblichkeit von akutem Myokardinfarkt (MI) hat sich die Inzidenz von Herzinfarkt-Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (post-MI HF) im Laufe der Zeit nicht verändert1. Herzinsuffizienz (HF) ist einer der mächtigsten Sterbevorhersager bei MI-Patienten2. Bis heute ist die Reperfusionstherapie die einzige verfügbare Behandlungsoption, um die Größe des Myokardinfarkts zu begrenzen und das Risiko einer nachfolgenden HF3,4,5zu reduzieren. HF und andere Komplikationen können als Folge einer Reperfusionsverletzung auftreten; Daher besteht nach wie vor ein unerfüllter Bedarf an der Entwicklung von kardioprotektive Therapien über die rechtzeitige Reperfusionhinaus 6,7,8. Zahlreiche kardioprotektive Therapien, die auch in großen Tiermodellen wirksam sind, wurden beschrieben, aber nur entfernte ischämische Konditionierung (RIC) schien die klinischen Ergebnisse von Post-MI HF in einer kleinen klinischen Studie zu verbessern9. Dieses ermutigende Ergebnis zur Wirksamkeit von RIC wurde jedoch in einer einblinden, randomisierten kontrollierten Studie (CONDI-2/ERIC-PPCI) in 33 Zentren in ganz Europa bei STEMI-Patienten in Frage gestellt, in denen RIC die klinischen Ergebnisse nicht verbessern konnte10. Mögliche Gründe für die fehlgeschlagene Übersetzung der präklinischen Daten könnte die Verwendung suboptimaler Post-MI HF-Tiermodelle mit geringer klinischer Relevanz sein11.

Herz-Kreislauf-(Patho-)Morphologie und (Patho-)Physiologie der Schweinemodelle ähneln menschlichen Bedingungen; daher ist es weit verbreitet und akzeptiert in der translationalen kardiovaskulären Forschung12,13,14. Schweinerassen, die in der kardiovaskulären Forschung verwendet werden, gehören zu den sehr unterschiedlichen Hausschweinarten (Sus scrofa domestica), die Schweine mit unterschiedlicher Größe, Aussehen und genetischem Hintergrund15,16umfassen. Obwohl post-MI HF ausgiebig an Schweinen erforscht wurde, wurde keine Studie veröffentlicht, um die Wirkung des MI auf das Ergebnis von Post-MI HF bei Landrasseschweinen und Göttinger Minischweinen zu charakterisieren und zu vergleichen. Die intensive Wachstumsrate von Landrace-Schweinen kann die kardialen morphofunktionellen Ergebnisse beeinflussen; Göttinger Minischweine mit eingeschränkten Wachstumsmustern können diese Bedenken jedoch ausräumen und als realisierbares Modell für die langfristige Weiterverfolgung bei der Bewertung von Post-MI HF dienen. Darüber hinaus empfiehlt eine Richtlinie zur Relevanz von Strenge und Reproduzierbarkeit in präklinischen Studien zum Kardioprozessien die Verwendung der Kardialen Magnetresonanztomographie (CMRI) als klinisch relevantes Modell zur Messung der ventrikulären Funktion bei Schweinen12.

Um das wissenschaftliche Interesse an Post-MI HF bei Schweinen zu analysieren, führten wir Literaturrecherchen auf PubMed mit folgender Suchzeichenfolge durch: "(Schwein ODER Schweine oder Schweine oder Sus-Scrofa ODER Minischwein ODER Minischwein ODER Miniaturschwein ODER Miniatur-Schweine) UND (Infarkt* OR ischem* OR ischaem* OR reperfus*) AND (herz ODER kardi* ODER myocard*) UND (LAD ODER LCX ODER links-zirkumflex OR RCA) AND (Herzinsuffizienz ODER lvef ODER Auswurffraktion ODER Infarktgröße ODER Infarktgröße)" und fanden heraus, dass Schweinemodelle der Herzischämie/Reperfusion häufig zur Untersuchung von MI und Post-MI HF verwendet werden, aber nur 17% (71 von 425 Artikeln) der Studien minipigs und 7% (30 von 425 Artikeln) verwendet wurden. Nur etwa 1% (5 von 425) der Studien verwendeten Göttinger Minischweine und klinisch relevante Protokolle mit Langzeitnachsorge (1-9 Monate Reperfusion) und CMRI zur Analyse der Herzfunktion. Die geringe Anzahl klinisch relevanter Studien unterstreicht die übersetzungsische Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischen Studien. Daher ist eine umfassende Charakterisierung der geschlossenen Post-MI HF-Modelle in Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen mit wiederholter Beurteilung der linken und rechten ventrikulären Funktion und Anatomie mit CMRI während der Langzeitnachbeobachtung erforderlich. Hier wollten wir uns auf die technische Machbarkeit und klinische Relevanz von zwei Post-MI HF-Modellen konzentrieren, um standardisierte und reproduzierbare experimentelle Protokolle für Post-MI HF-Studien zu beschreiben, die zur Bewertung von kardioprotektivem Medikament und/oder medizinischen Gerätetherapien verwendet werden können.

Die vorliegende Studie ist die erste in der Literatur, die ein klinisch relevantes Modell der Post-MI HF mit erwachsenen Göttinger Minischweinen charakterisiert und morphologische und kardiale linke und rechtsventrikuläre funktionelle Parameter mit denen der jugendlichen Landrasseschweine vergleicht.

Protokoll

13 gesunde und geschlechtsreife Göttinger Minischweine (12 bis 14 Monate) und 10 gesunde und geschlechtsunreife Landrasseschweine (Alter zwischen 2 und 3 Monaten) wurden in Schweineställe untergebracht, die den Größenempfehlungen des jüngsten Leitfadens für die Pflege und Verwendung von Labortieren DHEW und den EU-Richtlinien 63/2010 entsprechen. Tiere wurden nicht abgezäut. Die Temperatur der Tierräume wurde kontrolliert, und die Tiere wurden in einem 12-stündigen Hell-/Dunkel-Zyklus gehalten und ungezieferfrei. Ad libitum Fütterung führt zu einer offenen Gewichtszunahme bei Göttingen Minischweinen und Landrasseschweinen, daher wurden Schweine aus beiden Rassen mit einem eingeschränkten Diätschema gefüttert. Göttinger Minischweine wurden bereits bei ihrer Ankunft in der Tieranlage und für die gesamte Studiendauer eingeschränkt ernährt. Spezielle Diätdienste Schweinechow 180-220 g/Mahlzeit/Tier wurde zweimal täglich nach der Richtlinie "Gute Pflege von Ellegaard Göttingen Minipigs" (Überarbeitungsdatum: 13. März 2013) in den ersten 2 Tagen gegeben. Zwischen Tag 3 und 12 Tiere wurden gefüttert 50% Special Diet Services Pig Chow und 50% Wartung Minischwein-Diät. Vom 14. Tag bis zum Ende der Studie wurden die Tiere mit einer Pflege-Minischwein-Diät gefüttert. Landrace Schweine erhielten schwangere Sau Chow, 1,5% des Körpergewichts gegeben zwei Mal am Tag nach PIC Wean zu Finish Manual 2008 und 2013. Alle Tiere erhielten einzeln Futter und die Nahrungsaufnahme wurde überwacht, um den Wettbewerb um Chow zu vermeiden. Tiere mit Fütterungsschwierigkeiten wurden individuell mit Hilfe des Pflegepersonals gefüttert. Alle Tiere erhielten Leitungswasser ad libitum. Das Versuchsprotokoll von Post-MI HF in Göttinger Minischweinen und bei Landrasseschweinen ist in Abbildung 1dargestellt.

