presynaptically-silent-synapses-studied-with-light-microscopy

Presynaptically Silent Synapses Studied with Light Microscopy

Synaptic plasticity likely underlies the nervous system's ability to learn and remember and may also represent an adaptability that prevents otherwise ...

Washington University School of Medicine

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&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x8FD0;&#x4F53;&#x548C;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3002;

Glutamate appears to play a major role in several degenerative retinal disorders. However, exogenous glutamate is only weakly toxic to the retina when glutamate transporters on MÃ¼ller glial cells are operational. In an ex vivo rat retinal preparation, we previously found that exogenous glutamate causes MÃ¼ller cell swelling but does not trigger excitotoxic neurodegeneration unless very high concentrations that overwhelm the capacity of glutamate transporters are administered. To determine the role of glutamate transporters in MÃ¼ller cell swelling and glutamate-mediated retinal degeneration, we examined the effects of DL-threo-beta-benzyloxyaspartate (TBOA), an agent that blocks glutamate transport but that unlike most available transport inhibitors is neither a substrate for transport nor a glutamate receptor agonist. We found that TBOA triggered severe retinal neurodegeneration attenuated by ionotropic glutamate receptor antagonists. TBOA-induced neuronal damage was also diminished by riluzole, an agent that inhibits endogenous glutamate release. In the presence of riluzole, to inhibit glutamate release plus TBOA to block glutamate uptake, the addition of low concentrations of exogenous glutamate triggered severe excitotoxic neuronal damage without inducing MÃ¼ller cell swelling. We conclude that TBOA-sensitive glutamate transporters play an important role in regulating the neurodegenerative effects of glutamate in the rat retina.

Glutamate transporters and retinal excitotoxicity.

Glutamate semble jouer un r&ocirc;le important dans plusieurs maladies d&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives de la r&eacute;tine. Toutefois, glutamate exog&egrave;ne est seulement faiblement toxiques pour la r&eacute;tine lorsque les transporteurs du glutamate sur les cellules gliales M&uuml;ller sont op&eacute;rationnels. Un ex vivo pr&eacute;paration r&eacute;tine de rat, nous avons constat&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment qu&#39;exog&egrave;ne glutamate provoque le gonflement de cellules de M&uuml;ller, mais ne d&eacute;clenche pas la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence excitotoxique &agrave; moins que des concentrations tr&egrave;s &eacute;lev&eacute;es de submerger la capacit&eacute; des transporteurs de glutamate sont administr&eacute;es. Pour d&eacute;terminer le r&ocirc;le des transporteurs du glutamate dans M&uuml;ller cellulaire induite par le glutamate et de gonflement d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence r&eacute;tinienne, nous avons examin&eacute; les effets de la DL-thr&eacute;o-beta-benzyloxyaspartate (TBOA), un agent qui bloque le glutamate transport mais que, contrairement aux inhibiteurs du transport plus disponibles est un substrat pour le transport ni un agoniste des r&eacute;cepteurs de glutamate. Nous avons constat&eacute; que TBOA a d&eacute;clench&eacute; de grave neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence r&eacute;tinienne att&eacute;nu&eacute;e par les antagonistes des r&eacute;cepteurs de glutamate ionotropiques. L&eacute;sion neuronale induite par les TBOA est aussi diminu&eacute;e par riluzole, un agent qui inhibe la lib&eacute;ration de glutamate endog&egrave;ne. En pr&eacute;sence du riluzole, pour inhiber la lib&eacute;ration de glutamate plus TBOA pour bloquer la capture de glutamate, l&#39;addition de faibles concentrations de glutamate exog&egrave;ne d&eacute;clench&eacute; excitotoxique graves l&eacute;sions neuronales sans provoquer le gonflement de cellules de M&uuml;ller. Nous concluons que les transporteurs de glutamate TBOA sensibles jouent un r&ocirc;le important dans la r&eacute;gulation des effets neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;ratifs du glutamate dans la r&eacute;tine de rat.

Transporteurs de glutamate et une excitotoxicit&eacute; r&eacute;tinienne.

Glutamat-Transporter und Retina Exzitotoxizit&#xE4;t.

Glutammato sembra giocare un ruolo importante in diversi disturbi degenerativi della retina. Tuttavia, glutammato esogeno &egrave; solo debolmente tossici per la retina quando i trasportatori del glutammato sulle cellule gliali M&uuml;ller sono operativi. In un ex vivo preparazione della retina di ratto, abbiamo trovato in precedenza che glutammato esogeno provoca gonfiore delle cellule di M&uuml;ller, ma non innescare neurodegenerazione excitotoxic salvo concentrazioni molto elevate che sopraffanno la capacit&agrave; dei trasportatori di glutammato sono amministrati. Per determinare il ruolo dei trasportatori di glutammato in M&uuml;ller cella gonfiore e mediata dal glutammato degenerazione retinica, abbiamo esaminato gli effetti del DL-Treo-beta-benzyloxyaspartate (TBOA), un agente che blocca il trasporto di glutammato ma che, a differenza di inibitori di trasporto pi&ugrave; disponibili &egrave; un substrato per il trasporto, n&eacute; un agonista del recettore glutammato. Abbiamo scoperto che TBOA ha attivato la neurodegenerazione retinica grave attenuata di antagonisti dei recettori ionotropici glutammato. Danno neuronale indotta da TBOA &egrave; stato anche diminuito di riluzolo, un agente che inibisce il rilascio di glutammato endogeno. In presenza di riluzolo, di inibire il rilascio di glutammato plus TBOA per bloccare l&#39;assorbimento di glutammato, l&#39;aggiunta di basse concentrazioni di glutammato esogeno attivato excitotoxic gravi danni neuronali senza indurre gonfiore delle cellule di M&uuml;ller. Possiamo concludere che i trasportatori del glutammato sensibili TBOA giocano un ruolo importante nel regolare gli effetti neurodegenerative del glutammato nella retina di ratto.

I trasportatori di glutammato e retiniche eccitotossicit&agrave;.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x5909;&#x6027;&#x7DB2;&#x819C;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x8868;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;m &uuml; Ller &#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x304C;&#x52D5;&#x4F5C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x6BD2;&#x6027;&#x304C;&#x5F31;&#x304F;&#x306E;&#x307F;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Ex vivo &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x6E96;&#x5099;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x304C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x5727;&#x5012;&#x3059;&#x308B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x304C;&#x6295;&#x4E0E;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5834;&#x5408;&#x3092;&#x9664;&#x304D;&#x3001;excitotoxic &#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x81A8;&#x6F64;&#x3068;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x7DB2;&#x819C;&#x5909;&#x6027;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;DL-&#x30B9;&#x30EC;&#x30AA;-&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF;-benzyloxyaspartate (TBOA) &#x306F;&#x6700;&#x3082;&#x5229;&#x7528;&#x53EF;&#x80FD;&#x306A;&#x8F38;&#x9001;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x7528;&#x57FA;&#x677F;&#x3082;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x3082;&#x306A;&#x3044;&#x304C;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8F38;&#x9001;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF; &#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; TBOA &#x30A4;&#x30AA;&#x30CE;&#x30C8;&#x30ED; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5F31;&#x6BD2;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TBOA &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x306F; riluzole &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x30A8;&#x30FC;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3082;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x30D7;&#x30E9;&#x30B9; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3059;&#x308B; TBOA &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; riluzole &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x4F4E;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x306F;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E; excitotoxic &#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x8139;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x306A;&#x304F;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; TBOA &#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x306A;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30DD;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3068;&#x7DB2;&#x819C;&#x5FDC;&#x9700;&#x578B;&#x3002;

&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC9C8;&#xD658;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0A9;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xBB90;&#xB7EC; glial &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; glutamate &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xC791;&#xB3D9; &#xB54C; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0; &#xC57D;&#xD55C; &#xB3C5;&#xC131;&#xB9CC; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC9C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xADF8; exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC138;&#xD3EC; &#xD33D; &#xC724; &#xB418;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30;&#xC758; &#xC6A9;&#xB7C9;&#xC744; &#xC555;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB9AC; &#xD558;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0;&#xAC00; &#xC544;&#xB2C8;&#xBA74; excitotoxic neurodegeneration &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; vivo &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC900;&#xBE44;, &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;&#xC640; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC911;&#xC7AC; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xBCC0;&#xC131;&#xC5D0;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC; DL-threo-&#xBCA0;&#xD0C0;-benzyloxyaspartate (TBOA) &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB300;&#xBD80;&#xBD84;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xAC00;&#xB2A5;&#xD55C; &#xC804;&#xC1A1; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC640;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xADF8; &#xC804;&#xC1A1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xD310; &#xC5C6;&#xC73C;&#xBA70; glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB294; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. TBOA ionotropic glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC1E0; &#xC2EC;&#xD55C; &#xB9DD;&#xB9C9; neurodegeneration &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB97C; &#xCC3E;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. TBOA-&#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xD588;&#xB2E4; riluzole, &#xC0DD; &#xC0B0; &#xC5FC; &#xBC29;&#xCD9C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC5D0;&#xC774;&#xC804;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB610;&#xD55C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Riluzole &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xD50C;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xD1B5;&#xD48D; &#xAD00;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xB294; TBOA&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC874;&#xC7AC; exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC758; &#xB0AE;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30; &#xC720;&#xB3C4; &#xC5C6;&#xC774; &#xC2EC;&#xD55C; excitotoxic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1; &#xC720;&#xBC1C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; TBOA&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0B0; &#xC5FC;&#xC758; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1;&#xAE30; &#xBC0F; &#xB9DD;&#xB9C9; excitotoxicity&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Glutamato parece jugar un papel importante en varias afecciones retinianas degenerativas. Sin embargo, glutamato ex&oacute;geno es s&oacute;lo d&eacute;bil t&oacute;xicos para la retina cuando los transportadores de glutamato en las c&eacute;lulas gliales de M&uuml;ller est&aacute;n en funcionamiento. En un ex vivo preparaci&oacute;n retiniana de rata, previamente encontramos que glutamato ex&oacute;geno causa hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller pero no dispare excitatoria neurodegeneraci&oacute;n a menos que se administran concentraciones muy altas que superan la capacidad de los transportadores de glutamato. Para determinar el papel de los transportadores de glutamato en la degeneraci&oacute;n retiniana hinchaz&oacute;n y mediada por glutamato del celular M&uuml;ller, examinamos los efectos de DL-threo-beta-benzyloxyaspartate (TBOA), un agente que bloquea el transporte de glutamato, pero que a diferencia de los inhibidores m&aacute;s disponibles de transporte es un sustrato para el transporte ni un agonista del receptor de glutamato. Encontramos que TBOA accionado neurodegeneraci&oacute;n retiniana severa atenuada por los antagonistas de receptores ionotr&oacute;picos glutamato. Da&ntilde;o neuronal inducido por TBOA tambi&eacute;n fue disminuido por el riluzol, un agente que inhibe la liberaci&oacute;n de glutamato end&oacute;geno. En presencia de riluzol, inhibir la liberaci&oacute;n de glutamato y TBOA para bloquear la absorci&oacute;n de glutamato, la adici&oacute;n de bajas concentraciones de glutamato ex&oacute;geno provoc&oacute; da&ntilde;o neuronal excitatoria severa sin provocar hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller. Concluimos que transportadores de glutamato TBOA sensible juegan un papel importante en la regulaci&oacute;n de los efectos neurodegenerativos del glutamato en la retina de la rata.

Transportadores de glutamato y excitotoxicidad retiniana.

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&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x5728;&#x5B64;&#x7ACB;&#x7684;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x4E2D;&#x7684;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;

Retinal ischemia, a major cause of visual loss, is believed to result from overexcitation of glutamate receptors. However, under euglycemic and normoxic conditions, exogenously applied glutamate is not neurotoxic in the retina. Under such conditions, exogenous glutamate typically causes glia swelling and requires very high concentrations to produce neurotoxicity. To determine whether ischemic conditions enhance the neurotoxicity of endogenous and exogenous glutamate, we examined the effects of simulated ischemia (deprivation of both glucose and oxygen) on retinal morphology and lactate dehydrogenase (LDH) release. In an ex vivo rat retinal preparation, glutamate was administered during simulated ischemia in the presence of riluzole, an inhibitor of glutamate release. Deprivation of both glucose and oxygen for 60 min at 30 degrees C produced severe acute neurodegeneration. This neurodegeneration, characterized by bull's eye formation in the inner nuclear layer and spongy appearance in the inner plexiform layer, was prevented by the combination of MK-801 and DNQX, antagonists of N-methyl-D-aspartate (NMDA) and non-NMDA receptors, indicating that the damage results from activation of both glutamate receptors. We also found that administration of glutamate pyruvate transaminase (alanine aminotransaminase) with pyruvate diminished the neurodegeneration during simulated ischemia. Furthermore, riluzole, an inhibitor of glutamate release, attenuated the neurodegeneration, suggesting the importance of endogenous glutamate in ischemic damage. In the presence of riluzole and simulated ischemia, exogenously applied glutamate failed to cause MÃ¼ller cell swelling but was extremely neurotoxic. These results suggest that simulated ischemia enhances glutamate-mediated neurotoxicity in part by depressing glutamate uptake. When glutamate transport is impaired, sub-millimolar glutamate concentrations become profoundly neurotoxic.

