myo-mechanical-analysis-of-isolated-skeletal-muscle

Myo-mechanical Analysis of Isolated Skeletal Muscle

To assess the in vivo effects of therapeutic interventions for the treatment of muscle disease 1,2,3, quantitative methods are needed that measure force ...

University of California San Francisco 

Alpha cardiaque (1)-adr&eacute;nor&eacute;cepteurs (AR) ont deux sous-types pr&eacute;dominants (alpha (1 a)-AR et alpha(1B)-AR) Cependant, leur r&ocirc;le dans la r&eacute;gulation de la contraction n&#39;est pas claires. Nous avons d&eacute;termin&eacute; les effets de stimulation alpha (1 a) - AR (&agrave; l&#39;aide de l&#39;agoniste s&eacute;lectif de sous-type A61603) et alpha (1 b) - AR (&agrave; l&#39;aide d&#39;un souris de g&egrave;ne knockout manque alpha(1A)-AR) s&eacute;par&eacute;ment et ensemble (&agrave; l&#39;aide de la ph&eacute;nyl&eacute;phrine) sur heterodimeric transitoires, pH intracellulaire et la contraction des trab&eacute;cules cardiaques de souris. Stimulation de l&#39;alpha (1)-sous-types d&#39;AR s&eacute;par&eacute;ment ou ensemble, a provoqu&eacute; une r&eacute;ponse contractile triphasique. Apr&egrave;s un transitoire (environ 3 %) mont&eacute;e (phase 1), force nettement diminu&eacute; (phase 2), puis partiellement r&eacute;cup&eacute;r&eacute; (phase 3). Dans la phase 2, la baisse de la force (% du rapport initial) avec combin&eacute; alpha (1 a) - AR plus alpha (1 b) - stimulation AR (50 +/-3 %) &eacute;tait plus de stimulation sous-type distinct (P &lt; 0,01), sugg&eacute;rant l&#39;alpha (1 a) - alpha (1 b) et AR - AR m&eacute;dier les effets additifs au cours de la phase 2. Diminution de la force dans la phase 2 en parall&egrave;le avec des diminutions de heterodimeric transitoires qui ont &eacute;t&eacute; r&eacute;duits plus avec combin&eacute; par rapport &agrave; la stimulation de sous-type distinct. Au cours de la phase 3, la r&eacute;duction de la force finale &eacute;tait semblable &agrave; la stimulation de l&#39;alpha (1 a) - AR (20 +/-5 %), ou alpha (1 b) - AR (20 +/-3 %), ou les deux (26 +/-4 %) ce qui sugg&egrave;re d&#39;alpha (1 a) - alpha (1 b) et AR - AR m&eacute;dier les effets non additifs au cours de la phase 3. En revanche, transitoires heterodimeric r&eacute;cup&eacute;r&eacute;s enti&egrave;rement en phase 3 sugg&eacute;rant une force r&eacute;duite dans la phase 3 impliqu&eacute; une diminution myofilaments Ca(2+)-sensibilit&eacute;. Ca(2+) diminution de la sensibilit&eacute; n&#39;&eacute;tait pas m&eacute;di&eacute;e par les modifications du pH intracellulaire puisque cela n&#39;est pas affect&eacute;e par l&#39;alpha (1)-stimulation de l&#39;AR. Contrairement aux colonnes charnues de souris, trab&eacute;cules de rat a d&eacute;montr&eacute; une r&eacute;ponse inotrope positive &agrave; alpha (1)-stimulation de l&#39;AR. En conclusion, pour souris in vitro de myocarde deux alpha (1)-adr&eacute;nocepteur sous-types m&eacute;diate inotropisme n&eacute;gatif impliquant une diminution heterodimeric transitoires et une diminution de la sensibilit&eacute; heterodimeric qui n&#39;implique pas alt&eacute;r&eacute; le pH intracellulaire.

Alpha (1)-sous-types de r&eacute;cepteurs adr&eacute;nergiques interviennent dans l&#39;inotropisme n&eacute;gatif dans le myocarde des souris knockout-alpha(1A/C) et de type sauvage.

Alpha (1)-Adrenozeptorsubtypen vermitteln negativen Inotropie im Myokard von Alpha (1A / C)-Knockout-und Wildtyp-M&#xE4;usen.