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Abbildung 1. Experimentelles Protokoll für postmyokarde Infarkt-induzierte Herzinsuffizienz bei Landrasseschweinen und Göttinger Minischweinen. CMRI - Herz-Magnetresonanztomographie. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

1. Baseline CMRI

  1. Mindestens 12 Stunden vor Beginn der Anästhesie Lebensmittel von Tieren abziehen, aber Zugang zu Wasser sichern, um Austrocknung zu verhindern.
  2. Anästhesie
    1. Induzieren Sie die Anästhesie der Tiere mit Ketaminhydrochlorid (12 mg/kg), Xylazin (1 mg/kg) und Atropin (0,04 mg/kg) als intramuskuläre Injektion in den Nackenbereich.
    2. Messen Sie das Körpergewicht und die Länge der Tiere. Die Berechnung der Körperoberflächen (BSA) Formeln wurden von Itok et al. für Göttinger Minischweine (BSA [m2] = (7,98 × BW [kg]2/3)/100)17 und von Swindle et al. für Landrasseschweine (BSA [m2] = (7,34 × BW [kg]0,656)/100)18beschrieben.
    3. Intubate Tiere, halten Anästhesie mit Isofluran (2% Isofluran, 2 L/min Sauerstoff). Die Größe des Endotrachealrohrs hängt von den individuellen anatomischen Eigenschaften jedes Tieres ab und liegt zwischen 6,0- und 7,5 mm.
    4. Die Ohrvene mit 18 G Nadel zu nuumieren und mit der Verabreichung von 5% Glukose in Ringer-Lösung (1 L/Stunde) zu beginnen.
  3. CMRI
    1. Tier in CMRI-Anlage übertragen und 0,4-0,5 mg/kg Atracurium besylat i.v. verabreichen. Atracurium besylat ist ein undepolarisierendes Skelettmuskelrelaxans, das verwendet wird, um Atemartefakte während CMRI-Messungen zu vermeiden. Starten Sie die Positivedruckbelüftung (16/min Frequenz, 350 ml Volumen, 25-30 mmHg-Positivdruck).
    2. Positionieren Sie die Tiere in der Supine-Position. Legen Sie flexible Spulen auf die Brust und 32-Kanal-Spulen werden in CMRI Bett gelegt. Führen Sie eine kontrastreiche kardiale MRT mit einem 1,5T-Scanner mit einer Phasen-Array-Spule und einem Vektorelektrokardiogramm (EKG)-System durch, um die Herzfunktion und Morphologie (Auswurffraktion (EF), Herzleistung (CO), Kammer- und Wandabmessungen) zu bewerten. Erfassen Sie cine-MRT-Bilder mit einer retrospektiven EKG-Gated, steady-State-freie Präzession Cine MRT-Technik in Kurz- und Langachsenansichten des Herzens mit 1,2 ms Echozeit, 40 ms Wiederholungszeit, 50-Grad-Flip-Winkel, 300 mm Sichtfeld, 8 mm Scheibendicke und mindestens 256x256 Bildmatrix.
    3. Quantifizierung der linken und rechten ventrikulären Enddiastolik (LVEDV und RVEDV) und der endsystolischen Volumina (LVESV und RVESV), der Hubvolumina (LVSV und RVSV), der EF-s (LVEF und RVEF) und der Massen durch manuelle Planimetrie von Enddiastolischen (LVED-Masse) und End-Systol -Aufnahmen (RVED-Masse). Quantifizierbares Vorhofvolumen durch Nachverfolgungen der Zwei- und Vierkammer-Cine-Bilder. Korrigieren Sie die linken Vorhofvolumina auf BSA, um das linke Vorhofvolumen indiziert auf die Körperoberfläche (LAVi) zu lassen. Bewerten Sie das Vorhandensein von Lungenödem auf den Lokalisiererbildern.
    4. Für die Berechnung des Herzindex (CI) verwenden BSA und Herzleistung.
    5. Beenden Sie die Anästhesie durch Entzug von Isofluran. Wenn die spontane Atmung zurückkehrt, extubieren Sie das Tier, entfernen Sie i.v. Kanüle und geben Sie es in seinen Käfig zurück.