Involvement of glutamate in ischemic neurodegeneration in isolated retina.

L&#39;isch&eacute;mie r&eacute;tinienne, des principales causes de perte de la vision, est cens&eacute; r&eacute;sulter de surexcitation des r&eacute;cepteurs de glutamate. Toutefois, dans des conditions clamp euglyc&eacute;mique et normoxiques, glutamate application exog&egrave;ne n&#39;est pas neurotoxique dans la r&eacute;tine. Dans de telles conditions, glutamate exog&egrave;ne en g&eacute;n&eacute;ral provoque le gonflement des cellules gliales et exige des concentrations tr&egrave;s &eacute;lev&eacute;es pour produire la neurotoxicit&eacute;. Pour d&eacute;terminer si des conditions isch&eacute;miques renforcent la neurotoxicit&eacute; du glutamate endog&egrave;ne et exog&egrave;ne, nous avons examin&eacute; les effets de l&#39;isch&eacute;mie simul&eacute;e (privation de glucose et d&#39;oxyg&egrave;ne) sur la morphologie de la r&eacute;tine et la lib&eacute;ration de la lactate d&eacute;shydrog&eacute;nase (LDH). Un ex vivo rat pr&eacute;paration r&eacute;tinienne, glutamate a &eacute;t&eacute; administr&eacute;e durant l&#39;isch&eacute;mie simul&eacute;e en pr&eacute;sence du riluzole, un inhibiteur de la lib&eacute;ration de glutamate. La privation de glucose et de l&#39;oxyg&egrave;ne pendant 60 min &agrave; 30 degr&eacute;s C produit une neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence aigu&euml; s&eacute;v&egrave;re. Cette neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence, caract&eacute;ris&eacute;e par la formation d&#39;oeil de boeuf dans la couche nucl&eacute;aire interne et l&#39;aspect spongieux dans la couche plexiforme interne, a &eacute;t&eacute; emp&ecirc;ch&eacute;e par la combinaison de MK-801 et DNQX, antagonistes des r&eacute;cepteurs non-NMDA, ce qui indique que le dommage r&eacute;sulte de l&#39;activation de deux r&eacute;cepteurs de glutamate et de la N-m&eacute;thyl-D-aspartate (NMDA). Nous avons aussi constat&eacute; qu&#39;administration de glutamate pyruvate transaminase (alanine aminotransf&eacute;rase) avec pyruvate a diminu&eacute; la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence durant l&#39;isch&eacute;mie simul&eacute;e. En outre, riluzole, un inhibiteur de la lib&eacute;ration de glutamate, a att&eacute;nu&eacute; la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence, sugg&eacute;rant l&#39;importance de glutamate endog&egrave;ne en dommages isch&eacute;miques. En pr&eacute;sence de riluzole et isch&eacute;mie simul&eacute;e, glutamate application exog&egrave;ne n&#39;a pas pu provoquer un gonflement de cellules de M&uuml;ller, mais &eacute;tait extr&ecirc;mement neurotoxique. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que l&#39;isch&eacute;mie simul&eacute;e am&eacute;liore la neurotoxicit&eacute; induite par le glutamate en partie en appuyant sur la capture de glutamate. Lorsque le transport du glutamate est alt&eacute;r&eacute;e, concentrations millimolaires-sub glutamate deviennent profond&eacute;ment neurotoxiques.

Participation du glutamate dans la neurod&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence isch&eacute;mique de la r&eacute;tine isol&eacute;e.

Die Beteiligung von Glutamat im isch&#xE4;mischen Neurodegeneration in isolierten Netzhaut.

Ischemia retinica, delle principali cause di perdita visiva, si crede derivi da sovraeccitazione dei recettori del glutammato. Tuttavia, in condizioni euglicemico e normossiche, glutammato esogenicamente applicata non &egrave; neurotossico nella retina. In tali condizioni, glutammato esogeno in genere provoca gonfiore glia e richiede concentrazioni molto elevate di produrre neurotossicit&agrave;. Per determinare se le condizioni ischemiche migliorano la neurotossicit&agrave; del glutammato endogeno ed esogeno, abbiamo esaminato gli effetti dell&#39;ischemia simulata (privazione di ossigeno e di glucosio) sulla morfologia retinica e rilascio di lattato deidrogenasi (LDH). In un ex vivo preparazione della retina di ratto, glutammato &egrave; stato amministrato durante il ischemia simulata in presenza di riluzolo, un inibitore del rilascio di glutammato. Deprivazione di glucosio e di ossigeno per 60 min a 30 gradi C prodotto neurodegenerazione acuta grave. Questa neurodegenerazione, caratterizzata dalla formazione di occhio di bue in strato nucleare interno e aspetto spugnoso nello strato plessiforme interno, &egrave; stata impedita dalla combinazione di MK-801 e DNQX, antagonisti della N-metil-D-aspartato (NMDA) e i recettori non-NMDA, che indica che il danno deriva dall&#39;attivazione di entrambi i recettori di glutammato. Abbiamo anche trovato che amministrazione di glutammato transaminasi di piruvato (alanina aminotransaminase) con piruvato diminuita la neurodegenerazione durante l&#39;ischemia simulata. Inoltre, il riluzolo, un inibitore del rilascio di glutammato, attenuato la neurodegenerazione, suggerendo l&#39;importanza di glutammato endogeno nel danno ischemico. In presenza di riluzolo e ischemia simulata, glutammato esogenicamente applicata non &egrave; riuscito a provocare gonfiore delle cellule di M&uuml;ller, ma era estremamente neurotossica. Questi risultati suggeriscono che ischemia simulata migliora la neurotossicit&agrave; mediata dal glutammato in parte da deprimente assorbimento glutammato. Trasporto di glutammato &egrave; compromessa, concentrazioni sub-millimolare glutammato diventano profondamente neurotossici.

Coinvolgimento del glutammato nella neurodegenerazione ischemica in retina isolato.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x52B1;&#x78C1;&#x304B;&#x3089;&#x7DB2;&#x819C;&#x865A;&#x8840;&#x3001;&#x8996;&#x529B;&#x55AA;&#x5931;&#x306E;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x539F;&#x56E0;&#x3068;&#x4FE1;&#x3058;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x3068;&#x5E73;&#x5730;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x5185;&#x751F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x901A;&#x5E38; glia &#x306E;&#x816B;&#x308C;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3057;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x975E;&#x5E38;&#x306B;&#x9AD8;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x6761;&#x4EF6;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x3068;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x9AD8;&#x3081;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092;&#x5224;&#x65AD;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7DB2;&#x819C;&#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x3068;&#x4E73;&#x9178;&#x8131;&#x6C34;&#x7D20;&#x9175;&#x7D20; (LDH) &#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x6A21;&#x64EC;&#x865A;&#x8840; &#xFF08;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x5265;&#x596A;) &#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;Ex vivo &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x6E96;&#x5099;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F; riluzole&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x30B7;&#x30DF;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x865A;&#x8840;&#x6642;&#x306B;&#x6295;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30B3;&#x30FC;&#x30B9;&#x3068; 30 &#x2103; &#x3067; 60 &#x5206;&#x306E;&#x9178;&#x7D20;&#x306E;&#x5265;&#x596A;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x5EA6;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x751F;&#x7523;&#x3002;&#x96C4;&#x725B;&#x306E;&#x76EE;&#x5F62;&#x6210;&#x306E;&#x6838;&#x306E;&#x5185;&#x5074;&#x306E;&#x5C64;&#x3068;&#x6D77;&#x7DBF;&#x72B6;&#x306E;&#x5916;&#x89B3;&#x5185;&#x90E8;&#x306E;&#x7DB2;&#x72B6;&#x5C64;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x7279;&#x5FB4;&#x3065;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027; MK 801 &#x3068; DNQX &#x306E; N-&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;-D-&#x30A2;&#x30B9;&#x30D1;&#x30E9;&#x30AE;&#x30F3;&#x9178; (NMDA) &#x3068;&#x88AB;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304B;&#x3089;&#x7D50;&#x679C;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x975E; NMDA &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x9632;&#x304C;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30D4;&#x30EB;&#x30D3;&#x30F3;&#x9178;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (&#x30A2;&#x30E9;&#x30CB;&#x30F3; aminotransaminase) &#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306F;&#x865A;&#x8840;&#x6A21;&#x64EC;&#x6642;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;riluzole&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x653E;&#x51FA;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3067;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x8870;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;Riluzole &#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30DF;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x4E0B;&#x3067;&#x5185;&#x751F;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x8139;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x6975;&#x3081;&#x3066;&#x6BD2;&#x6027;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x306E;&#x6A21;&#x64EC;&#x865A;&#x8840;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x4E00;&#x90E8;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x53D6;&#x308A;&#x8FBC;&#x307F;&#x3092;&#x62BC;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5411;&#x4E0A;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8F38;&#x9001;&#x304C;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x5834;&#x5408;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30D6;&#x7528;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306F;&#x6DF1;&#x304F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x7DB2;&#x819C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3002;

&#xB9DD;&#xB9C9; &#xD5C8; &#xD608;, &#xC2DC;&#xAC01;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4;&#xC758; &#xC8FC;&#xC694; &#xC6D0;&#xC778;&#xC774; glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; overexcitation&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC;&#xB85C; &#xC5EC;&#xACA8;&#xC9C4;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, euglycemic &#xBC0F; normoxic &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0;&#xC11C; exogenously &#xC801;&#xC6A9; &#xB41C; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC5C6;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xC2E0;&#xACBD; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBA85;&#xACFC; &#xBD93;&#xAE30; &#xC6D0;&#xC778;&#xACFC; neurotoxicity &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xC694;&#xAD6C; &#xD55C;&#xB2E4;. &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC870;&#xAC74; &#xC0DD; exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC758; neurotoxicity &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xD615;&#xD0DC;&#xC640; &#xC816; &#xC0B0; &#xD6A8;&#xC18C; (LDH) &#xCD9C;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB41C; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; (&#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9;&#xACFC; &#xC0B0;&#xC18C;&#xC758; &#xBD80;&#xC871;)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBE44;&#xBCF4; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC900;&#xBE44;, &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; riluzole, &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC874;&#xC7AC; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB41C; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; &#xB3D9;&#xC548; &#xC2E4;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xD3EC;&#xB3C4; &#xB2F9; &#xBC0F; 30&#xB3C4; C&#xC5D0;&#xC11C; 60 &#xBD84;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0B0;&#xC18C;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xAE09;&#xC131; neurodegeneration&#xC744; &#xC0DD;&#xC0B0;. &#xB0B4;&#xBD80; &#xD575; &#xACC4;&#xCE35;&#xC5D0; &#xD669;&#xC18C;&#xC758; &#xB208; &#xD615;&#xC131; &#xBC0F; &#xB0B4;&#xBD80; plexiform &#xB808;&#xC774;&#xC5B4; &#xC2A4;&#xD3F0;&#xC9C0; &#xBAA8;&#xC591; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC774; neurodegeneration MK-801 &#xBC0F; DNQX, N-&#xBA54; &#xD2F8;-D-aspartate (NMDA) &#xBC0F; &#xD53C;&#xD574; &#xB450; glutamate &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0;&#xC11C; &#xACB0;&#xACFC; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBE44; NMDA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xAE38; &#xD56D; &#xADFC;&#xC758; &#xC870;&#xD569;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC29;&#xD574; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; pyruvate transaminase&#xB294; (&#xC54C;&#xB77C;&#xB2CC; aminotransaminase) pyruvate &#xAD00;&#xB9AC; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB41C; &#xAD6D; &#xC18C; &#xBE48; &#xD608; &#xB3D9;&#xC548;&#xB294; neurodegeneration&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xB610;&#xD55C;, riluzole, &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC0DD; &#xC0B0; &#xC5FC; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC911;&#xC694;&#xC131;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; neurodegeneration &#xAC10;&#xC1E0;. Riluzole &#xBC0F; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB41C; &#xD5C8; &#xD608;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; exogenously &#xC801;&#xC6A9; &#xB41C; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;&#xB97C; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC2E0;&#xACBD;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC2DC;&#xBBAC;&#xB808;&#xC774;&#xC158; &#xB41C; &#xD5C8; &#xD608; &#xAC15;&#xD654; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC911;&#xC7AC; neurotoxicity &#xBD80;&#xBD84;&#xC5D0; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xAE00;&#xADC0; &#xC6B0;&#xC6B8; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC804;&#xC1A1; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; &#xACBD;&#xC6B0; &#xD558;&#xC704; millimolar glutamate &#xB18D;&#xB3C4;&#xAC00; &#xB420; &#xC2EC;&#xD788; &#xC2E0;&#xACBD;.