Cardiaca alfa (1)-adrenorecettori (AR) hanno due sottotipi predominante (alfa (1A)-AR e alpha(1B)-AR) Tuttavia, i loro ruoli nella regolazione della contrazione sono poco chiari. Abbiamo determinato gli effetti della stimolazione alfa (1A) - AR (usando l&#39;agonista selettivo, sottotipo A61603) e alfa (1B) - AR (utilizzando un gene knockout mouse manca alpha(1A)-AR) separatamente e insieme (con Fenilefrina) su Ca(2+) transitori, pH intracellulare e la contrazione delle trabecole cardiaci del mouse. Stimolazione dell&#39;alfa (1)-sottotipi AR separatamente o insieme ha causato una risposta contrattile trifasica. Dopo un transitorio (3% circa) forza aumento (fase 1), forza &egrave; diminuita notevolmente (fase 2), poi parzialmente recuperato (fase 3). Nella fase 2, il declino della forza (% dell&#39;iniziale) con combinazione alfa (1A) - AR plus alfa (1B) - stimolazione AR (50 + /-3%) era pi&ugrave; che con la stimolazione separata sottotipo (P &lt; 0,01), suggerendo alfa (1A) - AR e alfa (1B) - AR mediare effetti additivi durante la fase 2. Declino della forza nella fase 2 parallelizzata diminuisce Ca(2+) transitori che sono state ridotte pi&ugrave; con combinata vs stimolazione separata sottotipo. Durante la fase 3 la riduzione della forza finale era simile con stimolazione di alfa (1A) - AR (20 + /-5%) o alfa (1B) - AR (20 + /-3%), o entrambi (26 + /-4%) suggerendo alfa (1A) - AR e alfa (1B) - AR mediare gli effetti non additivi durante la fase 3. Al contrario, Ca(2+) transitori recuperati pienamente fase 3 suggerendo forza ridotta nella fase 3 coinvolti miofilamenti diminuita sensibilit&agrave; alla Ca(2+). Diminuita sensibilit&agrave; Ca(2+) non &egrave; stato mediato da cambiamenti di pH intracellulare poich&eacute; questa non &egrave; stata influenzata da Alfa (1)-stimolazione AR. In contrasto con trabecole del mouse, trabecole di ratto hanno dimostrato una risposta positiva inotropico ad alfa (1)-stimolazione AR. In conclusione, per mouse miocardio in vitro entrambi (1) Alfa-adrenorecettori sottotipi mediare inotropy negativa che coinvolgono diminuito Ca(2+) transitori e una diminuita sensibilit&agrave; Ca(2+) che non coinvolgono alterato pH intracellulare.

(1) Alfa-adrenorecettori sottotipi mediano inotropy negativo nel miocardio da topi knockout alpha(1A/C) e wild type.

&#x5FC3;&#x810F; alpha 1-adrenoceptors (AR) &#x5177;&#x6709;&#x4E24;&#x4E2A;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B; (alpha (1A)-AR &#x548C; alpha(1B)-AR) &#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4EEC;&#x5728;&#x8C03;&#x8282;&#x6536;&#x7F29;&#x4F5C;&#x7528;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x5B9A;&#x523A;&#x6FC0; &alpha; (1A) &#x7684;&#x5F71;&#x54CD;-AR &#xFF08;&#x4F7F;&#x7528;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x9009;&#x62E9;&#x6027;&#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; A61603&#xFF09; &#x548C; &alpha; (1B)-AR &#xFF08;&#x4F7F;&#x7528;&#x5206;&#x5F00;&#xFF0C;&#x7F3A;&#x4E4F; alpha(1A)-AR) &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x9F20;&#x6807;&#x548C;&#x5728;&#x4E00;&#x8D77; &#xFF08;&#x4F7F;&#x7528;&#x53BB;&#x6C27;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#xFF09; &#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; pH &#x548C;&#x9F20;&#x6807;&#x5FC3;&#x810F;&#x5C0F;&#x6881;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x3002;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; 1-AR &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x523A;&#x6FC0;&#x5355;&#x72EC;&#x6216;&#x5171;&#x540C;&#x5F15;&#x8D77;&#x80C3;&#x58C1;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x77AC;&#x6001; &#xFF08;&#x5927;&#x7EA6; 3%&#xFF09; &#x529B;&#x4E0A;&#x5347; &#xFF08;&#x9636;&#x6BB5; 1&#xFF09; &#x540E;&#xFF0C;&#x529B;&#x663E;&#x8457;&#x4E0B;&#x964D; (&#x7B2C; 2 &#x9636;&#x6BB5;)&#xFF0C;&#x7136;&#x540E;&#x90E8;&#x5206;&#x6062;&#x590D; (&#x7B2C; 3 &#x9636;&#x6BB5;)&#x3002;&#x5728;&#x9636;&#x6BB5; 2&#xFF0C;&#x529B;&#x4E0B;&#x964D; (&#x521D;&#x59CB; %) &#x4E0E;&#x8054;&#x5408; &alpha; (1A)-AR &#x52A0; &alpha; (1B)-AR &#x523A;&#x6FC0; (50 + /-3%) &#x8D85;&#x8FC7;&#x4E86;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x523A;&#x6FC0; (P &lt; 0.01&#xFF09;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; &alpha; (1A)-AR &#x548C; alpha (1B)-AR &#x7B2C; 2 &#x9636;&#x6BB5;&#x5728;&#x8C03;&#x89E3;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5242;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x7B2C; 2 &#x9636;&#x6BB5;&#x529B;&#x4E0B;&#x964D;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#xFF0C;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86;&#x51CF;&#x5C11;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x4E0E;&#x5355;&#x72EC;&#x7684;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x523A;&#x6FC0;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x7684;&#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x3002;&#x7B2C;&#x4E09;&#x9636;&#x6BB5;&#x6700;&#x540E;&#x7528;&#x529B;&#x7684;&#x51CF;&#x5C11;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C; alpha (1A) &#x7684;&#x523A;&#x6FC0;-AR (20 + /-5%) &#x6216; alpha (1B)-AR (20 + /-3%) &#x6216;&#x4E24;&#x4E2A; &#xFF08;26 + /-4%) &#x6697;&#x793A; alpha (1A)-AR &#x548C; alpha (1B)-AR 3 &#x9636;&#x6BB5;&#x8C03;&#x89E3;&#x975E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x5242;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x4E2D;&#x5B8C;&#x5168;&#x5EB7;&#x590D;&#x9636;&#x6BB5; 3 &#x5EFA;&#x8BAE;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x90E8;&#x961F;&#x7B2C; 3 &#x9636;&#x6BB5;&#x6D89;&#x53CA;&#x51CF;&#x5C11;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784; Ca(2+) &#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x3002;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; Ca(2+) &#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x4E0D;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; ph &#x503C;&#x53D8;&#x5316;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E0D;&#x53D7; &alpha; 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x4E0E;&#x9F20;&#x6807;&#x5C0F;&#x6881;&#x5927;&#x9F20;&#x5C0F;&#x6881;&#x8868;&#x660E; &alpha; 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x808C;&#x529B;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x4E24;&#x4E2A; &alpha; 1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x578B;&#x8C03;&#x89E3;&#x6D89;&#x53CA;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x548C;&#x4E0D;&#x6D89;&#x53CA;&#x6539;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185; ph &#x503C;&#x4E0B;&#x964D;&#x7684;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x6D88;&#x6781;&#x5047;&#x60F3;&#x3002;