2. Prämedikation, Gefäßzugang und koronare Arterienverschluss

  1. Prämedikation
    1. Einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff verabreichen 500 mg Acetylsalicylsäure und 300 mg Clopidogrel oral.
    2. Analgesie (Meloxicam 0,4 mg/kg Körpergewicht) und Antibiotikum-Cocktail (Benzylpenicillin-Procain (24,8 mg/ml), Benzylpenicillin-Benzatin (83.83.) 6 mg/ml), Dihidrostreptomycinsulfat (156,3 mg/ml), 3 ml/50 kg Körpergewicht) durch intramuskuläre Injektionen am Tag der koronaren Arterienverschluss.
    3. Wiederholen Sie die schritte in den Abschnitten 1.2.1-1.2.4 beschriebenen Schritten.
    4. Verwenden Sie die Ohrvenenkanüle für Flüssigkeitsersatz und Medikamentenverabreichung. Verabreichen Sie 1g Magnesiumsulfat während des gesamten Verfahrens über Ohrvene alle 30 min, um ventrikuläre Tachykardie (VT) und Kammerflimmern (VF) zu verhindern.
  2. Gefäßzugang
    1. Legen Sie das Tier auf den Operationstisch, fixieren Sie die Gliedmaßen und tragen Sie Keile auf, um das Tier in der Supine-Position zu immobilisieren.
    2. Desinfizieren Sie die chirurgische Stelle mit Povidon-Jod. Die chirurgische Stelle befindet sich um die Hautfalte zwischen den Gracilis und Sartorius Muskel.
    3. Entfernen Sie das Haar an der chirurgischen Stelle mit einem Rasiermesser.
    4. Platzieren Sie Oberflächen-EKG-Elektroden in Einthovens Dreieck. Dieses Dreieck wird durch die beiden vorderen Gliedmaßen und die linke Hintergliedmaße gebildet und die Elektroden werden auf Gliedmaßen platziert.
    5. Starten Sie die Positivedruckbelüftung (16/min Frequenz, 350 ml Volumen, 25-30 mmHg-Positivdruck).
    6. Isolieren Sie den desinfizierten Operationsbereich mit einem chirurgischen Vorhang.
    7. Nähern Sie sich der femoralen Region, wie sie von K. S. Ettrup et al.19ausführlich beschrieben wird. Kurz gesagt, machen Sie einen Längsschnitt auf die Haut zwischen den Gracilis und Sartorius Muskeln. Trennen Sie das subkutane Gewebe und die Faszien. Isolieren Sie die Oberschenkelarterie und legen Sie zwei chirurgische Nähte darunter, um Blutungen zu kontrollieren.
    8. Punktieren und kanülieren Sie die Femoralarterie mit einem 6F-ACT-Einfühlungsmittel mit der Seldinger-Technik20,21.
    9. Fixieren Sie den Mantel auf der Haut.
    10. Verwenden Sie die Arterie für die Blutentnahme für weitere biochemische Analysen.
    11. Verabreichen Sie 5000 I.E. Heparin über die Femoralscheide, um eine ausreichende Antikoagulation zu gewährleisten und Thrombose während des chirurgischen Eingriffs zu verhindern. Readminister 2500 IU Heparin alle 60 min während des gesamten Verfahrens. Die Tiere erhielten während der gesamten Intervention ca. 370-440 I.E./kg Heparin.
    12. Befestigen Sie einen Drucksensor am Oberschenkelgefäß, um den arteriellen Blutdruck während des gesamten chirurgischen Eingriffs zu überwachen.
    13. Zur Kalibrierung des Drucks stellen Sie das Druckaufzeichnungssystem auf die Höhe des Herzens jedes Tieres. Nach dem Entfernen der Luftblasen wird die Nulldruckkalibrierung durchgeführt, wenn der Dreiwege-Stopphahn in Richtung der freien Luft geöffnet wird.
  3. Koronare Arterienverschluss, Reperfusion und intrakoronare Arzneimittelverabreichung
    1. Beachten Sie, dass diese Intervention nur von ausgebildeten interventionellen Kardiologen durchgeführt werden sollte. Durch die Femoralscheide den Führungsdraht in den Aortenbogen einführen und voranbringen und den 5F-Führungskatheter über den Führungsdraht einführen. Zuerst fördern Sie den Guidewire, um sich der Aortenwurzel atraumatisch zu nähern. Führen Sie eine tiefe Intubation durch einen dünnen 5F-Führungskatheter durch, um eine signifikante Behinderung des Blutflusses zu vermeiden.
    2. Positionieren Sie das Fluoroskop in antero-posteriorer Position.
    3. Stellen Sie sicher, dass sich im Katheter kein Thrombus oder keine Luftblase mit einer Aspiration von mindestens 5 ml Blut befindet, dem Volumen des Katheters, wobei die Spritze mit dem Katheter verbunden ist.
    4. Schließen Sie den äußeren Teil des Katheters an eine Spritze an, die mit Radiokontrastmittel gefüllt ist (Iobitridol 1,1 ml/50 kg Körpergewicht).
    5. Achten Sie darauf, dass die Spritze erhöht gehalten wird, um die Infusion von Luftblasen in die Herzkranzgefäße zu verhindern.
    6. Um die Baseline-Angiographie durchzuführen, intubieren Sie separat und füllen Sie selektiv die Ostia der rechten Koronararterie und der linken Hauptherzkranzarterie mit Kontrastmittel. Weitere technische Details finden Sie in den Katheterisierungslehrbüchern20,21.
    7. Führen Sie BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) Scoring nach der Baseline-Angiographie. Eine Punktzahl zu allen Terminalarterien (Terminalteil des linken vorderen Absteigens, linken Zirkumflex und rechter Koronararterie, sowie der Ramus, Diagonalen, stumpfe Randbereiche, hintere absteigende und posterolaterale Zweige) wird nach ihrer Länge und ihrem Kaliber nach spezifischen Kriterien22,23zugeordnet. Ein Wert von 0 stellt eine fast unbedeutende Schiffsgröße dar. Im Gegensatz dazu definiert ein Wert von 3 eine große Arterie mit einer Länge von zwei Dritteln den Abstand zwischen der Basis und der Herzspitze. Berücksichtigen Sie nicht rechtsventrikuläre Randbereiche und nachträge absteigende Arterien-Septalzweige.
      1. Berechnen Sie den endgültigen BARI-Score (% des gefährdeten linken Ventrikels), indem Sie den Gesamtwert aus der Infarktarterie durch die Gesamtwerte aller Arterien (Abbildung 2A-D) dividieren, die den LV liefern. Wählen Sie die Okklusionsstelle auf der linken vorderen nachfolgenden herzförmigen Herzkranzgefäße (LAD), um etwa 25-30% Myokard bei Risiko zu erreichen.
    8. Legen Sie den perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie -Führungsdraht (PTCA) durch den Führungskatheter. Positionieren Sie es unter fluoroskopischer Führung an der geplanten Stelle des Okklusions und überprüfen Sie die Angiographie auf mögliche Komplikationen (z. B. koronare Dissektion, Perforation).
    9. Bestimmen Sie durch visuelle Abschätzung die optimale Ballongröße basierend auf dem Durchmesser der Herzkranzgefäße.
    10. Legen Sie den Ballonkatheter (Ballondurchmesser 2,5 mm und Ballonlänge 12 mm) über den PTCA-Führungsdraht und bringen Sie ihn in die geplante Position.
    11. Füllen Sie den Ballon mit Kontrastmittel und überprüfen Sie die Position des Ballonkatheters durch Angiographie.
    12. Aufblasen Sie den Ballon unter dem Nenndruck (7-9 Atmosphären) des Ballons, um die weiche Berührung zwischen der Seitenwand des Ballons und der Oberfläche des Behälters zu entwickeln. Soft-Touch ist definiert als Interaktion der Ballon-Seitenwand, die ausreicht, um das Gefäß zu verschließen, ohne die Gefäßwand zu verletzen.
    13. Bestätigen Sie die Okklusion (TIMI 0) mit angiography, indem Sie den Stopp des Kontrastflusses visualisieren. Halten Sie den Führungsdraht und den Ballon an Ort und Stelle und ziehen Sie den Führungskatheter aus dem Ostium der Herzkranzgefäße zurück, um diffuse Herzischämie zu vermeiden.
    14. Bandinstrumente zum chirurgischen Vorhang, um eine Verwerfung des intrakoronaren Ballons zu vermeiden.
    15. Zeichnen und dokumentieren Sie das EKG-Zeichen der Okklusion durch ST-Höhe.
    16. Während des gesamten Eingriffs, sorgfältig überwachen Sie die Vitalzeichen, Herzfrequenz (HR), Blutdruck, Kerntemperatur mit rektaler Sonde, und Pulsoximetrie.
    17. Bedecken Sie das Tier mit einem Heizgerät, um die Kerntemperatur zu halten.
    18. 1 g Magnesiumsulfat als intravenösen Bolus verabreichen, wenn pulsloser VT oder VF auftritt, und sofort mit Brustkompressionen mit einer Frequenz von 100/min beginnen. Tragen Sie 300J DC-Schock und Lidocain 2-4 mg/kg als intravenösen Bolus auf. Behandeln Sie Asystole mit 1 mg Adrenalin als intravenösen Bolus.
    19. Überprüfen Sie den Ballondruck alle 30 min während der koronaren Okklusion. Wenn der Ballondruck um mehr als 0,5 bar abnimmt, setzen Sie ihn wieder auf die Anfangswerte zurück.
    20. Führen Sie eine Angiographie kurz vor dem Ende der koronaren Okklusion durch, um die gehaltene Ballonplatzierung und das Fehlen von Strömung endend zur Okklusionsstelle zu überprüfen.
    21. Verabreichen Sie 2500 I.E. Heparin und 1 g Magnesiumsulfat intrakoronaorisch als langsamen Bolus, um Thrombose und Arrhythmien zu verhindern.
    22. Initiieren Sie die Reperfusion mit Ballondeflation nach 120 min Herzischämie in Göttinger Minischweinen und nach 90 min bei Landrasseschweinen.
    23. Entfernen Sie den entleerten Ballon.
    24. Bestätigen Sie den Erfolg der Reperfusion mit koronarer Angiographie, um den Blutfluss am distalen Teil des Herzkranzgefäßes zu demonstrieren (TIMI 3).