&#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC5D0; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; neurodegeneration&#xC5D0; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC758; &#xCC38;&#xC5EC;.

La isquemia retiniana, una de las principales causas de p&eacute;rdida visual, se cree que resultan de sobreexcitaci&oacute;n de los receptores del glutamato. Sin embargo, bajo condiciones de euglycemic y normoxic, glutamato ex&oacute;geno aplicado no es neurot&oacute;xico en la retina. Bajo tales condiciones, glutamato ex&oacute;geno normalmente causa hinchaz&oacute;n de la glia y requiere concentraciones muy altas para producir neurotoxicidad. Para determinar si condiciones isqu&eacute;micas aumentar la neurotoxicidad del glutamato end&oacute;geno y ex&oacute;geno, examinamos los efectos de la isquemia simulado (privaci&oacute;n de ox&iacute;geno y glucosa) sobre morfolog&iacute;a retiniana y liberaci&oacute;n de lactato deshidrogenasa (LDH). En un ex vivo preparaci&oacute;n retiniana de rata, glutamato fue administrada durante la isquemia simulada en presencia de riluzol, un inhibidor de la liberaci&oacute;n de glutamato. Privaci&oacute;n de glucosa y ox&iacute;geno durante 60 min a 30 grados C produce la neurodegeneraci&oacute;n aguda severa. Esta neurodegeneraci&oacute;n, caracterizada por la formaci&oacute;n de Diana en la capa nuclear interna y de aspecto esponjoso en la capa plexiforme interna, fue prevenida por la combinaci&oacute;n de MK-801 y DNQX, antagonistas de los receptores no-NMDA, lo que indica que el da&ntilde;o es resultado de la activaci&oacute;n de los receptores de glutamato y de N-metil-D-aspartato (NMDA). Tambi&eacute;n encontramos que administraci&oacute;n de glutamato--piruvato transaminasa (alanina aminotransaminase) con piruvato disminuy&oacute; la neurodegeneraci&oacute;n en isquemia simulada. Adem&aacute;s, el riluzol, un inhibidor de la liberaci&oacute;n de glutamato, aten&uacute;a la neurodegeneraci&oacute;n, sugiriendo la importancia de glutamato end&oacute;geno en da&ntilde;o isqu&eacute;mico. En presencia de riluzol y simulada de la isquemia, glutamato ex&oacute;geno aplicado podido causar inflamaci&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller pero fue extremadamente neurot&oacute;xico. Estos resultados sugieren que la isquemia simulada mejora neurotoxicidad mediada por glutamato en parte presionando absorci&oacute;n de glutamato. Cuando se deteriora el transporte de glutamato, concentraciones de glutamato sub-milimolar ser profundamente neurot&oacute;xicas.

Participaci&oacute;n del glutamato en la neurodegeneraci&oacute;n isqu&eacute;mica en retina aislado.

&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x662F;&#x60F3;&#x53C2;&#x52A0;&#x5404;&#x79CD;&#x5404;&#x6837;&#x7684;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F53;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x6D53;&#x5EA6;&#x8FBE; 1 &#x6BEB;&#x7C73;&#xFF0C;&#x4E8B;&#x540E;&#x4F53;&#x5185;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x901A;&#x5E38;&#x8868;&#x73B0; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x81A8;&#x80C0;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x6B64; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x662F;&#x53EF;&#x9006;&#x4E4B;&#x540E;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x51B2;&#x8680;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x5BF9;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x4F24;&#x80F6;&#x8D28;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C34;&#x80BF;&#x3002;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x5426;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BF1;&#x5BFC; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x6216;&#x4EE3;&#x8C22;&#x7269;&#x5982;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x662F;&#x5426;&#x5145;&#x5F53;&#x4E0B;&#x751F;&#x6210;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6C34;&#x80BF;&#x3002;&#x6765;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD9;&#x4E2A;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x4E8B;&#x540E;&#x4F53;&#x5185;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x53D7;&#x5230; 1 &#x6BEB;&#x7C73;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x6216; 1 mM &#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x548C;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x4E86;&#x3002;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x662F;&#x8FD8;&#x7ED3;&#x5408;&#x4E0E; 1 &#x6BEB;&#x7C73;&#x6C28;&#x6216;&#x86CB;&#x6C28;&#x9178;&#x781C; (MSO) &#x7684;&#x8FD9;&#x79CD;&#x9176;&#x50AC;&#x5316;&#x5408;&#x6210;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x63D0;&#x53D6;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4E0E;&#x6C28;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x5408;&#x6210;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x88AB;&#x963B;&#x6B62;&#x7684;&#x5171;&#x7BA1;&#x7684;&#x6C28;&#x548C; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x7684;&#x53EF;&#x9006;&#x6027;&#x6291;&#x5236; MSO &#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x66DD;&#x5149;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x7BA1;&#x7406;&#x3002;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x72EC;&#x81EA;&#x672A;&#x80FD;&#x4FC3;&#x4F7F; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x4E0D;&#x5927;&#x53EF;&#x80FD;&#x5BFC;&#x81F4;&#x4ECE;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x79EF;&#x7D2F;&#x3002;&#x76F8;&#x53CD;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x6C28;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E2D;&#x8C37;&#x6C28;&#x9170;&#x80FA;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x8F6C;&#x4E3A;&#x5E2E;&#x52A9;&#x53CD;&#x5411; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x80BF;&#x80C0;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x66B4;&#x9732;&#x4E8E;&#x5916;&#x6E90;&#x6027;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x3002;

&#x542B;&#x6C28;&#x91CF;&#x7684;&#x81A8;&#x80C0;&#x5728;&#x5927;&#x9F20;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4ECB;&#x5BFC; M&uuml;ller &#x7EC6;&#x80DE;&#x9006;&#x8F6C;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Glutamate is thought to participate in a variety of retinal degenerative disorders. However, when exposed to glutamate at concentrations up to 1 mM, ex vivo rat retinas typically exhibit MÃ¼ller cell swelling, but not excitotoxic neuronal damage. This MÃ¼ller cell swelling is reversible following glutamate washout, indicating that the glial edema is not required for glutamate-induced neuronal injury. It is unclear whether glutamate directly induces the MÃ¼ller cell swelling or whether a metabolite of glutamate such as glutamine acts as an osmolyte to generate the cellular edema. To examine this issue, ex vivo rat retinas were exposed to 1 mM glutamate or 1 mM glutamine and were evaluated histologically. Glutamate was also combined with 1 mM ammonia or with methionine sulfoximine (MSO), an inhibitor of glutamine synthetase, the enzyme that catalyzes the synthesis of glutamine from glutamate and ammonia. Glutamate-mediated MÃ¼ller cell swelling was blocked by co-administration of ammonia and the reversibility of MÃ¼ller cell swelling was inhibited by MSO administered following glutamate exposure. Glutamine alone failed to induce MÃ¼ller cell swelling. These results indicate that glutamate-mediated MÃ¼ller cell swelling is unlikely to result from glutamine accumulation. Rather, conversion of glutamate to glutamine in a reaction involving ammonia helps reverse MÃ¼ller cell swelling following exposure to exogenous glutamate.

Role of ammonia in reversal of glutamate-mediated MÃ¼ller cell swelling in the rat retina.

Glutamate est cens&eacute; participer &agrave; une vari&eacute;t&eacute; de maladies d&eacute;g&eacute;n&eacute;ratives r&eacute;tiniennes. Toutefois, lorsqu&#39;ils sont expos&eacute;s au glutamate &agrave; des concentrations pouvant atteindre 1 mM, ex vivo r&eacute;tine de rat pr&eacute;sente g&eacute;n&eacute;ralement gonflement des cellules de M&uuml;ller, mais pas les l&eacute;sions neuronales excitotoxiques. Ce gonflement de cellules de M&uuml;ller est r&eacute;versible apr&egrave;s lavage de glutamate, ce qui indique que l&#39;oed&egrave;me glial n&#39;est pas requise pour une l&eacute;sion neuronale induite par le glutamate. On ignore si le glutamate induit directement le gonflement des cellules M&uuml;ller ou si un m&eacute;tabolite du glutamate comme la glutamine agit comme un osmolyte pour g&eacute;n&eacute;rer le &oelig;d&egrave;me cellulaire. Pour examiner cette question, ex vivo rat r&eacute;tines ont &eacute;t&eacute; expos&eacute;s au glutamate de 1 mM ou 1 mM de glutamine et ont &eacute;t&eacute; &eacute;valu&eacute;s sur le plan histologique. Glutamate &eacute;tait &eacute;galement associ&eacute;e &agrave; l&#39;ammoniac 1 mM ou aux m&eacute;thionine sulfoximine (MSO), un inhibiteur de la glutamine synth&eacute;tase, l&#39;enzyme qui catalyse la synth&egrave;se de la glutamine, du glutamate et de l&#39;ammoniac. Gonflement des cellules de M&uuml;ller induite par le glutamate a &eacute;t&eacute; bloqu&eacute; par l&#39;administration concomitante de l&#39;ammoniac et la r&eacute;versibilit&eacute; du gonflement de cellules de M&uuml;ller est inhib&eacute;e par l&#39;OSM administr&eacute; apr&egrave;s une exposition de glutamate. Glutamine seule n&#39;a pas induit de gonflement de cellules de M&uuml;ller. Ces r&eacute;sultats indiquent que le gonflement des cellules de M&uuml;ller induite par le glutamate est susceptible de r&eacute;sulter de l&#39;accumulation de la glutamine. Plut&ocirc;t, conversion de glutamate &agrave; la glutamine dans une r&eacute;action impliquant l&#39;ammoniac aide inverse M&uuml;ller cellule gonflement apr&egrave;s une exposition au glutamate exog&egrave;ne.

R&ocirc;le de l&#39;ammoniac dans le renversement de gonflement dans la r&eacute;tine de rat induite par le glutamate M&uuml;ller cellulaire.

Die Rolle von Ammoniak in Umkehrung der Glutamat-vermittelte M&#xFC;ller Zellschwellung in der Ratte Netzhaut.

Glutammato &egrave; pensato per partecipare a una variet&agrave; di disturbi degenerativi della retina. Tuttavia, quando esposti a glutammato a concentrazioni fino alla mM 1, ex retine ratto vivo esibiscono tipicamente delle cellule di M&uuml;ller gonfiore, ma non danno neuronale excitotoxic. Questo gonfiore delle cellule di M&uuml;ller &egrave; reversibile in seguito al lavaggio di glutammato, che indica che l&#39;edema gliale non &egrave; richiesto per lesione neuronale indotta da glutammato. Non &egrave; chiaro se il glutammato induce direttamente il gonfiore delle cellule di M&uuml;ller o se un metabolita del glutammato come la glutammina agisce come un osmolita per generare l&#39;edema cellulare. Per esaminare questo problema, ex vivo rat retina sono stati esposti a 1 mM glutammato o glutammina 1 mM e sono stati valutati istologicamente. Glutammato &egrave; stato combinato anche con ammoniaca 1 mM o con metionina sulfoximine (MSO), un inibitore della sintetasi glutamina, l&#39;enzima che catalizza la sintesi di glutammina da glutammato e ammoniaca. Mediata dal glutammato gonfiore delle cellule di M&uuml;ller &egrave; stato bloccato dalla co-somministrazione di ammoniaca e la reversibilit&agrave; di rigonfiamento delle cellule di M&uuml;ller &egrave; stata inibita da MSO somministrato dopo l&#39;esposizione di glutammato. Glutammina da solo non &egrave; riuscito a indurre gonfiore delle cellule di M&uuml;ller. Questi risultati indicano che mediata dal glutammato gonfiore delle cellule di M&uuml;ller &egrave; improbabile che derivi da accumulo di glutammina. Piuttosto, conversione di glutammato in glutammina in una reazione di ammoniaca aiuta inversa M&uuml;ller cella gonfiore nell&#39;esposizione al glutammato esogeno.