&Alpha; 1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x4E9A;&#x578B;&#x8C03;&#x89E3;&#x4ECE; alpha(1A/C) &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x548C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x808C;&#x8D1F;&#x5047;&#x60F3;&#x3002;

Cardiac alpha(1)-adrenoceptors (AR) have two predominant subtypes (alpha(1A)-AR and alpha(1B)-AR) however, their roles in regulating contraction are unclear. We determined the effects of stimulating alpha(1A)-AR (using the subtype-selective agonist A61603) and alpha(1B)-AR (using a gene knockout mouse lacking alpha(1A)-AR) separately, and together (using phenylephrine) on Ca(2+) transients, intracellular pH, and contraction of mouse cardiac trabeculae. Stimulation of alpha(1)-AR subtypes separately or together caused a triphasic contractile response. After a transient ( approximately 3%) force rise (phase 1), force declined markedly (phase 2), then partially recovered (phase 3). In phase 2, the force decline (% of initial) with combined alpha(1A)-AR plus alpha(1B)-AR stimulation (50+/-3%) was more than with separate subtype stimulation (P<0.01), suggesting alpha(1A)-AR and alpha(1B)-AR mediate additive effects during phase 2. Force decline in phase 2 paralleled decreases of Ca(2+) transients that were reduced more with combined vs. separate subtype stimulation. During phase 3 the final force reduction was similar with stimulation of alpha(1A)-AR (20+/-5%), or alpha(1B)-AR (20+/-3%), or both (26+/-4%) suggesting alpha(1A)-AR and alpha(1B)-AR mediate non-additive effects during phase 3. In contrast, Ca(2+) transients recovered fully in phase 3 suggesting reduced force in phase 3 involved decreased myofilament Ca(2+)-sensitivity. Decreased Ca(2+)-sensitivity was not mediated by changes of intracellular pH since this was not affected by alpha(1)-AR stimulation. In contrast to mouse trabeculae, rat trabeculae demonstrated a positive inotropic response to alpha(1)-AR stimulation. In conclusion, for mouse myocardium in vitro both alpha(1)-adrenoceptor subtypes mediate negative inotropy involving decreased Ca(2+) transients and a decreased Ca(2+) sensitivity that does not involve altered intracellular pH.

Alpha(1)-adrenoceptor subtypes mediate negative inotropy in myocardium from alpha(1A/C)-knockout and wild type mice.