3. Intrakoronare Arzneimittelverabreichung

  1. Um eine koronare Arterienembolie zu verhindern, füllen Sie den therapeutischen Perfusionsmikrokatheter mit Saline.
  2. Legen Sie den Mikrokatheter über den PTCA-Führungsdraht.
  3. Fahren Sie vor und bestätigen Sie die Position des Mikrokatheters. Die Spitze des Mikrokatheters sollte auf der Okklusionsebene platziert werden.
  4. Entfernen Sie den PTCA-Führungsdraht.
  5. Schließen Sie den Mikrokatheter mit der Perfusionspumpe an und initiieren Sie die intrakoronare Verabreichung 5 Minuten nach Beginn der Reperfusion.
  6. Nach der Verabreichung des Arzneimittels entfernen Sie den Mikrokatheter.
  7. Machen Sie eine Kontrollangiographie, um den TIMI 3-Grad-Fluss des Kontrasts zu überprüfen und auszuschließen, dass die Intervention zu Luftemboli oder koronaren Sezieren führte.

4. Wundverschluss und postoperative Versorgung

  1. Entfernen Sie die arterielle Hülle und binden Sie die Oberschenkelarterie proximal an die Punktionsstelle. Die Okklusion der Oberschenkelarterie nach der angiographischen Intervention hat keinen Einfluss auf die Funktion der Beine bei Schweinen, wie sie durch tägliche tierärztliche Beobachtungen beurteilt wird.
  2. Schließen Sie die Wunde mit kontinuierlichen Nähten und wenden Sie antiseptische Beschichtung an.
  3. Beenden Sie die Anästhesie durch Entzug von Isofluran.
  4. Die Tiere in der Erholungsphase genau überwachen und alle 12 Stunden bis zum Tag der Operation 3, dann alle 24 Stunden bis zum Ende der Studie inspizieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Ess- und Trinkverhalten, Lethargie, Anzeichen einer Infektion, schmerzhaften Zustand, Gewichtsänderung, Mobilität und allgemeinem Gesundheitszustand gewidmet werden. Im Anschluss an das Verfahren wurden die Tiere mit einem Transporter in kleinen Gruppen in Käfigen transportiert, um unnötigen Stress in der frühen postoperativen Periode zu vermeiden.

5. Post-MI CMRI und seine Bewertung

  1. Anästhesie
    1. Verwenden Sie das in den Abschnitten 1.2.1-1.2.4 beschriebene Anästhetikum.
  2. CMRI
    1. Verabreichen Sie einen intravenösen Bolus von Kontrastmittel, 0,2 mmol/kg Gadobutrol mit einer Rate von 4 ml/sec, mit einem manuellen Injektor.
    2. Nehmen Sie verzögerte Erweiterungsbilder mithilfe einer von der Inversionswiederherstellung vorbereiteten Gradienten-Echo-Sequenz auf. Erhalten Sie Kurz- und Langachsenbilder 10 bis 15 Minuten nach der Verabreichung des Kontrastmittels.
    3. Bewertung
      1. Führen Sie die Auswertung mit mass 7.6 Analysesoftware in einer blinden Art und Weise.
      2. Bewerten Sie die enddiastolische segmentale Wanddicke auf kurzachsigen Cine-Bildern.
      3. Messen Sie die Narbentransmuralität auf verzögerten Verbesserungsbildern mit kurzer Achse.
      4. Quantifizieren Sie Myokardnekrose mit manueller Planimetrie auf den verzögerten Kontrastverbesserungsbildern, indem Sie das Myokard mit Signalintensität 5 SDs über dem mittleren Signal abführen, das im entfernten, nicht infarktierten Myokard erhalten wird.

6. Statistik

  1. Kontinuierliche Daten als Mittelwert ± Standardfehler anzeigen.
  2. Bewerten Sie den Unterschied mit wiederholten Messungen einwegage ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttingen Minischweine und gepaartt t-Test in Landrace Schweinen. BARI-Werte wurden mit ungepaarten T-Test- und Mortalitätsraten mit dem Chi-Quadrat-Test zwischen den beiden Rassen verglichen.
  3. Verwenden Sie GraphPad Prism für die Datenauswertung. Die Unterschiede wurden als statistisch signifikant geltend gemacht, wenn p<0,05.

Ergebnisse

Sterblichkeit

Von 13 Göttinger Minischweinen, die einem Myokardinfarkt ausgesetzt waren, starben zwei Tiere (15,4% Sterblichkeit), eines während der ischämischen Periode aufgrund irreversibler VT und eines aufgrund von Asystole in der Reperfusion. In Göttinger Minischweinen wurde ein Tier während der Herz-Ischämie erfolgreich reanimiert. Die Sterblichkeitsrate lag bei Landrasseschweinen bei 0%, zehn von zehn Tieren überlebten, zwei von ihnen mussten aufgrund von VF in der ischämischen Periode reanimiert werden. Die Sterblichkeit unterschied sich zwischen den beiden Rassen nicht signifikant.