Ruolo dell&#39;ammoniaca nell&#39;inversione di glutammato-mediata delle cellule di M&uuml;ller gonfiore della retina di ratto.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x3055;&#x307E;&#x3056;&#x307E;&#x306A;&#x7DB2;&#x819C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x53C2;&#x52A0;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x8003;&#x3048;&#x3089;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x6700;&#x5927;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x306B;&#x3055;&#x3089;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x3068; ex vivo &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x306E; 1 mM &#x901A;&#x5E38;&#x51FA;&#x5C55;&#x816B;&#x308C;&#x3001;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x304C;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3092; excitotoxic&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x30B0;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x6D6E;&#x816B;&#x304C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x8A98;&#x5C0E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x5FC5;&#x8981;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x30A6;&#x30A9;&#x30C3;&#x30B7;&#x30E5; &#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x6B21;&#x53EF;&#x9006;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306A;&#x3069;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x4EE3;&#x8B1D;&#x7269;&#x751F;&#x6210;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6D6E;&#x816B; osmolyte &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x884C;&#x70BA;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;Ex vivo &#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C; 1 mM &#x306E;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x307E;&#x305F;&#x306F; 1 mM &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x66DD;&#x9732;&#x3057;&#x3001;, &#x7D44;&#x7E54;&#x5B66;&#x7684;&#x306B;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x306E;&#x554F;&#x984C;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F; 1 mM &#x30A2;&#x30F3;&#x30E2;&#x30CB;&#x30A2;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30E1;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30F3;&#x8FD1;&#x4E45;&#x30EB;&#x30DF;, (MSO) &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x5408;&#x6210;&#x9175;&#x7D20;, &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3; &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3068;&#x30A2;&#x30F3;&#x30E2;&#x30CB;&#x30A2;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x5408;&#x6210;&#x3092;&#x89E6;&#x5A92;&#x3059;&#x308B;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3068;&#x3082;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x306F;&#x30A2;&#x30F3;&#x30E2;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x4F75;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x306E;&#x53EF;&#x9006;&#x6027; MSO &#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x9732;&#x51FA;&#x306E;&#x5F8C;&#x306E;&#x6295;&#x4E0E;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x81A8;&#x5316;&#x304C;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304B;&#x3089;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3080;&#x3057;&#x308D;&#x3001;&#x30A2;&#x30F3;&#x30E2;&#x30CB;&#x30A2;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x53CD;&#x5FDC;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x306B;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306E;&#x5909;&#x63DB;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306B;&#x9006; m &uuml; Ller &#x7D30;&#x80DE;&#x81A8;&#x6F64;&#x6B21;&#x9732;&#x51FA;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3061;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x30DF;&#x30E5;&#x30E9;&#x30FC;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x7DB2;&#x819C;&#x3067;&#x81A8;&#x5F35;&#x306E;&#x53CD;&#x8EE2;&#x306B;&#x30A2;&#x30F3;&#x30E2;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3002;

&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xB294; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC0DD;&#xAC01;&#xC744; &#xD558; &#xACE0; &#xC788;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCD5C;&#xB300; &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB418; &#xBA74; 1 m m, ex vivo &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC804;&#xC2DC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; excitotoxic &#xC2E0;&#xACBD; &#xC190;&#xC0C1;. &#xC774; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;&#xB294; glutamate &#xC720;&#xC2E4;, &#xAD50; &#xBD80; &#xC885; &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD80;&#xC0C1;&#xC744; glutamate &#xC720;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xB2E4;&#xC74C; &#xCDE8;&#xC18C;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xB294; &#xC9C1;&#xC811; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30; &#xB610;&#xB294; &#xC5EC;&#xBD80; &#xB4F1; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC0B0; &#xC5FC;&#xC758; &#xB300;&#xC0AC; &#xC0B0;&#xBB3C; &#xC0DD;&#xC131; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD80; &#xC885; &#xD558; osmolyte &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. Ex vivo &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9; 1mm &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; 1mm &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC;&#xC5D0; &#xB178;&#xCD9C; &#xB410;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;&#xC774; &#xBB38;&#xC81C;&#xB97C; &#xC870;&#xC0AC;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; &#xBA54;&#xD2F0;&#xC624;&#xB2CC; sulfoximine (MSO), &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xD569;&#xC131;, catalyzes &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC0B0; &#xC5FC; &#xBC0F; &#xC554;&#xBAA8;&#xB2C8;&#xC544;&#xC758; &#xD569;&#xC131; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xB610;&#xB294; 1mm &#xC554;&#xBAA8;&#xB2C8;&#xC544;&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC911;&#xC7AC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;&#xB294; &#xC554;&#xBAA8;&#xB2C8;&#xC544;&#xC758; co-administration&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xB9C9;&#xD788;&#xACE0; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30;&#xC758; &#xBC18;&#xC804; &#xAE30;&#xB2A5; MSO &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xB178;&#xCD9C; &#xD6C4; &#xAD00;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC800;&#xD574; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xD63C;&#xC790; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xC9C0; &#xBABB;&#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xACB0;&#xACFC; &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC911;&#xC7AC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xB418;&#xC5C8;&#xC74C;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC624;&#xD788;&#xB824;, &#xC554;&#xBAA8;&#xB2C8;&#xC544;&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xAE00;&#xB8E8;&#xD0C0;&#xBBFC; &#xC0B0; &#xC5FC; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; &#xC5ED;&#xBC29;&#xD5A5; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xBD93;&#xAE30; &#xB2E4;&#xC74C; &#xB178;&#xCD9C;&#xC744; exogenous &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC911;&#xC7AC; &#xBB90;&#xB7EC; &#xC140; &#xC950; &#xB9DD;&#xB9C9;&#xC758; &#xBD93;&#xAE30;&#xC758; &#xBC18;&#xC804;&#xC5D0; &#xC554;&#xBAA8;&#xB2C8;&#xC544;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;.

Glutamato est&aacute; pensado para participar en una variedad de trastornos degenerativos retinianos. Sin embargo, cuando se exponen al glutamato en concentraciones de hasta 1 mM, ex vivo retinas de rata t&iacute;picamente exhiben hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller, pero no la da&ntilde;o neuronal excitatoria. Esta hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller es reversible tras lavado de glutamato, lo que indica que el edema glial no es necesario para la lesi&oacute;n neuronal inducida por glutamato. No est&aacute; claro si glutamato directamente induce la inflamaci&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller o si un metabolito del glutamato como glutamina act&uacute;a como un osmolyte para generar el edema celular. Para examinar esta cuesti&oacute;n, ex vivo rat retinas fueron expuestas a glutamato de 1 mM o glutamina de 1 mM y se evaluaron histol&oacute;gico. Glutamato tambi&eacute;n se combin&oacute; con amon&iacute;aco de 1 mM o con metionina Sulfoximina (MSO), un inhibidor de la glutamina sintetasa, la enzima que cataliza la s&iacute;ntesis de glutamina de glutamato y amon&iacute;aco. Hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller mediada por glutamato fue bloqueado por la administraci&oacute;n concomitante de amon&iacute;aco y la reversibilidad de la hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller fue inhibida por MSO administrado despu&eacute;s de la exposici&oacute;n de glutamato. Glutamina solo ha podido inducir hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller. Estos resultados indican que la hinchaz&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller mediada por glutamato es poco probable que el resultado de la acumulaci&oacute;n de glutamina. M&aacute;s bien, conversi&oacute;n del glutamato a la glutamina en una reacci&oacute;n con amoniaco ayuda inversa celular M&uuml;ller exposici&oacute;n siguiente hinchaz&oacute;n a glutamato ex&oacute;geno.

Papel de amon&iacute;aco en la revocaci&oacute;n de la c&eacute;lula de M&uuml;ller mediada por glutamato hinchaz&oacute;n en la retina de la rata.

&#x70EF; (vgb &#x57FA;&#x56E0;&#x6574;&#x5408;&#x578B;) &#x662F; &gamma;-&#x6C28;&#x57FA;&#x4E01;&#x9178; (GABA) &#x8F6C;&#x6C28;&#x9176;&#x7684;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5B83;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x89C6;&#x7F51;&#x819C;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x89C6;&#x91CE;&#x7F3A;&#x635F; (&#x63A5;&#x8F68;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5229;&#x7528;&#x5176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x6297;&#x766B;&#x75EB;&#x836F; (AED) &#x4E00;&#x76F4;&#x6709;&#x9650;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x786E;&#x5B9A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x6025;&#x6027; vgb &#x57FA;&#x56E0;&#x6574;&#x5408;&#x578B; retinotoxicity &#x7684;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;

&#x767D;&#x5316;&#x5927;&#x9F20;&#x6025;&#x6027;&#x70EF; retinotoxicity &#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x5149;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F; GABA&#x3002;

Vigabatrin (VGB) is an irreversible inhibitor of gamma-aminobutyric acid (GABA) transaminase. Its use as an antiepileptic drug (AED) has been limited because it causes retinal dysfunction, leading to visual field defects (VFDs). We performed this study to identify factors contributing to acute VGB retinotoxicity.

Acute vigabatrin retinotoxicity in albino rats depends on light but not GABA.

Vigabatrin (VGB) est un inhibiteur irr&eacute;versible de l&#39;acide gamma - aminobutyrique (GABA) transaminase. Son utilisation comme m&eacute;dicament anti&eacute;pileptique (AED) a &eacute;t&eacute; limit&eacute;e car elle provoque la dysfonction r&eacute;tinienne, conduisant &agrave; des anomalies du champ visuel (EFV). Nous avons r&eacute;alis&eacute; cette &eacute;tude afin d&#39;identifier les facteurs qui contribuent &agrave; retinotoxicity VGB aigu&euml;.

Retinotoxicity vigabatrine aigu&euml; chez le rat albinos d&eacute;pend de la lumi&egrave;re mais pas de GABA.

Akute Vigabatrin Retinotoxizit&#xE4;t bei Albino-Ratten h&#xE4;ngt davon ab, Licht, aber nicht GABA.

Vigabatrin (VGB) &egrave; un inibitore irreversibile delle transaminasi di acido gamma - aminobutirrico (GABA). Il suo uso come un farmaco farmaci antiepilettici (AED) &egrave; stata limitata perch&eacute; provoca la disfunzione retinica, portando a difetti del campo visivo (VFD). Abbiamo effettuato questo studio per identificare i fattori che contribuiscono all&#39;acuta VGB retinotoxicity.

Retinotoxicity vigabatrin acuta nel ratto albino dipende dalla luce ma non GABA.

Vigabatrin (VGB) &gamma;-&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#x916A;&#x9178; (GABA) &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x4E0D;&#x53EF;&#x9006;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x8996;&#x91CE;&#x6B20;&#x640D; (Vfd) &#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x7DB2;&#x819C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x4E0D;&#x5168;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x6297;&#x3066;&#x3093;&#x304B;&#x3093;&#x85AC; (AED) &#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x304C;&#x5236;&#x9650;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x6025;&#x6027; VGB retinotoxicity &#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;

&#x30C0;&#x30A4;&#x30B3;&#x30AF;&#x30CD;&#x30BA;&#x30DF;&#x306E;&#x6025;&#x6027; vigabatrin retinotoxicity &#x5149;&#x306A;&#x3044; GABA &#x4F9D;&#x5B58;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Vigabatrin (VGB) &#xAC10;&#xB9C8;-aminobutyric &#xC0B0; (GABA) transaminase&#xC758; &#xB3CC;&#xC774;&#xD0AC; &#xC218; &#xC5C6;&#xB294; &#xBC18;&#xC751; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD56D; &#xC804; &#xAC04; &#xC57D;&#xBB3C; (AED)&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xB418;&#xBBC0;&#xB85C; &#xB9DD;&#xB9C9; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC2DC;&#xC57C; &#xACB0;&#xD568; (Vfd)&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; &#xC81C;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xAE09;&#xC131; VGB retinotoxicity&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xC694;&#xC18C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574;&#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC218;&#xD589;.

&#xC54C; &#xBE44; &#xB178; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE09;&#xC131; vigabatrin retinotoxicity &#xBE5B;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; GABA&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2EC;&#xB77C; &#xC9D1;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Vigabatrina (VGB) es un inhibidor irreversible de la aminotransferasa de &aacute;cido gamma - aminobut&iacute;rico (GABA). Su uso como un f&aacute;rmaco antiepil&eacute;ptico (FAE) ha sido limitado ya que causa disfunci&oacute;n retiniana, conduce a defectos del campo visual (VFDs). Realizamos este estudio para identificar los factores que contribuyen a la aguda retinotoxicity VGB.

Retinotoxicity vigabatrina aguda en ratas albinas depende de la luz pero no de GABA.