&#x5FC3;&#x81D3;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x304C;&#x3042;&#x308B; 2 &#x3064;&#x306E;&#x512A;&#x52E2;&#x306A;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; (&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a)-AR &#x3068; alpha(1B)-AR) &#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x53CE;&#x7E2E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F79;&#x5272;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a) &#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x6C7A;&#x5B9A; - AR (&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x9078;&#x629E;&#x7684;&#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; A61603 &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) - AR (alpha(1A)-AR) &#x3092;&#x5225;&#x3005; &#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B; &#xFF08;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#xFF09; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;, &#x7D30;&#x80DE;&#x5185; pH &#x3068;&#x9AA8;&#x6881;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x306E;&#x523A;&#x6FC0;-AR &#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306B;&#x500B;&#x5225;&#x306B;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E09;&#x76F8;&#x53CE;&#x7E2E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8; &#xFF08;&#x7D04; 3 &#xFF05;&#xFF09; &#x3092;&#x5F37;&#x5236;&#x4E0A;&#x6607; &#xFF08;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 1&#xFF09; &#x529B; (&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 2) &#x306F;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x56DE;&#x5FA9; &#xFF08;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 3&#xFF09;&#x3002;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 2 &#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x529B;&#x306E;&#x4F4E;&#x4E0B; &#xFF08;&#x521D;&#x671F;&#x306E; &#xFF05;&#xFF09; &#x3068;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x3066;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a) - AR &#x30D7;&#x30E9;&#x30B9; &alpha; (1 b) - AR &#x523A;&#x6FC0; (50 &plusmn; 3%) &#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x5225;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3067; (P &lt; 0.01)&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a) &#x3092;&#x793A;&#x5506; - AR &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) - AR &#x306F;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 2 &#x306E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 2 &#x306E;&#x529B;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x3092;&#x4E26;&#x5217;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3088;&#x308A;&#x3068;&#x72EC;&#x7ACB;&#x3057;&#x305F;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x523A;&#x6FC0;&#x5BFE;&#x3092;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 3 &#x3067;&#x6700;&#x7D42;&#x7684;&#x306A;&#x529B;&#x4F4E;&#x6E1B;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a) &#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3067;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; - AR (20) &plusmn; 5% &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) - AR &#xFF08;20 &plusmn; 3%)&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x4E21;&#x65B9; (26) &plusmn; 4% &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 a) &#x3092;&#x793A;&#x5506; - AR &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) - AR &#x306F;&#x3001;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 3 &#x3067;&#x975E;&#x6DFB;&#x52A0;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x56DE;&#x5FA9;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8; 3 &#x793A;&#x5506;&#x6E1B;&#x5C11;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; Ca(2+) &#x611F;&#x5EA6;&#x30D5;&#x30A7;&#x30FC;&#x30BA; 3 &#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x9084;&#x5143;&#x529B;&#x306B;&#x95A2;&#x4E0E;&#x76F8;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x306E;&#x3067;&#x3001;&#x6E1B;&#x5C11; Ca(2+) &#x611F;&#x5EA6;&#x306F;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; pH &#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x306A;&#x3044;-AR &#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x9AA8;&#x6881;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x30E9;&#x30C3;&#x30C8;&#x9AA8;&#x6881;&#x6B63;&#x306E;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x3092;&#x5B9F;&#x8A3C;-AR &#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x7B4B; in vitro &#x4E21;&#x65B9;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x9670;&#x6027;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3001;, &#x7D30;&#x80DE;&#x5185; pH &#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x5FC3;&#x7B4B; alpha(1A/C) &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC54C;&#xD30C; (1)-adrenoceptors (AR) &#xB450; &#xC8FC;&#xB41C; &#xD558;&#xC704;&#xAC00; (&#xC54C;&#xD30C; (1A)-AR &#xBC0F; alpha(1B)-AR), &#xC218;&#xCD95; &#xC870;&#xC808;&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xBD84;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC790;&#xADF9; &#xC54C;&#xD30C; (1A)&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xACB0;&#xC815;-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; (A61603 &#xD558;&#xC704; &#xD615;&#xC2DD; &#xC120;&#xD0DD;&#xC801; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;) &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; (alpha(1a)-ar)&#xB97C; &#xBCC4;&#xB3C4;&#xB85C;, &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xD568;&#xAED8; (phenylephrine &#xC0AC;&#xC6A9;) Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4;, &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; pH &#xBC0F; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2EC;&#xC7A5; trabeculae &#xC218;&#xCD95;&#xC5D0;. &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD558;&#xC704;&#xC758; &#xC790;&#xADF9; &#xD558;&#xAC70;&#xB098;, &#xD568;&#xAED8; &#xC218;&#xCD95; triphasic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD6C4; &#xC77C;&#xC2DC;&#xC801; (&#xC57D; 3%)&#xC758; &#xC0C1;&#xC2B9; (1 &#xB2E8;&#xACC4;) &#xD3EC;&#xC2A4;, &#xD3EC;&#xC2A4; (2 &#xB2E8;&#xACC4;)&#xC744; &#xD604;&#xC800; &#xD558; &#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF5;&#xAD6C; (3 &#xB2E8;&#xACC4;). 2 &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C;&#xB294; &#xD798; &#xAC10;&#xC18C; (&#xCD08;&#xAE30;&#xC758; %)&#xC640; &#xACB0;&#xD569; &#xB41C; &#xC54C;&#xD30C; (1A)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD50C;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-AR &#xC790;&#xADF9; (50 &plusmn; 3%)&#xB294; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xD558;&#xC704; &#xC790;&#xADF9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC0C1; (P &lt; 0.01), &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1A)-AR &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; 2 &#xB2E8;&#xACC4; &#xB204;&#xC801; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC911;&#xC7AC;. &#xD3EC;&#xC2A4; paralleled 2 &#xB2E8;&#xACC4; &#xAC10;&#xC18C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; &#xB354;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xBCC4;&#xB3C4; &#xD558;&#xC704; &#xC790;&#xADF9; &#xB300; &#xACB0;&#xD569; Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;. 3 &#xB2E8;&#xACC4; &#xCD5C;&#xC885; &#xD798; &#xAC10;&#xC18C;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1A)&#xC758; &#xC790;&#xADF9;&#xC73C;&#xB85C; &#xC720;&#xC0AC;-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; (20 &plusmn; 5%), &#xB610;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; (20 &plusmn; 3%), &#xB610;&#xB294; &#xB450; (26 &plusmn; 4%) &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1A)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC911;&#xC7AC; &#xBE44; &#xCCA8;&#xAC00;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; 3 &#xB2E8;&#xACC4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4; &#xC644;&#xBCBD; &#xD558; &#xAC8C; &#xD68C;&#xBCF5; 3 &#xB2E8;&#xACC4; 3&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xD798; &#xC904;&#xB41C; myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB828; &#xC81C;&#xC548; &#xB2E8;&#xACC4;. &#xC774; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC9C0;&#xB294; &#xC774;&#xD6C4; &#xAC10;&#xC18C; Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Ph&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294;. &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; trabeculae &#xB2EC;&#xB9AC; &#xC950; trabeculae &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9; inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB05D;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB450; &#xC54C;&#xD30C; (1)-adrenoceptor &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC774; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Ph&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xAC10;&#xC18C; Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C; Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy &#xC911;&#xC7AC;.