Myokardnarbengrößen waren zwischen den beiden Rassen vergleichbar

Um das Ausmaß der Herznarbe als Folge von MI zu messen, wurde CMRI durchgeführt. Narbengrößen und BARI-Werte waren vergleichbar zwischen den beiden Rassen, die im 2. Monat der Nachbeobachtung bei Landrasseschweinen gemessen wurden, und im 3. und 6. Monat in Göttingen Minischweine (Abbildung 2E,F). Es wurden keine Unterschiede beobachtet, wenn Die Narbengrößen mit den BARI-Werten bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten (0,55 ± 0,1) und in Göttinger Minischweinen mit 3 Monaten bzw. 6 Monaten (0,75 ± 0,12 und 0,57 ± 0,08) zusammenhängen. Die Narben wurden in den vorderen, anteroseptalen, septalen, anteroapischen und apikalen Segmenten des Herzens in beiden Rassen lokalisiert. Die Seitenwand wurde nur in Göttinger Minischweinen in Mitleidenschaft gezogen. Der rechtsventrikuläre Infarkt war vernachlässigbar und betraf nur ein von elf überlebenden Göttinger Minischweinen und eines von zehn Landrasseschweinen (2,11 ± 2,11 gegenüber 0,97 ± 0,97).

Der Anstieg der linksventrikulären Masse war bei Landrasseschweinen während der Nachbeobachtungszeit stärker ausgeprägt

Die Herzwachstumsrate wurde von CMRI gemessen. LVED-Masse in Göttinger Minischweinen nur mäßig gestiegen (8%) nach 6 Monaten (Abbildung 3A). Bei Landrasseschweinen dagegen stieg die LVED-Masse nach 2 Monaten um fast 100 %(Abbildung 3B).

Linksventrikuläre Auswurffraktion nur bei Göttinger Minischweinen abgenommen

LVEF, als der am weitesten verbreitete Parameter der linksventrikulären systolischen Funktion, wurde von CMRI gemessen. MI führte zu einem signifikanten Rückgang der LVEF bei Minischweinen nach 3 Monaten und 6 Monaten (Abbildung 4A). Bei Landrasseschweinen änderte sich LVEF nach 2 Monaten nicht (Abbildung 4B).

Nachinfarkt LVESV und LVEDV stiegen in beiden Rassen deutlich an (Tabelle 1). LVESV stieg bei Göttinger Minischweinen nach 3 bzw. 6 Monaten um 69 % bzw. 80 % bzw. bei Landrasseschweinen um 80 % nach 2 Monaten. LVEDV verzeichnete einen Anstieg von 28% nach 3 Monaten und einen Anstieg von 42% nach 6 Monaten in Göttingen Minischweinen und einen 82% Anstieg der Landrasse Schweine nach 2 Monaten. Der LVSV der Landrasseschweine stieg innerhalb von 2 Monaten um 85 % und die LVSV göttinger Minischweine auch nach 6 Monaten nicht signifikant.

Linkes Vorhofvolumen, das auf die Körperoberfläche indexiert ist, nahm nur bei Göttinger Minischweinen zu, aber beide Rassen entwickelten nach einem Myokardinfarkt ein Lungenödem.

Um Anzeichen von HF weiter zu untersuchen, haben wir das linke Vorhofvolumen gemessen, das auf die Körperoberfläche (LAVi) indiziert ist. DIE LAVi stieg bei Göttinger Minischweinen nach 6 Monaten um 34 %(Abbildung 5A) und änderte sich bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten nicht signifikant(Abbildung 5B). Repräsentative Bilder zeigen die Verfolgung der linken Vorhöfe (Abbildung 5C-D). Darüber hinaus wurde das Vorhandensein oder Fehlen eines Lungenödems von CMRI auf den Lokalisiererbildern bewertet (Abbildung 5E). Lungenödeme wurden bei beiden Rassen als Folge der Herzdekompensation beobachtet. Zehn von elf Göttinger Minischweinen und neun von zehn Landrasseschweinen zeigten deutliche Anzeichen eines Lungenödems.

Der Anstieg des Körpergewichts war bei Landrasseschweinen während der Nachbeobachtung steiler

In Göttingen Betrug an Körpergewicht betrug die Gewichtszunahme nur 8% nach 3 Monaten und 30% nach 6 Monaten(Abbildung 6A), während ein erhöhtes Herzgewicht mit einem fast 100% Anstieg des Körpergewichts bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten einherging(Abbildung 6B).

Trends bei den kardialen Funktionsparametern unterscheiden sich zwischen Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen

Koronare Arterienverschluss führte zu einem fast signifikanten Rückgang des mittleren arteriellen Drucks (MAP) bei Göttinger Minischweinen (57,9 ± 3,98 mmHg vs. 49,89 ± 1,24 mmHg) und sanken in der frühen Reperfusionsphase im Vergleich zu den Basiswerten (Vorinfarkt) signifikant bei Landrasseschweinen (65,4 ± 5,97 mmHg vs. 45,47 ± 4,79* mmHg).

CI ist ein zuverlässiger Indikator für die Herzleistung, der linksventrikuläreCO mit BSA in Beziehung setzt. Bei Göttinger Minischweinen änderte sich CI zum gemessenen Zeitpunkt nicht (Abbildung 7A), während bei Landrassenschweinen eine Tendenz zum Anstieg im Herzindex festgestellt wurde (Abbildung 7B).

HR der Göttinger Minischweine deutlich erhöht bei 3 (20%) und 6 Monate (22%) nach MI im Vergleich zu den Basiswerten (Tabelle 2).

Dagegen hat sich der HR der Landrasseschweine in der Nachbeobachtungszeit nicht wesentlich verändert. In Göttingen verzeichnete n6-monatiger Nachbeobachtungszeit ein signifikanter Anstieg um 32 %, während die CO bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten aufgrund eines deutlichen Anstiegs der LVSV(Tabelle 2) um 76 % zugenommen hat. Die BSA nahm in beiden Rassen zu den gemessenen Zeitpunkten signifikant zu (Tabelle 2). Die BSA stieg bei Göttinger Minischweinen nach 3 bzw. 6 Monaten um 4% bzw. 19% bzw. bei Landrasseschweinen um 54% nach 2 Monaten.

Sowohl bei Göttinger Minischweinen als auch bei Landrasseschweinen wurde eine Zunahme der rechtsventrikulären morphofunktionellen Parameter beobachtet

MI betraf nicht nur die linksventrikuläre Funktion, sondern führte auch zu einer signifikanten Zunahme von RVEF in beiden Rassen (Abbildung 8), gemessen von CMRI, trotz der vernachlässigbaren rechtsventrikulären Narbengröße. RVED Masse nur bei Landrasse Schweine erhöht (Tabelle 3).

RVESV änderte sich während der Nachbeobachtung in keiner der Rassen. RVEDV stieg nur bei Landrasseschweinen deutlich um 37 % (Tabelle 3). Während der RVSV in Göttingen minipigs erst nach 6 Monaten deutlich um 23% zunahm, wurde bei Landrasseschweinen ein signifikanter Anstieg von 80% im RVSV nach 2 Monaten beobachtet.