&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x751F;&#x6210;&#x6574;&#x4E2A;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7ECF;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x7A81;&#x89E6;&#x540E;&#x5FEB;&#x901F;&#x7684;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x3002;&#x8C37;&#x6C28;&#x9178;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x6B63;&#x53CD;&#x9988;&#x6027;&#x8D28;&#x53EF;&#x80FD;&#x9700;&#x8981;&#x8FDB;&#x884C;&#x7075;&#x6D3B;&#x7684;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x5E2E;&#x52A9;&#x9632;&#x6B62;&#x5931;&#x63A7;&#x7684;&#x6FC0;&#x52B1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4EE5;&#x524D;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x63A2;&#x7D22;&#x4E86;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x6C89;&#x9ED8;&#xFF0C;&#x6309;&#x76EE;&#x524D;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x6D3B;&#x52A8;&#x548C;&#x5F3A;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x4EA7;&#x751F;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x7684;&#x7A97;&#x4F53;&#x3002;Unsilencing &#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x4FDD;&#x6301;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x548C;&#x9002;&#x5E94;&#x540E;&#xFF0C;&#x6062;&#x590D;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4E5F;&#x5F88;&#x91CD;&#x8981;&#xFF0C;&#x4F46;&#x8FD9;&#x79CD;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x91CD;&#x65B0;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x673A;&#x5236;&#x5C1A;&#x5F85;&#x63A2;&#x7D22;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x540E;&#x53BB;&#x6781;&#x5316;&#x5F15;&#x8D77;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x6C89;&#x9ED8;&#x57FA;&#x5E95;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x6C89;&#x9ED8;&#x548C;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x57FA;&#x7EBF;&#x529F;&#x80FD;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x8425;&#x5730;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x7684;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x8425;&#x5730;&#x7684;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x662F;&#x6C89;&#x9ED8;&#x5728;&#x4F11;&#x606F;&#x548C;&#x836F;&#x7406;&#x4F5C;&#x7528;&#x6291;&#x5236;&#x4FE1;&#x53F7;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7ECF;&#x6D4E;&#x57FA;&#x7840;&#x79EF;&#x6781;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x8425;&#x5730;&#x3002;&#x817A;&#x82F7;&#x9178;&#x73AF;&#x5316;&#x9176; (AC) 1 &#x548C; ac8 &#x591A;&#x63D2;&#x5EA7;&#xFF0C;&#x4E3B;&#x8981; Ca2 +-&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#xFF0C;&#x4EA4;&#x6D41;&#x654F;&#x611F;&#x4E0D;&#x662F;&#x6C89;&#x9ED8;&#x548C;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x57FA;&#x7EBF;&#x5E73;&#x8861;&#x7684;&#x5173;&#x952E;&#x3002;&#x5728;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E2D;&#x4ECE;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5728; AC1 &#x548C; ac8 &#x591A;&#x63D2;&#x5EA7;&#x53CC;&#x91CD;&#x4E0D;&#x8DB3;&#xFF0C;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x57FA;&#x51C6;&#x767E;&#x5206;&#x6BD4;&#x53EA;&#x662F;&#x5C0F;&#x5E45;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E0E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x7A81;&#x89E6;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x548C;&#x773C;&#x538B;&#x5347;&#x9AD8; unsilencing &#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A;&#x57FA;&#x56E0;&#x578B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x70C8;&#x7684;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x6C89;&#x9ED8;&#x540E;, &#x6062;&#x590D;&#x6B63;&#x5E38;&#x529F;&#x80FD;&#x5F3A;&#x70C8;&#x6291;&#x5236;&#x5728; AC1/ac8 &#x591A;&#x63D2;&#x5EA7;&#x7F3A;&#x7A81;&#x89E6;&#x3002;&#x6574;&#x4E2A;&#x6062;&#x590D;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x53CC;&#x4E3A; null &#x88AB;&#x8F6C;&#x8F7D; ac8 &#x591A;&#x63D2;&#x5EA7;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x7F3A; AC1 &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF0C;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x5197;&#x4F59;&#x73AF;&#x5316;&#x9176;&#x6D3B;&#x6027;&#x4E4B;&#x95F4;&#x4FDD;&#x6301;&#x5E73;&#x8861; presynaptically &#x6C89;&#x9ED8;&#x548C;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x7A81;&#x89E6;&#xFF0C;&#x4F46; ac8 &#x591A;&#x63D2;&#x5EA7;&#x4E2D;&#x8FC5;&#x901F;&#x6B63;&#x5728;&#x79EF;&#x6781;&#x5411;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7A81;&#x89E6;&#x7684;&#x5E73;&#x8861;&#x91CD;&#x7F6E;&#x540E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5F88;&#x5F3A;&#x7684;&#x9002;&#x5E94;&#x7684;&#x7279;&#x522B;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x53D1;&#x6325;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528; Ca2 +-&#x4ECE;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x7A81;&#x89E6;&#x524D;&#x6C89;&#x9ED8;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x817A;&#x82F7;&#x73AF;&#x5316;&#x9176;&#x3002;

Glutamate generates fast postsynaptic depolarization throughout the CNS. The positive-feedback nature of glutamate signaling likely necessitates flexible adaptive mechanisms that help prevent runaway excitation. We have previously explored presynaptic adaptive silencing, a form of synaptic plasticity produced by ongoing neuronal activity and by strong depolarization. Unsilencing mechanisms that maintain active synapses and restore normal function after adaptation are also important, but mechanisms underlying such presynaptic reactivation remain unexplored. Here we investigate the involvement of the cAMP pathway in the basal balance between silenced and active synapses, as well as the recovery of baseline function after depolarization-induced presynaptic silencing. Activation of the cAMP pathway activates synapses that are silent at rest, and pharmacological inhibition of cAMP signaling silences basally active synapses. Adenylyl cyclase (AC) 1 and AC8, the major Ca2+-sensitive AC isoforms, are not crucial for the baseline balance between silent and active synapses. In cells from mice doubly deficient in AC1 and AC8, the baseline percentage of active synapses was only modestly reduced compared with wild-type synapses, and forskolin unsilencing was similar in the two genotypes. Nevertheless, after strong presynaptic silencing, recovery of normal function was strongly inhibited in AC1/AC8-deficient synapses. The entire recovery phenotype of the double null was reproduced in AC8-deficient but not AC1-deficient cells. We conclude that, under normal conditions, redundant cyclase activity maintains the balance between presynaptically silent and active synapses, but AC8 plays a particularly important role in rapidly resetting the balance of active to silent synapses after adaptation to strong activity.

A specific role for Ca2+-dependent adenylyl cyclases in recovery from adaptive presynaptic silencing.

Le glutamate g&#xE9;n&#xE8;re rapide d&#xE9;polarisation postsynaptique tout au long de la CNS. La nature r&#xE9;action positive du glutamate de signalisation n&#xE9;cessite probablement des m&#xE9;canismes d&#x26;#39;adaptation flexibles qui aident &#xE0; pr&#xE9;venir d&#x26;#39;excitation emballement. Nous avons d&#xE9;j&#xE0; explor&#xE9; pr&#xE9;synaptique silence adaptative, une forme de plasticit&#xE9; synaptique produite par l&#x26;#39;activit&#xE9; neuronale en cours et par une forte d&#xE9;polarisation. M&#xE9;canismes qui maintiennent Unsilencing synapses actives et restaurer la fonction normale apr&#xE8;s adaptation sont &#xE9;galement importants, mais les m&#xE9;canismes sous-jacents tels r&#xE9;activation pr&#xE9;synaptique restent inexplor&#xE9;es. Nous &#xE9;tudions ici l&#x26;#39;implication de la voie de l&#x26;#39;AMPc dans la balance de base entre les synapses silencieuses et active, ainsi que la r&#xE9;cup&#xE9;ration de la fonction de base apr&#xE8;s une d&#xE9;polarisation induite par le silen&#xE7;age pr&#xE9;synaptique. L&#x26;#39;activation de la voie de l&#x26;#39;AMPc active synapses qui sont silencieux au repos, et l&#x26;#39;inhibition pharmacologique de silences signalisation de l&#x26;#39;AMPc basale synapses actives. Ad&#xE9;nylcyclase (AC) 1 et AC8, le Ca 2 + sensibles au grand isoformes AC, ne sont pas essentiels pour l&#x26;#39;&#xE9;quilibre de base entre les synapses silencieuses et active. Dans les cellules de souris doublement d&#xE9;ficientes en AC1 et AC8, le pourcentage de base des synapses actives n&#x26;#39;&#xE9;tait que modestement r&#xE9;duit par rapport &#xE0; de type sauvage synapses, et unsilencing forskoline a &#xE9;t&#xE9; similaire dans les deux g&#xE9;notypes. N&#xE9;anmoins, apr&#xE8;s silence pr&#xE9;synaptique forte, r&#xE9;cup&#xE9;ration de la fonction normale a &#xE9;t&#xE9; fortement inhib&#xE9;e dans les synapses AC1/AC8-deficient. Le ph&#xE9;notype de r&#xE9;cup&#xE9;ration enti&#xE8;re de l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se nulle double a &#xE9;t&#xE9; reproduit dans les cellules d&#xE9;ficientes en AC8 mais pas AC1-d&#xE9;ficient. Nous concluons que, dans des conditions normales, l&#x26;#39;activit&#xE9; cyclase redondante maintient l&#x26;#39;&#xE9;quilibre entre les synapses silencieuses pr&#xE9;synaptique et active, mais AC8 joue un r&#xF4;le particuli&#xE8;rement important dans la r&#xE9;initialisation rapide de l&#x26;#39;&#xE9;quilibre entre actifs et synapses silencieuses apr&#xE8;s adaptation &#xE0; une forte activit&#xE9;.

Un r&#xF4;le sp&#xE9;cifique pour Ca2 +-d&#xE9;pendants cyclases cyclase dans la r&#xE9;cup&#xE9;ration de Silencing pr&#xE9;synaptique Adaptive

Glutamat generiert schnell postsynaptisches Depolarisation in CNS. Die positiven R&uuml;ckmeldungen Natur Glutamat zu signalisieren erfordert wahrscheinlich flexible adaptive Mechanismen, die au&szlig;er Kontrolle geratenen Erregung zu verhindern. Wir haben vorher erkundet, pr&auml;synaptische adaptive Unterdr&uuml;ckender, eine Form der synaptische Plastizit&auml;t durch laufende neuronale Aktivit&auml;t und durch starke Depolarisierung produziert. Unsilencing Mechanismen, die unterhalten aktiver Synapsen und Wiederherstellung der normalen Funktion nach Anpassung sind auch wichtig, aber Mechanismen solche pr&auml;synaptischen Reaktivierung bleiben unerforscht. Hier untersuchen wir die Beteiligung des cAMP Biosyntheseweges in die basale Balance zwischen zum Schweigen gebrachten und aktive Synapsen sowie die Wiederherstellung der Grundlinie-Funktion nach induziert durch Depolarisation der pr&auml;synaptischen Unterdr&uuml;ckender. Aktivierung des cAMP Signalweges aktiviert Synapsen, die stummen Rest und pharmakologische Hemmung des Lagers, die Signalisierung zum Schweigen bringen oder schuppenf&ouml;rmig aktive Synapsen sind. Fehlfunktion Guanylatcyclase (AC) 1 und AC8, die gro&szlig;en Ca2 +-sensible AC-Isoformen sind nicht entscheidend f&uuml;r das geplante Gleichgewicht zwischen Stille und aktive Synapsen. In Zellen von M&auml;usen doppelt einen Mangel an AC1 und AC8 der geplante Anteil der aktiven Synapsen wurde nur moderat gesenkt im Vergleich zu Wildtyp Synapsen und Forskolin unsilencing war in den zwei Genotypen &auml;hnlich. Dennoch, nach starken pr&auml;synaptischen zum Schweigen, Wiederherstellung der normalen Funktion war stark gehemmt in AC1/AC8-defizienten Synapsen. Der gesamte Wiederherstellung-Ph&auml;notyp der doppelten Null war AC8-defizienten aber nicht AC1-defizienten Zellen reproduziert. Wir schlie&szlig;en, dass unter normalen Bedingungen, redundante Guanylatcyclase Aktivit&auml;t die Balance zwischen presynaptically Stille und aktive Synapsen h&auml;lt, sondern AC8 eine besonders wichtige Rolle spielt in schnell das Gleichgewicht der aktiven zu stillen Synapsen nach Anpassung an die starke Aktivit&auml;t zur&uuml;cksetzen.

Eine besondere Rolle f&uuml;r Ca2 +-abh&auml;ngige erschienen Adenylylzyklasen bei adaptive pr&auml;synaptischen zum Schweigen.

Glutammato genera depolarizzazione sinaptica veloce tutta la CNS. La natura di feedback positivo del glutammato segnalazione probabilmente necessita di meccanismi adattativi flessibili che consentono di impedire la fuga di eccitazione. In precedenza abbiamo esplorato presinaptica silenziamento adattivo, una forma di plasticit&agrave; sinaptica prodotta dall&#39;attivit&agrave; neuronale in corso e da forti depolarizzazione. Unsilencing meccanismi che mantengono attivi sinapsi e ripristino la normale funzione dopo l&#39;adattamento anche sono importanti, ma i meccanismi alla base di tale riattivazione presinaptica restano inesplorate. Qui indaghiamo il coinvolgimento del campo percorso in equilibrio basale tra sinapsi silenziati e attivi, come pure il recupero della funzione di base dopo la depolarizzazione-induced silencing presinaptica. Attivazione del percorso cAMP attiva sinapsi che sono silenziosi, a riposo e inibizione farmacologica dell&#39;accampamento di segnalazione attiva le sinapsi silenzi. Adenil ciclasi (AC) 1 e AC8, importanti Ca2 +-sensibile AC isoforme, non sono cruciali per l&#39;equilibrio di base tra sinapsi silenziose e attive. Nelle celle da topi doppiamente carenti in AC1 e AC8, la percentuale di base della sinapsi attive solo modestamente &egrave; stato ridotto rispetto al wild-type sinapsi e forskolina unsilencing era simile in due genotipi. Tuttavia, dopo silenziamento presinaptica forte, recupero della funzione normale &egrave; stato fortemente inibito in sinapsi AC1/AC8-carenti. Il fenotipo di recupero intero il double NULL fu riprodotto in AC8-carenti, ma non le cellule AC1-carenti. Possiamo concludere che, in condizioni normali attivit&agrave; ridondanti ciclasi mantiene l&#39;equilibrio tra sinapsi presynaptically silenziose e attive, ma AC8 svolge un ruolo particolarmente importante nel ripristino rapidamente l&#39;equilibrio delle sinapsi attive al silenzio dopo l&#39;adattamento a forte attivit&agrave;.