&#xC54C;&#xD30C; (1)-adrenoceptor &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC774; alpha(1A/C) &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xBC0F; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy &#xC911;&#xC7AC;.

1-Adrenoceptores alfa cardiacas (AR) tienen dos subtipos predominantes (alfa (1A)-AR y alpha(1B)-AR) sin embargo, su papel en la regulaci&oacute;n de la contracci&oacute;n es claros. Determinamos los efectos de estimulante alfa (1A) - AR (usando el agonista selectivo subtipo A61603) y alfa (1B) - AR (usando un rat&oacute;n knockout de gene falta alpha(1A)-AR) por separado y juntos (con fenilefrina) en CA transitorios, pH intracelular y contracci&oacute;n de trab&eacute;culas cardiaca de rat&oacute;n. Estimulaci&oacute;n de subtipos de alfa 1-AR por separado o juntos caus&oacute; una respuesta contr&aacute;ctil trif&aacute;sico. Despu&eacute;s de un transitorio (aproximadamente un 3%) fuerza de ascenso (fase 1), fuerza disminuy&oacute; notablemente (fase 2), a continuaci&oacute;n, parcialmente recuperado (fase 3). En la segunda fase, la disminuci&oacute;n de la fuerza (% inicial) con combinado alfa (1A) - AR plus alfa (1B) - estimulaci&oacute;n de AR (50 +-3%) fue m&aacute;s que con la estimulaci&oacute;n del subtipo separado (P &lt; 0.01), sugiriendo alfa (1A) - AR y alfa (1B) - AR mediar efectos aditivos durante la fase 2. Disminuci&oacute;n de la fuerza en la fase 2 en paralelo disminuye de CA transitorios que se redujeron m&aacute;s con combinado vs estimulaci&oacute;n subtipo separado. Durante la fase 3, la reducci&oacute;n de la fuerza final fue similar con estimulaci&oacute;n de alfa (1A) - AR (20 +/-5%) o alfa (1B) - AR (20 +-3%), o ambos (26 +-4%) lo que sugiere alfa (1A) - AR y alfa (1B) - AR mediar efectos no aditivos durante la fase 3. Por el contrario, CA transitorios que se recuper&oacute; completamente en fase 3 sugiriendo fuerza reducida en fase 3 implicados Miofilamento disminuci&oacute;n sensibilidad Ca(2+). Ca(2+)-sensibilidad disminuida no fue mediada por cambios del pH intracelular, puesto que esto no fue afectada por el est&iacute;mulo de la alfa 1-AR. En contraste con trab&eacute;culas de rat&oacute;n, trab&eacute;culas rata demostraron una respuesta inotr&oacute;pica positiva a la estimulaci&oacute;n alfa 1-AR. En conclusi&oacute;n, para el miocardio de rat&oacute;n in vitro ambos subtipos de receptores adren&eacute;rgicos beta2 alfa 1 median inotropy negativo que implica disminuci&oacute;n de CA de transitorios y una sensibilidad disminuida de CA que no implica alteraci&oacute;n pH intracelular.