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Abbildung 2. Abschätzung des gefährdeten Myokards auf Basis des BARI-Scores (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation Myocardial Jeopardy Index) (A-D). Der Gesamtwert der Infarktarterie wird durch die Summe der 3 Gesamtwerte jeder Koronararterie, der rechten Koronararterie (RCA), der linken Zirkumflex-Herzkranzgefäß (LCX) und der linken vorderen absteigenden Herzkranzgefäße (LAD) dividiert. Linksventrikuläre Narbengrößen in Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen gemessen durch Herzmagnetresonanztomographie (E). Die Größe der Narben wird als Verhältnis der Masse des Infarkts zur Masse des linken Ventrikels am Ende der Diastole (LVED) dargestellt. BARI-Werte in Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen, gemessen vor koronaren Okklusion (F). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 3. Linksventrikuläre Enddiastolik (LVED) Masse (g) der Göttinger Minischweine (A) und Landrasseschweine (B) gemessen mittels Herzspinresonanztomographie. *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 4. Linksventrikuläre (LV) Auswurffraktion (%) göttinger Minischweine (A) und Landrasseschweine (B) gemessen durch Herzspinresonanztomographie. *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Gemessener ParameterGöttinger MinischweineLandrasse-Schweine
Basislinie3 Monate6 MonateBasislinie2 Monate
LVESV [ml]25,77 ± 1,7343,65 ± 4,53*46,28 ± 4,35*54,59 ± 2,0098,26 ± 8,60*
LVEDV [ml]55,49 ± 3,1471,08 ± 5,25*78,81 ± 5,46*93,99 ± 3,85171,20 ± 11,50*
LVSV [ml]29,71 ± 1,6527,44 ± 1,9732,52 ± 2,3739,40 ± 3,0572,94 ± 3,99*

Tabelle 1. Linksventrikuläres Endsystolisches Volumen (LVESV), linksventrikuläres Enddiastolisches Volumen (LVEDV) und linksventrikuläres Hubvolumen (LVSV) an den gemessenen Zeitpunkten bei Landrasseschweinen und Göttinger Minischweinen. *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen).

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Abbildung 5. Linkes Vorhofvolumen indiziert auf Körperoberfläche (LAVi) in mL/m2 in Göttingen Minischweine (A) und Landrasseschweine (B) gemessen mittels Herzmagnetresonanztomographie. Repräsentative Bilder von linken Vorhofbänden, Spuren wurden auf den Zwei- (C) und vier Kammer (D) Cine-Bildern gemacht. Die weißen Pfeile zeigen das Vorhandensein eines Lungenödems auf dem repräsentativen Lokalisiererbild (E). *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (gekoppelter t-Test in Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 6. Körpergewicht (kg) von Göttinger Minischweinen (A) und Landrasseschweinen (B). *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

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Abbildung 7. Linksventrikuläre (LV) Herzindizes (L/min/m2) der Göttinger Minischweine (A) und Der Landrasseschweine (B). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Gemessener ParameterGöttinger MinischweineLandrasse-Schweine
Basislinie3 Monate6 MonateBasislinie2 Monate
HR [1/min]79,64 ± 4,0395,55 ± 5,34*97,00 ± 4,46*93,44 ± 2,7388,00 ± 2,52
CO [L/min]2,37 ± 0,162,58 ± 0,203,12 ± 0,24*3,65 ± 0,256,41 ± 0,39*
BSA [m2]0,70 ± 0,010,73 ± 0,01*0,83 ± 0,03*0,70 ± 0,011,08 ± 0,03*

Tabelle 2. Herzfrequenz (HR), Herzleistung (CO) und Körperoberfläche (BSA) von Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen. *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen).

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Abbildung 8. Rechtsventrikuläre (RV) Auswurffraktionen (%) Göttinger Minischweine (A) und Landrasseschweine (B). *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen). Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.

Gemessener ParameterGöttinger MinischweineLandrasse-Schweine
Basislinie3 Monate6 MonateBasislinie2 Monate
RVED Masse [g]8,64 ± 0,688,98 ± 0,767,94 ± 0,7716.49 ± 0,9023,61 ± 1,40*
RVESV [ml]18.27 ± 1,4716,91 ± 1,8014.57 ± 1,0243,59 ± 3,6842,65 ± 2,37
RVEDV [ml]44,16 ± 2,6142,14 ± 2,8346,27 ± 3,4583,03 ± 3,42113,72 ± 5,12*
RVSV [ml]25,82 ± 1,7225,25 ± 1,6731,71 ± 2,99*39,44 ± 3,5271,06 ± 3,38*

Tabelle 3. Rechtsventrikuläreenddiastolische (RVED) Masse, rechtsventrikuläres Endsystolisches Volumen (RVESV), rechtsventrikuläres Enddiastolisches Volumen (RVEDV) und rechtsventrikuläres Hubvolumen (RVSV) bei Göttinger Minischweinen und Landrasseschweinen. *p<0.05 vs. entsprechende Baseline (wiederholte Messungen einseitige ANOVA gefolgt von Fishers LSD-Test in Göttinger Minischweinen; gepaarter T-Test bei Landrasseschweinen).

Diskussion

Hier beschrieben wir ein detailliertes Protokoll, das die kritischen Schritte einer Technik der Induktion von akutem MI und die Auswertung von Post-MI HF in einem geschlossenen Brustmodell erwachsener Göttinger Minischweine hervorhebt. Wir beschrieben auch die Methode der intrakoronaren Arzneimittelverabreichung, BARI-Scoring, und berichteten linke und rechte ventrikuläre herzmorphofunktionelle Veränderungen in einem translationalen Post-MI HF-Modell. Dies ist die erste Charakterisierung von Post-MI HF in Göttingen Minischweinen im Vergleich zu Landrasseschweinen, die zeigt, dass das Göttinger Minischweinmodell post-MI HF-Parameter widerspiegelt, die mit dem Menschen vergleichbar sind. Wir kommen zu dem Schluss, dass das Göttinger Minischweinmodell dem Landrasseschwein überlegen ist, um die Entwicklung von Post-MI HF zu verfolgen. Klinisch relevante Schweinemodelle von Post-MI HF sind Voraussetzungen für abschließende Proof-of-Concept-Studien, bevor sie in klinische Studien in den meisten Kardiolar-Medikamenten- und Medizinprodukteentwicklungsprojekten6,7,12. Tatsächlich ähneln Schweinemodelle dem Menschen in anatomie, physiologie und biochemischen Eigenschaften, insbesondere im Bereich der MI-Forschung, da sie transmurale Infarkte aufgrund des Mangels an Kollateralperfusionen entwickeln14. Daher können Schweinemodelle als Modelle für die Analyse von kardioprotektive Therapien und ihre Mechanismendienen 24,25,26,27,28,29.