Un ruolo specifico per Ca2 +-dipendente adenilil cyclases nel recupero da tacere presinaptica adattivo.

&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x306F;&#x4E2D;&#x67A2;&#x795E;&#x7D4C;&#x7CFB;&#x5168;&#x4F53;&#x306B;&#x901F;&#x3044;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x5F8C;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30B0;&#x30EB;&#x30BF;&#x30DF;&#x30F3;&#x9178;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306E;&#x6B63;&#x306E;&#x30D5;&#x30A3;&#x30FC;&#x30C9;&#x30D0;&#x30C3;&#x30AF;&#x306E;&#x6027;&#x8CEA;&#x306F;&#x3001;&#x304A;&#x305D;&#x3089;&#x304F;&#x66B4;&#x8D70;&#x52B1;&#x8D77;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x305F;&#x3081;&#x3001;&#x67D4;&#x8EDF;&#x306A;&#x9069;&#x5FDC;&#x6A5F;&#x69CB;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EE5;&#x524D;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x9069;&#x5FDC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x3001;&#x7D99;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x30CB;&#x30E5;&#x30FC;&#x30ED;&#x30F3;&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x5F37;&#x3044;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x53EF;&#x5851;&#x6027;&#x306E;&#x5F62;&#x614B;&#x3092;&#x6A21;&#x7D22;&#x3057;&#x3066;&#x304D;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x3001;&#x9069;&#x5FDC;&#x5F8C;&#x306E;&#x6B63;&#x5E38;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x5FA9;&#x5143;&#x3059;&#x308B;Unsilencing&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3082;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x518D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x672A;&#x8E0F;&#x306E;&#x307E;&#x307E;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x6C88;&#x9ED9;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3068;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3001;&#x8131;&#x5206;&#x6975;&#x8A98;&#x767A;&#x6027;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x6291;&#x5236;&#x306E;&#x5F8C;&#x306B;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x57FA;&#x5E95;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;cAMP&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x3002; cAMP&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5B89;&#x9759;&#x6642;&#x306B;&#x7121;&#x75C7;&#x5019;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3092;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3057;&#x3001;cAMP&#x306E;&#x85AC;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x963B;&#x5BB3;&#x306F;&#x3001;&#x6C88;&#x9ED9;basally&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x3002;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#xFF08;AC&#xFF09;1 AC8&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;Ca2 +&#x306E;&#x654F;&#x611F;&#x306A;AC&#x306E;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306F;&#x3001;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x9593;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x306B;&#x3068;&#x3063;&#x3066;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x306F;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002; AC1&#x3068;AC8&#x3067;&#x4E8C;&#x91CD;&#x6B20;&#x640D;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x306E;&#x30D1;&#x30FC;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C6;&#x30FC;&#x30B8;&#x306F;&#x3001;&#x63A7;&#x3048;&#x3081;&#x306B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x3068;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;&#x30D5;&#x30A9;&#x30EB;&#x30B9;&#x30B3;&#x30EA;&#x30F3;unsilencing&#x306F;&#x3001;2&#x3064;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x540C;&#x69D8;&#x3067;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x305D;&#x308C;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x304C;&#x5F37;&#x304F;AC1/AC8-deficient&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306B;&#x6291;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x4E8C;&#x91CD;&#x30CC;&#x30EB;&#x5168;&#x4F53;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x3001;AC1&#x6B20;&#x640D;AC8&#x6B20;&#x640D;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185;&#x306B;&#x518D;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x4E0B;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x5197;&#x9577;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x6D3B;&#x6027;&#x306F;&#x3001;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x3068;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x9593;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;AC8&#x304C;&#x6025;&#x901F;&#x306B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30C8;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306B;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3092;&#x30EA;&#x30BB;&#x30C3;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x7279;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

&#x9069;&#x5FDC;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x524D;&#x30B5;&#x30A4;&#x30EC;&#x30F3;&#x30B7;&#x30F3;&#x30B0;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;Ca 2 +&#x4F9D;&#x5B58;&#x6027;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CB;&#x30EA;&#x30EB;&#x30B7;&#x30AF;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5F79;&#x5272;

&#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; CNS &#xD1B5;&#xD574; &#xBE60;&#xB978; postsynaptic depolarization&#xC744; &#xC0DD;&#xC131;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xBBF8;&#xB8CC; &#xC2DC;&#xADF8;&#xB110;&#xB9C1;&#xC758; &#xD3EC;&#xC9C0;&#xD2F0;&#xBE0C; &#xD53C;&#xB4DC;&#xBC31; &#xC790;&#xC5F0; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC5EC;&#xAE30;&#xAC00; &#xCD9C;&#xC744; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC5F0; &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; presynaptic &#xC801;&#xC751;&#xD615; &#xC785;&#xC744;, &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xACFC; &#xAC15;&#xD55C; depolarization&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xC18C;&#xC131; &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xD0D0;&#xD5D8;. Unsilencing &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xD65C;&#xC131; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xB97C; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558; &#xACE0; &#xC801;&#xC751; &#xD6C4; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0;&#xB3C4; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; presynaptic &#xC7AC; &#xAC19;&#xC740; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998; &#xBBF8;&#xAC1C;&#xCC99; &#xB0A8;&#xC544; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; presynaptic &#xC785;&#xC744; depolarization &#xC720;&#xB3C4; &#xD6C4; &#xCD08;&#xAE30; &#xD568;&#xC218; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB85C; &#xC785; &#xB9C9; &#xC74C; &#xD558; &#xACE0; &#xC801;&#xADF9;&#xC801;&#xC778; &#xB0C5; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xAE30;&#xC800; &#xADE0;&#xD615;&#xC5D0; &#xCEA0;&#xD504; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xAD00;&#xB828;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCEA0;&#xD504; &#xACBD;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD734;&#xC2DD;&#xACFC; &#xCE68;&#xBB35; basally &#xD65C;&#xC131; &#xB0C5; &#xC2E0;&#xD638; &#xCEA0;&#xD504;&#xC758; &#xC57D;&#xB9AC; &#xC800;&#xD574;&#xC5D0; &#xCE68;&#xBB35; &#xD558;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xAC00; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Adenylyl cyclase (AC) 1&#xACFC; AC8, &#xC8FC;&#xC694; Ca2 +-&#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; AC isoforms &#xCE68;&#xBB35; &#xD558; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131; &#xB0C5; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xADE0;&#xD615;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. AC1 &#xBC0F; AC8 &#xC774;&#xC911; &#xACB0;&#xD54D; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC140;&#xC5D0; &#xD65C;&#xC131; &#xB0C5; &#xCD08;&#xAE30; &#xACC4;&#xD68D; &#xBE44;&#xC728;&#xB9CC; &#xACB8;&#xC190; &#xD558; &#xAC8C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xACE0; forskolin unsilencing&#xB294; &#xB450; genotypes&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7FC;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0;, &#xAC15;&#xD55C; presynaptic &#xC785;&#xC744; &#xD6C4; &#xC815;&#xC0C1; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB294; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5B5;&#xC81C; AC1/AC8 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C;. &#xC774;&#xC911; null&#xC758; &#xC804;&#xCCB4; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD615; AC8 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xD558;&#xC9C0; AC1 &#xBD88;&#xCDA9;&#xBD84; &#xD55C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC7AC;&#xD604; &#xB410;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294;, &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xAC74; &#xD558;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xBCF5; cyclase &#xD65C;&#xB3D9; presynaptically &#xCE68;&#xBB35; &#xD558; &#xACE0; &#xD65C;&#xC131; &#xB0C5; &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; AC8 &#xBE60;&#xB974;&#xAC8C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC801;&#xC751; &#xD6C4; &#xCE68;&#xBB35;&#xC744; &#xD65C;&#xC131; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4;&#xC758; &#xADE0;&#xD615;&#xC744; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC124;&#xC815; &#xD558;&#xB294; &#xD2B9;&#xD788; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD55C;&#xB2E4;&#xB294; &#xACB0;&#xB860;.

&#xD2B9;&#xC815; &#xC5ED;&#xD560; Ca2 +-&#xC801;&#xC751;&#xD615; presynaptic &#xC785;&#xC744;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC18D; adenylyl cyclases.

El glutamato genera la despolarizaci&#xF3;n postsin&#xE1;ptica r&#xE1;pida por todo el SNC. El car&#xE1;cter positivo de retroalimentaci&#xF3;n de la se&#xF1;alizaci&#xF3;n del glutamato probable que requiere mecanismos de adaptaci&#xF3;n flexibles que ayudan a prevenir la excitaci&#xF3;n fuera de control. Anteriormente hemos explorado silenciamiento presin&#xE1;ptica adaptativa, una forma de plasticidad sin&#xE1;ptica producida por la actividad neuronal en curso y por despolarizaci&#xF3;n fuerte. Unsilencing mecanismos que mantienen sinapsis activas y restaurar la funci&#xF3;n normal despu&#xE9;s de la adaptaci&#xF3;n son tambi&#xE9;n importantes, pero los mecanismos subyacentes de reactivaci&#xF3;n presin&#xE1;ptica como siendo inexplorada. Aqu&#xED; se investiga la implicaci&#xF3;n de la v&#xED;a cAMP en el equilibrio basal entre las sinapsis silenciados y activa, as&#xED; como la recuperaci&#xF3;n de la funci&#xF3;n de l&#xED;nea de base despu&#xE9;s de la despolarizaci&#xF3;n inducida por silenciar presin&#xE1;ptica. La activaci&#xF3;n de la v&#xED;a cAMP activa las sinapsis que est&#xE1;n en silencio en reposo, y la inhibici&#xF3;n farmacol&#xF3;gica de los silencios de se&#xF1;alizaci&#xF3;n cAMP basalmente sinapsis activas. Adenilil ciclasa (AC) 1 y AC8, el Ca2 + sensibles a las principales isoformas de CA, no son cruciales para el equilibrio de referencia entre las sinapsis silenciosas y activa. En las c&#xE9;lulas de los ratones doblemente deficientes en AC1 y AC8, el porcentaje de referencia de las sinapsis activas se redujo s&#xF3;lo modestamente en comparaci&#xF3;n con el tipo salvaje sinapsis, y unsilencing forskolina fue similar en los dos genotipos. Sin embargo, despu&#xE9;s de silenciamiento presin&#xE1;ptica fuerte recuperaci&#xF3;n de la funci&#xF3;n normal se inhibi&#xF3; en las sinapsis AC1/AC8-deficient. El fenotipo de recuperaci&#xF3;n total de la nula doble se reproduce en las c&#xE9;lulas deficientes en AC8 pero no AC1-deficiente. Llegamos a la conclusi&#xF3;n de que, en condiciones normales, la actividad de adenilato redundante, mantiene el equilibrio entre sinapsis presin&#xE1;ptica silenciosos y activos, pero AC8 desempe&#xF1;a un papel especialmente importante en el r&#xE1;pido restablecimiento del balance de activos a las sinapsis silenciosas despu&#xE9;s de la adaptaci&#xF3;n a la actividad fuerte.