Subtipos de alfa 1-adrenoceptor median inotropy negativo en el miocardio de ratones alpha(1A/C)-octavos de final y el tipo salvaje.

&#x4E24;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD; alpha (1)-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x4E9A;&#x578B; (alpha(1A) &#x548C; alpha(1B)) &#x5DF2;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x76EE;&#x524D;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x5426;&#x5DF2;&#x77E5;&#x7B2C;&#x4E09;&#x5B50;&#xFF0C;alpha(1D)-AR&#xFF0C;&#x73B0;&#x65F6;&#x4E5F;&#x3002;&#x5BF9;&#x6B64;&#x8FDB;&#x884C;&#x8C03;&#x67E5;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426;&#x7F3A;&#x4E4F; alpha(1A) &#x548C; &alpha; (1B) &#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x578B;&#x9F20;&#x6807;&#x6A21;&#x578B;&#x4ECE;&#x5FC3;&#x4E2D;&#x6709; alpha 1-AR &#x53CD;&#x5E94;-ARs &#xFF08;&#x53CC;&#x6316;&#x7A7A;) (ABKO)&#x3002;&#x5728;&#x704C;&#x6CE8;&#x65F6;&#x5FC3;&#x4E2D;&#xFF0C;alpha 1 ARs &#x53D7;&#x5230;&#x6FC0;&#x52B1;&#x4E0E;&#x53BB;&#x6C27;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x3002;&#x4E3A; ABKO &#x7684;&#x5FC3;&#xFF0C;&#x53BB;&#x6C27;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x51CF;&#x5C11;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x538B;&#x529B;&#x548C;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x8840;&#x6D41; &#xFF08;87 + /-2%&#x548C; 86 + /-4%&#x7684;&#x5206;&#x522B;&#xFF0C;&#x521D;&#x59CB; n = 11&#xFF0C;P &lt; 0.01&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5F71;&#x54CD;&#x88AB;&#x6321;&#x4F4F;&#x54CC;&#x5511;&#x55EA;&#x548C; 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione] &#x76D0;&#x9178;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; alpha(1D) AR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x672C;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;&#x4ECE; ABKO &#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5C0F;&#x6881;&#x6CA1;&#x6709;&#x56DE;&#x5E94;&#x53BB;&#x6C27;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5728;&#x5FC3;&#x4E2D;&#x704C;&#x6CE8;&#x7684; ABKO&#xFF0C;&#x53BB;&#x6C27;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4E0D;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5BF9;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x76F4;&#x63A5;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;&#x65B0;&#x7684;&#x53D1;&#x73B0;&#x662F;&#x5728;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6D88;&#x6781;&#x5047;&#x60F3;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x6761;&#x4E2D;&#x6307;&#x51FA;&#x9020;&#x6210;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x5047;&#x60F3;&#xFF0C;alpha 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x7F3A;&#x4E4F; alpha(1A) &#x548C; &alpha; (1B) &#x8BE5;&#x9F20;&#x6807;&#x5FC3;-ARs &#x4FDD;&#x7559;&#x529F;&#x80FD; alpha 1-AR &#x53CD;&#x5E94;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x8840;&#x6D41;&#x548C;&#x5DE6;&#x5BA4;&#x538B;&#x529B;&#x53CD;&#x6620; alpha(1D) AR &#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x8840;&#x7BA1;&#x6536;&#x7F29;&#x7684;&#x8DCC;&#x5E45;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;alpha 1-AR &#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x4F9D;&#x9760;&#x7684;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;

Alpha 1AB AR &#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3; &alpha; 1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x53CD;&#x5E94;&#x8868;&#x660E;&#x5B58;&#x5728; alpha 1 D-&#x4EBA;&#x624D;&#x57F9;&#x8BAD;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x3002;