Hier haben wir festgestellt, dass trotz der gleichen Narbengrößen, Sterblichkeitsraten und BARI-Scores in den beiden Rassen linksventrikuläre Dysfunktion, die durch verminderte LVEF gekennzeichnet war, nur bei Göttinger Minischweinen beobachtet wurde. Hier haben wir eine akute Sterblichkeit von 15,4 % bei Göttinger Minischweinen und keine Sterblichkeit in der Nachbeobachtungszeit beobachtet, letztere ist mit der in klinischen Studien vergleichbar. Tatsächlich ergab eine Metaanalyse auf Patientenebene von 10 randomisierten klinischen Studien, dass die Vonsatorische Sterblichkeit stagnierte, die nach einem Myokardinfarkt auf eine Gesamtsterblichkeit von nur 2,2 % lag.30. Die hier gemeldeten Narbengrößen sind mit denen in klinischen Studien vergleichbar. In klinischen Studien, die von Lonborg et al und Stone et al. bei Patienten durchgeführt wurden, die den ST-Elevation Myokardinfarkt überlebten, betrugen die mittleren Narbengrößen, gemessen als % der linksventrikulären Myokardmasse, 9,5% bzw. 17,9%.30,31. Darüber hinaus stimmen die Narbengrößen in der vorliegenden Studie mit denen überein, die in früheren Veröffentlichungen in Göttingen (12-25%) berichtet wurden.32,33,34,35,36,37 und bei Landrasseschweinen (14-18%)38,39,40. Die vorliegenden Feststellungen auf der Basis-LVEF bei Landrassenschweinen sind nach Daten, die von anderen in großen Schweinen gemeldet wurden,13,41,42. Diese Werte bei großen Schweinen sind kleiner als gesunde menschliche LVEF-Referenzbereiche (58-61%)43 und Basiswerte (Vorinfarkt) in Göttinger Minischweinen (55-73%)33,44,45. Dennoch ist es erwähnenswert, dass in den meisten Veröffentlichungen nur die Daten nach dem Infarkt oder Deltaänderungen von LVEF46,47,48,49,50. Gemäß den vorliegenden Ergebnissen haben frühere Studien mit post-MI HF, die durch 45 bis 90 min LAD-Okklusion gefolgt von Reperfusion oder permanenter LAD-Okklusion induziert wurden, entweder keine Reduktion oder eine geringfügige Reduktion von LVEF in Landrace oder Yorkshire-Schweinen nach 4-6 Wochen Nachbeobachtung im Vergleich zur Baseline (Vorinfarkt) LVEF51,52,53. Schulri et al. verglichen jedoch morphofunktionelle Parameter zwischen Göttinger Minischweinen und Yorkshire-Schweinen und stellten fest, dass beide Rassen eine Abnahme von LVEF 8 Wochen nach der Induktion von MI um 120 bis 150 min LAD-Okklusions-Reperfusion zeigten; die LVEF-Basiswerte bei Yorkshire-Schweinen wurden jedoch nicht54. In anderen Experimenten an weiblichen Dalland Landrace Schweinen wurde nach MI eine negative Umgestaltung durch 90 min LAD-Okklusion induziert, lvEF wurde jedoch nach 4 Wochen Nachbeobachtung nicht gemeldet.55. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen ging die LVEF in einer Studie von de Jong et al. bei Landrasseschweinen, die einer offenen Brust-LAD-Okklusion ausgesetzt waren, deutlich zurück, gefolgt von einer 12-wöchigen56. Dieser Unterschied ist auf eine wesentlich längere ischämische Periode (150 min) zurückzuführen, die zu einer größeren Infarktgröße führte (23,4 ± 2,1 % der LV). Andernorts führte die 120-min geschlossene Brustokklusion der linken Berundungsarterie (LCX) bei deutschen Landrasseschweinen zu einer signifikanten Verringerung der LVEF nach acht Wochen Reperfusion, was darauf hindeutet, dass die unterschiedliche Position von MI auch die globale linksventrikuläre Funktion beeinträchtigen kann.57. Unsere vorliegenden Ergebnisse stimmen mit anderen überein, die eine signifikante Verringerung der LVEF bei Post-MI HF in Göttinger Minischweinen nach langfristiger33,44,45.

Die Reduktion von LVEF in Göttinger Minischweinen nach MI stimmt mit klinischen Daten überein, die eine kardiale Dysfunktion als Folge einer ventrikulären Umgestaltung bei Patienten nach AMI58zeigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Göttinger Minischweine die menschlichen Bedingungen besser nachahmen, da Vorinfarkt LVEF, Narbengröße, Postinfarkt LVEF und Sterblichkeit mit diesen Parametern beim Menschen vergleichbar sind.

Hier beobachteten wir einen Anstieg der LVED-Masse um 8 % nach sechs Monaten bei Göttinger Minischweinen und einen deutlich höheren (97%) Anstieg der LVED-Massen bei Landrasseschweinen nach zwei Monaten. Ähnliche Daten wurden von Schuleri et al. bei Yorkshire-Schweinen gemeldet, wo nach zwei Monaten ein Anstieg des Herzgewichts um 40 % beobachtet wurde. In anderen Experimenten von geschlossener Post-MI HF in Göttingen wurden dagegen keine signifikanten Veränderungen der linksventrikulären Massen beobachtet33,44. Daher sind Unterschiede zwischen den beiden Rassen in Bezug auf LVEF auf eine intensive Kardialwachstumsrate bei Landrasseschweinen und damit auf veränderte Herzumgestaltung zurückzuführen.

In klinischen Umgebungen bietet neben dem LVEF auch das linksventrikuläre Volumen wertvolle Einblicke in die Langzeitprognose und Mortalitätsrate bei Post-MI-Patienten59. LVESV ist die primäre Determinante sowohl der frühen als auch der späten Sterblichkeit bei Patienten nach AMI60,61. Hier haben wir gezeigt, dass das von CMRI bewertete ventrikuläre Volumen bei beiden Rassen signifikant zugenommen hat. Die Nach-MI-Umgestaltung führte zu einem stärkeren Anstieg der LVESV-Modelle als bei LVEDV in Göttingen, während sowohl LVESV als auch LVEDV bei Landrasseschweinen um eine ähnliche Rate zunahmen. Folglich wurde die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) mit 3 und 6 Monaten nur bei Göttinger Minischweinen, aber nicht bei Landrasseschweinen nach 2 Monaten signifikant verringert. Diese Ergebnisse sind bei Landrasseschweinen mit Vorsicht zu interpretieren, wo erhöhte LVESV, LVEDV und LVSV (berechnet als Differenz zwischen LVESV und LVEDV) eher mit einem intensiven Anstieg der Herzmasse zusammenhängen. Erhöhte LVESV und LVEDV stimmen mit klinischen Daten von Patienten mit Post-MI HF62,63,64überein. Darüber hinaus wurde die nachteilige linksventrikuläre Umgestaltung in klinischen Studien65,66 als eine Erhöhung der LVEDV um 15 % oder mehr definiert, und wir fanden hier einen Anstieg um 28 % nach 3 Monaten und einen Anstieg um 42 % nach 6 Monaten bei LVEDV in Göttingen Minischweinen, die eine klinisch relevante nachteilige Umgestaltung zeigten. Darüber hinaus haben wir hier gezeigt, dass LAVi nur in Göttingen Minischweine erhöht, aber nicht in Landrasse Schweine. Die Erhöhung des linken Vorhofvolumens ist eine zusätzliche wichtige strukturelle Veränderung im Kontext von HF und ist ein unabhängiger Prädiktor für Tod und HF-Krankenhausaufenthalt bei Patienten, die MI67überleben.