Un aspecto espec&#xED;fico de Ca2 + dependientes de adenylyl ciclasas en la recuperaci&#xF3;n de silenciamiento presin&#xE1;ptica Adaptive

&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x7ECF;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x8367;&#x5149;&#xFF0C;7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl &#x6C28;&#x57FA; &#xFF08;NBD&#xFF09;-&#x5171;&#x8F6D;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7269; photopotentiate GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x4F3C;&#x4E4E;&#x5149;&#x654F;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x800C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x957F;&#x5BFF;&#x547D;&#x589E;&#x52A0;&#x5916;&#x6E90;&#x6216;&#x7A81;&#x89E6; GABA &#x7684;&#x7B54;&#x590D;&#x4E2D;&#x7684;&#x4FEE;&#x6539;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x6269;&#x5C55;&#x8FD9;&#x9879;&#x5DE5;&#x4F5C;&#xFF0C;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E0D;&#x540C;&#x8367;&#x5149;&#x804C;&#x4F4D;&#x3001; &#x8BCD;&#x7EC4;&#x3001; &#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x8367;&#x5149;&#x7684;&#x6548;&#x679C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x4E00;&#x822C;&#x90FD;&#x540C;&#x610F;&#x5728; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x662F;&#x6700;&#x6709;&#x529B;&#x7684; photopotentiators &#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E0D;&#x81EA;&#x7136;&#x7684;&#x5BF9;&#x6620;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53;&#x7684;&#x6709;&#x6548; photopotentiating &#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x662F;&#x76F8;&#x5BF9;&#x8F83;&#x5F31;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x5305;&#x62EC;&#x819C;&#x6EB6;&#x89E3;&#x5EA6;&#x5355;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x5B8C;&#x5168;&#x76F8;&#x540C;&#x7684;&#x5BF9;&#x6620;&#x4F53;&#xFF0C;&#x662F;&#x70C8;&#x6027; photopotentiation &#x8D1F;&#x5168;&#x8D23;&#x7684;&#x60F3;&#x6CD5;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6709;&#x660E;&#x663E;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#xFF0C;&#x57FA;&#x7EBF; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x548C; photopotentiation &#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x5947;&#x602A;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x786B;&#x9178;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x6FC0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5047;&#x5B9A;&#x5916;&#x90E8;&#x795E;&#x7ECF;&#x753E;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x7AD9;&#x70B9;&#x548C; hydroxysteroids&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7F51;&#x7AD9;&#xFF0C;&#x662F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x53D1;&#x73B0;&#x5171;&#x8F6D;&#x5BF9;&#x51CF;&#x5C11; 5beta 3alpha-&#x7F9F;&#x57FA;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x7F57;&#x4E39;&#x660E;&#x67D3;&#x6599;&#x662F;&#x5C24;&#x5176;&#x6709;&#x529B;&#x548C;&#x6709;&#x6548;&#x7684; photopotentiator&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6700;&#x5C0F;&#x57FA;&#x51C6;&#x53D7;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x8FBE;&#x5230; 10 &#x5988;&#x5988;&#x3002;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x5171;&#x8F6D;&#x8367;&#x5149;&#x7D20;&#x548C; Alexa &#x6C1F; 546 &#x8FD8;&#x652F;&#x6301; photopotentiation&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; Alexa &#x6C1F;&#x5171;&#x8F6D;&#x662F;&#x8F83;&#x5F31;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981; 10 &#x500D;&#x66F4;&#x9AD8;&#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5B9E;&#x73B0;&#x6700;&#x4F73;&#x7684;&#x4E0B;&#x4E00;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x65E5;&#x548C;&#x7F57;&#x4E39;&#x660E;&#x590D;&#x5408;&#x7269;&#x5BF9;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x957F;&#x65F6;&#x7A0B;&#x589E;&#x5F3A;&#x3002;&#x4E0E;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x5171;&#x8F6D;&#x6216;&#x514D;&#x8D39;&#x8367;&#x5149;&#x5438;&#x7BA1;&#x5168;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FEE;&#x8865;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x901A;&#x8FC7;&#x586B;&#x5145;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4E0D;&#x652F;&#x6301; photopotentiation&#x3002;&#x53E6;&#x4E00;&#x79CD;&#x6709;&#x9488;&#x5BF9;&#x6027;&#x7684;&#x819C;&#x3001; FM1-43&#xFF0C;&#x7ED3;&#x6784;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#x3001; &#x4EA6;&#x5236;&#x4F5C;&#x4E86; photopotentiation micromolar &#x7684;&#x6D53;&#x5EA6;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x7684;&#x8367;&#x5149;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4F18;&#x5316;&#x548C;&#x627F;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4EA7;&#x751F;&#x6709;&#x6548;&#x7684;&#x3001; &#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x7684;&#x3001; &#x5149;&#x654F;&#x611F;&#x7684; GABA(A) &#x53D7;&#x4F53;&#x8C03;&#x8282;&#x5242;&#x3002;

&#x5BF9; GABAA &#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x7C7B;&#x56FA;&#x9187;&#x5171;&#x8F6D;&#x8367;&#x5149;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x5149;&#x52A8;&#x529B;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;

We have shown that fluorescent, 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl amino (NBD)-conjugated neurosteroid analogs photopotentiate GABA(A) receptor function. These compounds seem to photosensitize a modification of receptor function, resulting in long-lived increases in responses to exogenous or synaptic GABA. Here we extend this work to examine the effectiveness of different fluorophore positions, conjugations, steroid structures, and fluorophores. Our results are generally in agreement with the idea that steroids with activity at GABA(A) receptors are the most potent photopotentiators. In particular, we find that an unnatural enantiomer of an effective photopotentiating steroid is relatively weak, excluding the idea that membrane solubility alone, which is identical for enantiomer pairs, is solely responsible for potent photopotentiation. Furthermore, there is a significant correlation between baseline GABA(A) receptor activity and photopotentiation. Curiously, both sulfated steroids, which bind a presumed external neurosteroid antagonist site, and hydroxysteroids, which bind an independent site, are effective. We also find that a rhodamine dye conjugated to a 5beta-reduced 3alpha-hydroxy steroid is a particularly potent and effective photopotentiator, with minimal baseline receptor activity up to 10 muM. Steroid conjugated fluorescein and Alexa Fluor 546 also supported photopotentiation, although the Alexa Fluor conjugate was weaker and required 10-fold higher concentration to achieve similar potentiation to the best NBD and rhodamine conjugates. Filling cells with steroid-conjugated or free fluorophores via whole-cell patch pipette did not support photopotentiation. FM1-43, another membrane-targeted, structurally unrelated fluorophore, also produced photopotentiation at micromolar concentrations. We conclude that further optimization of fluorophore and carrier could produce an effective, selective, light-sensitive GABA(A) receptor modulator.

Photodynamic effects of steroid-conjugated fluorophores on GABAA receptors.

Nous avons montr&#xE9; que fluorescente, 7-nitro-2 ,1,3-benzoxadiazol-4-yl amin&#xE9;s (NBD)-conjugu&#xE9;s analogues neurost&#xE9;ro&#xEF;des photopotentiate GABA (A) la fonction du r&#xE9;cepteur. Ces compos&#xE9;s semblent photosensibiliser une modification de la fonction du r&#xE9;cepteur, ce qui entra&#xEE;ne &#xE0; long terme augmente en r&#xE9;ponse &#xE0; la exog&#xE8;ne ou synaptic GABA. Ici, nous &#xE9;tendons ce travail pour examiner l&#x26;#39;efficacit&#xE9; des postes de fluorophores diff&#xE9;rents, des conjugaisons, des structures de st&#xE9;ro&#xEF;des, et les fluorophores. Nos r&#xE9;sultats sont g&#xE9;n&#xE9;ralement en accord avec l&#x26;#39;id&#xE9;e que les st&#xE9;ro&#xEF;des ayant une activit&#xE9; au GABA (A) sont les r&#xE9;cepteurs photopotentiators les plus puissants. En particulier, nous constatons que d&#x26;#39;un &#xE9;nantiom&#xE8;re naturel d&#x26;#39;un st&#xE9;ro&#xEF;de efficace photopotentiating est relativement faible, &#xE0; l&#x26;#39;exclusion de l&#x26;#39;id&#xE9;e que la solubilit&#xE9; membrane seule, qui est identique pour les paires d&#x26;#39;&#xE9;nantiom&#xE8;res, est seul responsable de photopotentiation puissant. En outre, il existe une corr&#xE9;lation significative entre le d&#xE9;but du GABA (A) l&#x26;#39;activit&#xE9; du r&#xE9;cepteur et photopotentiation. Curieusement, les deux st&#xE9;ro&#xEF;des sulfat&#xE9;s, qui se lient &#xE0; un site externe pr&#xE9;sum&#xE9; antagoniste des neurost&#xE9;ro&#xEF;des, et hydroxyst&#xE9;ro&#xEF;des, qui se lient un site ind&#xE9;pendant, sont efficaces. Nous constatons aussi que un colorant rhodamine conjugu&#xE9;e &#xE0; un 5beta r&#xE9;duite 3alpha-hydroxy-st&#xE9;ro&#xEF;de est un photopotentiator particuli&#xE8;rement puissant et efficace, avec une activit&#xE9; de base du r&#xE9;cepteur minimale jusqu&#x26;#39;&#xE0; 10 muM. Steroid conjugu&#xE9; fluoresc&#xE9;ine et Alexa Fluor 546 a &#xE9;galement soutenu photopotentiation, bien que le conjugu&#xE9; Alexa Fluor &#xE9;tait plus faible et requis de 10 fois plus &#xE9;lev&#xE9; de concentration pour atteindre potentialisation similaire aux meilleurs conjugu&#xE9;s NBD et la rhodamine. Cellules de remplissage avec des fluorophores st&#xE9;ro&#xEF;des conjugu&#xE9;s ou libres via pipette de patch de cellule enti&#xE8;re ne prend pas en charge photopotentiation. FM1-43, un autre fluorophore membrane cible, structurellement ind&#xE9;pendant, a &#xE9;galement produit photopotentiation &#xE0; des concentrations micromolaires. Nous concluons que l&#x26;#39;optimisation suppl&#xE9;mentaire de fluorophore et le transporteur pourrait produire un effet s&#xE9;lectif, sensible &#xE0; la lumi&#xE8;re modulateur des r&#xE9;cepteurs GABA (A).

Effets photodynamique de st&#xE9;ro&#xEF;des conjugu&#xE9;s fluorophores sur les r&#xE9;cepteurs GABA

Wir haben gezeigt, dass fluoreszierende, 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl amino (NBD)-konjugierten Neurosteroid Analoga Photopotentiate GABA(A) Rezeptor-Funktion. Diese Verbindungen scheinen eine Modifikation der Rezeptor-Funktion, was zu langlebigen Anstieg der Reaktionen auf exogene oder synaptic GABA photosensitize. Hier erweitern wir diese Arbeit um die Wirksamkeit der verschiedenen Fluorophor Positionen, Konjugationen, Steroid-Strukturen und Fluorophore zu untersuchen. Unsere Ergebnisse sind in der Regel im Einvernehmen mit der Idee, dass Steroide mit Aktivit&auml;ten am GABA(A) Rezeptoren die st&auml;rksten Photopotentiators sind. Insbesondere finden wir, dass eine unnat&uuml;rliche Enantiomer von eine effektive Photopotentiating Steroide ist relativ schwach, ausgenommen die Idee, dass die Membran L&ouml;slichkeit allein das Enantiomer Paare identisch ist, allein f&uuml;r potente Photopotentiation verantwortlich ist. Dar&uuml;ber hinaus gibt es eine signifikante Korrelation zwischen Grundlinie GABA(A)-Rezeptor-Aktivit&auml;t und Photopotentiation. Merkw&uuml;rdigerweise sind beide sulfatierte Steroide, die eine vermeintliche externe Neurosteroid Antagonist Website und Hydroxysteroids, die eine unabh&auml;ngige Seite zu binden, binden wirksam. Wir finden auch, dass eine konjugierte mit einer 5beta-reduzierter 3alpha-hydroxy-Steroid Rhodamin-F&auml;rbung eine besonders starke und effektive Photopotentiator, mit minimalen Baseline Rezeptor-Aktivit&auml;t bis zu 10 MuM ist. Steroid konjugiert Fluoreszein und Alexa Fluor 546 auch unterst&uuml;tzt Photopotentiation, obwohl die Alexa Fluor-konjugierte schw&auml;cher war und ben&ouml;tigte 10fach verbesserter h&ouml;heren Konzentration &auml;hnlich Potenzierung zu den besten NBD und Rhodamin-Konjugaten zu erreichen. Ausf&uuml;llen von Zellen mit Steroid-konjugierten oder kostenlose Fluorophore &uuml;ber ganze Zellen Patch Pipette unterst&uuml;tzte nicht Photopotentiation. FM1-43, eine andere Membran-bezogene, strukturell unabh&auml;ngige Fluorophor, auch Photopotentiation bei micromolar Konzentrationen hergestellt. Wir schlie&szlig;en die weitere Optimierung der Fluorophor Tr&auml;ger konnte einen effektiven, selektiven, lichtempfindliche GABA(A) Rezeptor Modulator erzeugen.

Photodynamische Effekte von Steroid-konjugierten Fluorophore auf GABAA-Rezeptoren.