Two functional alpha(1)-adrenergic receptor (AR) subtypes (alpha(1A) and alpha(1B)) have been identified in the mouse heart. However, it is unclear whether the third known subtype, alpha(1D)-AR, is also present. To investigate this, we determined whether there were alpha(1)-AR responses in hearts from a novel mouse model lacking alpha(1A)- and alpha(1B)-ARs (double knockout) (ABKO). In Langendorff-perfused hearts, alpha(1)-ARs were stimulated with phenylephrine. For ABKO hearts, phenylephrine reduced left ventricular pressure and coronary flow (to 87 +/- 2% and 86 +/- 4% of initial, respectively, n = 11, P < 0.01). These effects were blocked by prazosin and 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione] dihydrochloride, suggesting that alpha(1D)-AR-mediated responses were present. In contrast, right ventricular trabeculae from ABKO hearts did not respond to phenylephrine, suggesting that in ABKO perfused hearts, the effects of phenylephrine were not mediated by direct actions on cardiomyocytes. A novel finding was that alpha(1)-AR stimulation caused positive inotropy in the wild-type mouse heart, in contrast to negative inotropy observed in mouse cardiac muscle strips. We conclude that mouse hearts lacking alpha(1A)- and alpha(1B)-ARs retain functional alpha(1)-AR responses involving decreases of coronary flow and ventricular pressure that reflect alpha(1D)-AR-mediated vasoconstriction. Furthermore, alpha(1)-AR inotropic responses depend critically on the experimental conditions.

Alpha 1-adrenergic receptor responses in alpha 1AB-AR knockout mouse hearts suggest the presence of alpha 1D-AR.

Deux alpha fonctionnelle (1)-sous-types de r&eacute;cepteurs adr&eacute;nergiques (AR) (alpha(1A) et alpha(1B)) ont &eacute;t&eacute; identifi&eacute;s dans le coeur de souris. Toutefois, on ignore si la troisi&egrave;me sous-type connu, alpha(1D)-AR, est &eacute;galement pr&eacute;sent. Pour v&eacute;rifier cela, nous avons d&eacute;termin&eacute; s&#39;il y a des r&eacute;ponses de l&#39;alpha 1-AR dans le c&oelig;ur d&#39;un mod&egrave;le de souris roman manque de alpha(1A) - et alpha (1 b)-ARs (double Ko) (ABKO). Dans les coeurs Langendorff perfus&eacute;s, alpha 1-ARs ont &eacute;t&eacute; stimul&eacute;es avec la ph&eacute;nyl&eacute;phrine. Pour hearts ABKO, ph&eacute;nyl&eacute;phrine r&eacute;duit la pression ventriculaire gauche et le d&eacute;bit coronaire (87 + /-2 % et de 86 &plusmn; 4 % d&#39;initiale, respectivement, n = 11, P &lt; 0,01). Ces effets ont &eacute;t&eacute; bloqu&eacute;s par la prazosine et 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione] dichlorhydrate, sugg&eacute;rant que les r&eacute;ponses v&eacute;hicul&eacute;es par les AR-alpha(1D) &eacute;taient pr&eacute;sents. En revanche, des trab&eacute;cules ventriculaires droite des coeurs ABKO n&#39;a pas r&eacute;pondu &agrave; la ph&eacute;nyl&eacute;phrine, sugg&eacute;rant que dans les coeurs ABKO perfus&eacute;, les effets de la ph&eacute;nyl&eacute;phrine n&#39;&eacute;taient pas m&eacute;di&eacute;es par des actions directes sur des cardiomyocytes. Une nouvelle conclusion a &eacute;t&eacute; que stimulation alpha 1-AR caus&eacute;e l&#39;effet inotrope positif dans le coeur de souris de type sauvage, contrairement &agrave; l&#39;effet inotrope n&eacute;gatif observ&eacute; dans les bandes de muscle cardiaque de souris. Nous concluons que coeurs souris manquant alpha(1A) - et alpha (1 b)-ARs conservent des r&eacute;ponses fonctionnelles alpha 1-AR, impliquant une diminution du d&eacute;bit coronaire et la pression ventriculaire qui refl&egrave;tent la vasoconstriction m&eacute;di&eacute;e par l&#39;AR-alpha(1D). En outre, les r&eacute;ponses inotropes alpha 1-AR d&eacute;pendant essentiellement des conditions exp&eacute;rimentales.

R&eacute;ponses 1-adr&eacute;nergique alpha dans les coeurs de souris knock-out alpha 1AB-AR sugg&egrave;rent la pr&eacute;sence d&#39;alpha 1D-AR.

Alpha 1-adrenergen Rezeptor alpha Antworten in 1AB-AR-Knockout-Maus Herzen deuten auf das Vorhandensein von Alpha 1D-AR.