Die rechte ventrikuläre Funktion wird selten in Post-MI HF-Modellen untersucht. Hier haben wir festgestellt, dass die rechtsventrikuläre Auswurffraktion in beiden Rassen zugenommen hat. Obwohl RV praktisch nicht an Myokardnekrose beteiligt war, erhöhte sich RVEF signifikant in beiden Rassen, was auf eine RV-Volumenüberlastung und damit eine linksventrikuläre Dysfunktion hindeutet. In ähnlicher Weise zeigte eine klinische Studie, in der 2008 Patienten mit chronischer systolischer HF gehörte zur normalen rechtsventrikulären Funktionskategorie mit RVEF≥40%68.

Zusammenfassend haben wir hier gezeigt, dass das erwachsene Göttinger Minischweinmodell mit Langzeitnachsorge funktionelle und morphologische Parameter von Post-MI HF imitiert, die mit dem Menschen vergleichbar sind. Unsere vorliegenden Daten zeigen auch, dass Landrace-Schweine nicht für die Bewertung von Post-MI HF geeignet sind, hauptsächlich aufgrund der Folgen des schnellen Anstiegs des Körper- und Herzgewichts, das keine langfristige Nachbeobachtung zulässt und die Post-MI HF-Pathologie stört. Landrasse Schweine könnten geeignet sein, um die Folgen eines akuten Myokardinfarkts zu beurteilen. Die aktuelle umfassende Charakterisierung der geschlossenen Infarktmodelle in Landrace und Göttingen Minischweinen wird nützlich sein, um die optimalen großen Tiermodelle auszuwählen, um Post-MI HF zu studieren und neuartige Therapien gegen diese Pathologie zu entwickeln.

Einschränkungen

Das aktuelle Experiment wurde nur bei weiblichen Schweinen durchgeführt, daher bleibt die mögliche Wirkung der verschiedenen Geschlechter auf post-MI HF in diesen Modellenunbekannt 69. Anzeichen von HF wurden von CMRI gemäß den Empfehlungen einer kürzlich veröffentlichten Richtlinie über die Relevanz von Strenge und Reproduzierbarkeit in präklinischen Studien zum Kardioprotektionsanieren 12. Jedoch, die Verwendung von gezielter Angulation von CMRI Bildgebung simpel und gezieltere Sequenz kann zu einer besseren Schätzung der linken Vorhofvolumen führen, und Lungenödem. Obwohl wir in dieser Studie keine Biomarker und histologischen Anzeichen von Post-MI HF gemessen haben, eignen sich diese Modelle für die Analyse von Biomarkern seit der Verfügbarkeit von Plasma- und Gewebeproben. Aufgrund der unterschiedlichen Anfälligkeit der 2 Rassen für Ischämie/Reperfusionsverletzungen wurden hier unterschiedliche Daueren von koronaren Okklusionen ausgewählt, die zwar den Vergleich der beiden Modelle einschränken können, aber durch diesen Ansatz erreichten wir eine ähnliche Infarktgröße. Die Nachbeobachtungszeit bei den 2 Rassen war unterschiedlich, da bei den Landrasseschweinen nur 2 Monate Nachlaufzeit aus technischen Gründen erreicht werden können, d.h. eine schnelle Erhöhung des Körpergewichts, die eine erhebliche Einschränkung des Landrace-Modells zeigt. Eine weitere Einschränkung ist das Fehlen unterschiedlicher Risikofaktoren und Komorbiditäten, so dass die derzeitigen großen Tiermodelle die klinische Situation in Bezug auf das Vorhandensein mehrerer Risikofaktoren, einschließlich Komorbiditäten und deren Medikamente, nicht vollständig nachahmen. Derzeit gibt es jedoch keine etablierten großen Tiermodelle mit multiplen Komorbiditäten für den Routineeinsatz. Diese großen Tiermodelle können aus tierethischen Gründen und den hohen Kosten dieser Studien nicht für die Sterblichkeitsanalyse mit Strom versorgt werden.

Offenlegungen

PF ist Gründer und CEO der Pharmahungary Group, einer Gruppe von F&E-Unternehmen

Danksagungen

Diese Studie wurde von Quark Pharmaceuticals Inc. finanziert, wo S.A. und E.F. Mitarbeiter sind. Diese Studie wurde auch vom Nationalen Amt für Forschung, Entwicklung und Innovation Ungarns (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017 Nationales Herzprogramm) und durch das Institutional Excellence Program des Ministeriums für menschliche Kapazitäten in Ungarn im Rahmen des Thematischen Programms Für therapeutische Entwicklung der Universität Semmelweis. GB.B. wurde unterstützt von EFOP-3.6.3-VEKOP-16-2017-00009 und Gedeon Richter Plc. Stipendium. Unterstützt wurde Z.G. von einem Forschungsstipendium der Ungarischen Akademie der Wissenschaften und dem Neuen Nationalen Exzellenzprogramm des Ministeriums für menschliche Kapazitäten.

Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
Special Diet Services pig chow SDS, Witham, England, Hungarian distributor: Akronom Kft.
maintenance minipig diet no. 9023, Altromin
pregnant sow chowBonafarm-Bábolna Takarmány Plc
ketamine hydrochlorideRichter Pharma AG
xylazineMedicus Partner
atropineEgis
endotracheal tube Portex
isofluraneAbbot
anesthetic machineDräger Julian
18 G needleAnhul Kangda Medical Products Co. Ltd.
5% glucose in Ringer solutionB Braun
atracurium besylateGSK
cardiac magnetic resonance machineSiemens Healthineers Medical GmbH
acetyl salicylic acidBayer
clopidogrelZentiva
meloxicam (meloxidyl)Ceva
antibiotic coctail (tardomyocel) comp III.Norbrook
ear vein cannulaB Braun Melsungen AG
magnesium sulfateWörwag Pharma GmbH
povidone-iodineEgis
ECG electrodesLeonhard Lang GmbH
6F-ACT introducerSt Jude Medical
heparinTEVA
arterial pressure sensor and monitoring systemGE Healthcare
guidewire PT2MS Boston Scientific
5F guiding catheterMedtronic Launcher, 5F
fluoroscope, C-bowSiemens Medical GmbH
Iobitridol (Xenetix)Guerbet
balloon catheterBoston Scientific, EMERGE, 2.5mm x 12mm
heating device3M
rectal probeVatner Kft
pulse oxymeterComen medical
epinephrineRichter Gedeon Rt.
lidocaineEGIS
microcatheterCaravel ASAHI
defibrillatorGE Marquette Responder 1100
perfusion pump TSE system
antiseptic coatingFriedrich Huber aeronova GmbH&Co
gadobutrolBayer
MASS 7.6 analysis softwareMedis Medical Imaging Software, Leiden

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