Abbiamo dimostrato che 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl fluorescente, aminoacidi (NBD)-coniugato con funzione di recettore di neurosteroide analoghi photopotentiate GABA(A). Questi composti sembrano photosensitize una modifica della funzione del recettore, con conseguente longevi aumenti nelle risposte a GABA esogeno o synaptic. Qui abbiamo estendere questo lavoro per esaminare l&#39;efficacia del fluoroforo differenti posizioni, coniugazioni, strutture di steroidi e fluorofori. I nostri risultati sono generalmente d&#39;accordo con l&#39;idea che gli steroidi con attivit&agrave; presso i recettori GABA(A) sono il pi&ugrave; potente photopotentiators. In particolare, troviamo che un enantiomero innaturale di uno steroide photopotentiating efficace &egrave; relativamente debole, escludendo l&#39;idea che la solubilit&agrave; membrana da solo, che &egrave; identica per coppie enanziomero, &egrave; esclusivamente responsabile per photopotentiation potente. Inoltre, c&#39;&egrave; una correlazione significativa tra l&#39;attivit&agrave; del recettore di baseline GABA(A) e photopotentiation. Curiosamente, entrambi steroidi solfati, che legano un sito antagonista presunto neurosteroide esterni e hydroxysteroids, che legano un sito indipendente, sono efficaci. Troviamo anche che un colorante rodamina coniugato a uno steroide 3alfa-idrossi 5beta-ridotto &egrave; un photopotentiator particolarmente potente ed efficace, con l&#39;attivit&agrave; del recettore previsione minima fino a 10 mamma. Steroide coniugato con fluoresceina e Alexa Fluor 546 supportato anche photopotentiation, anche se il coniugato di Alexa Fluor era pi&ugrave; debole e richiesto 10 volte pi&ugrave; alta concentrazione di raggiungere simile potenziamento per i migliori coniugati NBD e rodamina. Riempimento celle con fluorofori steroide-coniugati o gratuito tramite pipetta patch intera-cell non supporta photopotentiation. FM1-43, l&#39;altro mirato a membrana, strutturalmente indipendenti fluoroforo, produsse anche photopotentiation a concentrazioni micromolari. Concludiamo che ulteriore ottimizzazione del fluoroforo e vettore potrebbe produrre un modulatore del recettore GABA(A) efficacia, selettivo, sensibili alla luce.

Fotodinamica effetti di steroide-coniugato fluorofori sui recettori GABAA.

&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x86CD;&#x5149;&#x706F;&#x3001;7  - &#x30CB;&#x30C8;&#x30ED;-2 ,1,3-benzoxadiazol -4  - &#x30A4;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30CE;&#xFF08;NBD&#xFF09;&#x6A19;&#x8B58;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x985E;&#x4F3C;&#x4F53;&#x306F;GABA&#xFF08;&#xFF09;&#x3092;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;photopotentiate&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x5316;&#x5408;&#x7269;&#x306F;&#x3001;&#x5916;&#x56E0;&#x6027;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B7;&#x30CA;&#x30D7;&#x30B9;&#x306E;GABA&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x9577;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3001;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3092;&#x611F;&#x5149;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x898B;&#x3048;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x86CD;&#x5149;&#x4F53;&#x306E;&#x4F4D;&#x7F6E;&#x3001;&#x52D5;&#x8A5E;&#x3001;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x86CD;&#x5149;&#x4F53;&#x306E;&#x6709;&#x52B9;&#x6027;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3053;&#x306E;&#x4ED5;&#x4E8B;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x3001;GABA&#xFF08;A&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x3067;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x6700;&#x3082;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;photopotentiators&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8003;&#x3048;&#x3068;&#x4E00;&#x81F4;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x93E1;&#x50CF;&#x7570;&#x6027;&#x4F53;&#x306E;&#x30DA;&#x30A2;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x540C;&#x4E00;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3060;&#x3051;&#x3067;&#x306F;&#x819C;&#x3078;&#x306E;&#x6EB6;&#x89E3;&#x5EA6;&#x304C;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;photopotentiation&#x3059;&#x308B;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x8003;&#x3048;&#x3092;&#x9664;&#x304F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;photopotentiating&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E;&#x4E0D;&#x81EA;&#x7136;&#x306A;&#x93E1;&#x50CF;&#x7570;&#x6027;&#x4F53;&#x304C;&#x6BD4;&#x8F03;&#x7684;&#x5F31;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30D9;&#x30FC;&#x30B9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;GABA&#xFF08;A&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;photopotentiation&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x306F;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x76F8;&#x95A2;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E0D;&#x601D;&#x8B70;&#x306A;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3001;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;&#x63A8;&#x5B9A;&#x5916;&#x90E8;&#x795E;&#x7D4C;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3092;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x786B;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306F;&#x3001;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;5beta&#x9084;&#x5143;3ALPHA-&#x30D2;&#x30C9;&#x30ED;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x7D50;&#x5408;&#x3057;&#x305F;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C0;&#x30DF;&#x30F3;&#x67D3;&#x6599;&#x304C;&#x6700;&#x5927;10&#x304A;&#x6BCD;&#x3055;&#x3093;&#x3078;&#x306E;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306E;&#x57FA;&#x6E96;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x3068;&#x3001;&#x7279;&#x306B;&#x5F37;&#x529B;&#x304B;&#x3064;&#x52B9;&#x679C;&#x7684;&#x306A;photopotentiator&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x308F;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x306E;Alexa 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FM1-43&#x3001;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30E2;&#x30EB;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x3067;&#x5225;&#x306E;&#x819C;&#x6A19;&#x7684;&#x3001;&#x69CB;&#x9020;&#x7684;&#x306B;&#x7121;&#x95A2;&#x4FC2;&#x306A;&#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A9;&#x30A2;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x751F;&#x7523;photopotentiation&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x86CD;&#x5149;&#x4F53;&#x3068;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x3055;&#x3089;&#x306A;&#x308B;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x304C;&#x6709;&#x52B9;&#x3067;&#x3001;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x306A;&#x3001;&#x5149;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x306A;GABA&#xFF08;&#xFF09;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30E2;&#x30B8;&#x30E5;&#x30EC;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x4F5C;&#x308A;&#x51FA;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x3068;&#x7D50;&#x8AD6;&#x4ED8;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;

GABAA&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x30B9;&#x30C6;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6A19;&#x8B58;&#x30D5;&#x30EB;&#x30AA;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A9;&#x30A2;&#x306E;&#x5149;&#x529B;&#x5B66;&#x7684;&#x52B9;&#x679C;

&#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xADF8; &#xD615;&#xAD11;, 7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl &#xC544;&#xBBF8;&#xB178; (NBD) &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xC5C8;&#xB2E4;-neurosteroid &#xC720;&#xC0AC; &#xCCB4; photopotentiate GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xD65C;&#xC6A9; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD654;&#xD569;&#xBB3C; photosensitize &#xACB0;&#xACFC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAE34; &#xC99D;&#xAC00; &#xC751;&#xB2F5; exogenous &#xB610;&#xB294; &#xC2DC; &#xB0C5; &#xC2A4; GABA&#xC758;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC758; &#xC218;&#xC815; &#xAC19;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xB978; fluorophore &#xC704;&#xCE58;, &#xD65C;&#xC6A9;&#xD615;, &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; fluorophores&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294;&#xC774; &#xC791;&#xD488;&#xC744; &#xD655;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xD65C;&#xB3D9; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xB294; &#xAC00;&#xC7A5; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; photopotentiators &#xC544;&#xC774;&#xB514;&#xC5B4;&#xC640; &#xACC4;&#xC57D;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xCC3E;&#xC544; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; photopotentiating &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xC758; &#xBD80;&#xC790;&#xC5F0; &#xC2A4;&#xB7EC;&#xC6B4; enantiomer&#xC740; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC57D;&#xD55C; &#xC0DD;&#xAC01; enantiomer &#xC30D;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB3D9;&#xC77C;&#xC740; &#xB9C9; &#xD574;&#xB3C4; &#xD63C;&#xC790; &#xC720;&#xC77C; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; photopotentiation&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC81C;&#xC678; &#xD558; &#xACE0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xCD08;&#xAE30; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xB3D9; &#xBC0F; photopotentiation &#xC0AC;&#xC774;&#xC758; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xAC00; &#xC774;&#xB2E4;. &#xD638;&#xAE30;&#xC2EC;, &#xCD94;&#xC815;&#xB41C; &#xC678;&#xBD80; neurosteroid &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC0F; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; hydroxysteroids sulfated &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBAA8;&#xB450; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB610;&#xD55C; rhodamine &#xC5FC;&#xB8CC; 5beta &#xAC10;&#xC18C; 3alpha hydroxy &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC;&#xB97C; &#xD65C;&#xC6A9;&#xC740; &#xD2B9;&#xD788; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xACE0; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;&#xC778; photopotentiator, &#xCD5C;&#xC18C;&#xD55C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xD65C;&#xB3D9; 10 &#xC5C4;&#xB9C8;&#xAE4C;&#xC9C0; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC54C; &#xB809; &#xC0AC; &#xD615; &#xC11D; &#xACF5;&#xC561; &#xC57D;&#xD55C; &#xB418;&#xC5C8;&#xACE0; &#xC0AC;&#xC9C4; &#xB192;&#xC740; &#xB18D;&#xB3C4; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; potentiation &#xCD5C;&#xACE0;&#xC758; NBD&#xC640; rhodamine conjugates &#xB2EC;&#xC131; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC788;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; fluorescein &#xBC0F; &#xC54C; &#xB809; &#xC0AC; &#xD615; &#xC11D; 546 &#xC9C0;&#xC6D0; photopotentiation &#xD65C;&#xC6A9;. &#xC804;&#xCCB4; &#xC140; &#xD328;&#xCE58; &#xD53C; &#xD3AB;&#xC744; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD65C;&#xC6A9; &#xB610;&#xB294; &#xBB34;&#xB8CC; fluorophores&#xC640; &#xC140; &#xCC44;&#xC6B0;&#xAE30; photopotentiation&#xB97C; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. FM1 43 &#xB2E4;&#xB978; &#xB9C9; &#xB300;&#xC0C1;&#xC73C;&#xB85C;, &#xAD6C;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBB34;&#xAD00; &#xD55C; fluorophore, &#xB610;&#xD55C; &#xC0DD;&#xC0B0; micromolar &#xB18D;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; photopotentiation. &#xC6B0;&#xB9AC; fluorophore&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xADF8; &#xACB0;&#xB860; &#xCE90;&#xB9AC;&#xC5B4; &#xD6A8;&#xACFC;&#xC801;, &#xC120;&#xD0DD;&#xC801;, &#xBE5B;&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; GABA(A) &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xBCC0;&#xC870;&#xAE30;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

GABAA &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC5D0; &#xC2A4;&#xD14C;&#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xD65C;&#xC6A9; fluorophores&#xC758; photodynamic &#xD6A8;&#xACFC;.

Hemos demostrado que fluorescente, 7-nitro-2 ,1,3-benzoxadiazol-4-il amino (NBD)-conjugados an&#xE1;logos neuroesteroide photopotentiate GABA (A) la funci&#xF3;n del receptor. Estos compuestos parecen photosensitize una modificaci&#xF3;n de la funci&#xF3;n del receptor, dando lugar a aumentos de larga duraci&#xF3;n en las respuestas a ex&#xF3;geno o sin&#xE1;ptica de GABA. Este sentido, ampliar este trabajo para examinar la eficacia de las posiciones de diferentes fluor&#xF3;foros, conjugaciones, las estructuras de esteroides, y fluor&#xF3;foros. Nuestros resultados son en general de acuerdo con la idea de que los esteroides con actividad en GABA (A) son los receptores photopotentiators m&#xE1;s potentes. En particular, nos encontramos con que un enanti&#xF3;mero no natural de un esteroide eficaz photopotentiating es relativamente d&#xE9;bil, con exclusi&#xF3;n de la idea de que la solubilidad de membrana solo, que es id&#xE9;ntico para pares de enanti&#xF3;meros, es el &#xFA;nico responsable de photopotentiation potente. Adem&#xE1;s, existe una correlaci&#xF3;n significativa entre el valor inicial de GABA (A) y la actividad del receptor photopotentiation. Curiosamente, ambos esteroides sulfatados, que se unen a un supuesto sitio externo antagonista de neuroesteroides, y hidroxiesteroides, que se unen a un sitio independiente, son eficaces. Tambi&#xE9;n encontramos que un colorante rodamina conjugado con un 5beta reducido 3alpha-hidroxi-esteroide es un photopotentiator particularmente potente y eficaz, con un m&#xED;nimo de actividad del receptor de l&#xED;nea de base hasta el 10 madre. Esteroides conjugado con fluoresce&#xED;na y Alexa Fluor 546 tambi&#xE9;n apoyada photopotentiation, aunque el Alexa Fluor conjugado era m&#xE1;s d&#xE9;bil y requerida 10-veces la concentraci&#xF3;n m&#xE1;s alta para lograr la potenciaci&#xF3;n similar a los mejores conjugados NBD y rodamina. Las c&#xE9;lulas de llenado con fluor&#xF3;foros esteroides conjugados o libre a trav&#xE9;s de una pipeta de parches de c&#xE9;lulas enteras no apoy&#xF3; photopotentiation. FM1-43, otro fluor&#xF3;foro membrana selectiva, relacionados estructuralmente, tambi&#xE9;n producido photopotentiation a concentraciones micromolares. Se concluye que la optimizaci&#xF3;n adicional de fluor&#xF3;foro y el portador podr&#xED;a producir una efectiva, selectiva, sensible a la luz de GABA (A) modulador del receptor.

Ann M. Benz

Department of Psychiatry

Washington University School of Medicine

Presynaptically Silent Synapses Studied with Light Microscopy

Ann M. Benz

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Washington University School of Medicine

Presynaptically Silent Synapses Studied with Light Microscopy

Department of Psychiatry