Due Alfa funzionali (1)-sottotipi di recettori adrenergici (AR) (alpha(1A) e alpha(1B)) sono stati identificati nel cuore del mouse. Tuttavia, non &egrave; chiaro se il terzo sottotipo conosciuto, alpha(1D)-AR, &egrave; presente anche. Per indagare su questo, abbiamo determinato se c&#39;erano alfa (1) - risposte AR nei cuori da un modello del mouse romanzo manca alpha(1A) e alfa (1B) - ARs (doppia eliminazione) (ABKO). In perfusione Langendorff cuori, alfa (1)-ARs sono stati stimolati con fenilefrina. Per i cuori ABKO, Fenilefrina ridotto flusso coronarico e pressione ventricolare sinistra (a 87 + /-2% e 86 + /-4% di iniziale, rispettivamente, n = 11, P &lt; 0,01). Questi effetti sono stati bloccati da prazosina e 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione] dicloridrato, suggerendo che le risposte alpha(1D)-AR-mediati erano presenti. Al contrario, ventricolari destro trabecole dai cuori ABKO non hanno risposto alla Fenilefrina, suggerendo che nei cuori ABKO perfuso, gli effetti della fenilefrina non erano mediati da azioni dirette su cardiomyocytes. Una romanzo constatazione &egrave; stata che l&#39;alfa (1)-stimolazione AR causato inotropy positivo nel cuore del selvaggio-tipo mouse, in contrasto a inotropy negativi osservati in strisce di mouse del muscolo cardiaco. Concludiamo che cuori del mouse manca alpha(1A) e alfa (1B) - ARs mantenere funzionale alfa (1) - risposte AR che coinvolgono le diminuzioni del flusso coronarico e la pressione ventricolare che riflettono la vasocostrizione mediata da alpha(1D)-AR. Inoltre, alfa (1)-risposte inotropico AR dipendono criticamente le condizioni sperimentali.

Le risposte nei cuori di topo knockout 1AB-AR alfa recettori alfa 1 adrenergici suggeriscono la presenza di alfa 1 D-AR.

2 &#x3064;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; (alpha(1A) &#x3068; alpha(1B)) &#x304C;&#x540C;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5FC3;&#x3067;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x305D;&#x308C;&#x306F;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x3044;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B; 3 &#x756A;&#x76EE;&#x306E;&#x65E2;&#x77E5;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3001;alpha(1D) AR &#x3082;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - &#x5FC3;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067; alpha(1A) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) &#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x65B0;&#x898F;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x306E; AR &#x5FDC;&#x7B54; - &#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x6C7A;&#x307E;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002; ARs (&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB;&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;) (ABKO)&#x3002;&#x86CD;&#x5149;&#x6F45;&#x6D41;&#x5FC3;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x523A;&#x6FC0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;ABKO &#x5FC3;&#x306E;&#x4E2D;&#x3067;&#x3001;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5727;&#x3068;&#x51A0;&#x8840;&#x6D41;&#x6E1B;&#x5C11; (&plusmn; 2% &#x3068; &plusmn; 4% &#x306E; 86 87 &#x306B;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x305D;&#x308C;&#x305E;&#x308C;&#x3001;n = 11 P &lt; 0.01)&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30BE;&#x30B7;&#x30F3;&#x3068; 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x305F;] &#x5869;&#x9178;&#x3001;alpha(1D) AR &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x304C;&#x5B58;&#x5728;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x306E;&#x9AA8;&#x6881; ABKO &#x5FC3;&#x304B;&#x3089;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;&#x704C;&#x6D41; ABKO &#x306E;&#x5FC3;&#x306E;&#x4E2D;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x76F4;&#x63A5;&#x7684;&#x306A;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x3092;&#x898B;&#x3064;&#x3051;&#x308B; &alpha; (1) &#x3068;&#x3044;&#x3046;-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x967D;&#x6027;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3057;&#x305F;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; alpha(1A) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) &#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305D;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50; - ARs &#x4FDD;&#x6301;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - alpha(1D) AR &#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8840;&#x7BA1;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x306E;&#x51A0;&#x8840;&#x6D41;&#x3068;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5727;&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3092;&#x4F34;&#x3046; AR &#x5FDC;&#x7B54;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x5B9F;&#x9A13;&#x6761;&#x4EF6;&#x306B;&#x4F9D;&#x5B58;&#x3059;&#x308B;&#x6279;&#x5224;&#x7684;&#x306B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1 &#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1 ab AR &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x3067;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1 &#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B; D &#x7740;

2 &#xAE30;&#xB2A5;&#xC131; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR) &#xD558;&#xC704; (alpha(1A) &#xBC0F; alpha(1B)) &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB41C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xC5EC;&#xBD80; 3 &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4;&#xB41C; &#xD558;&#xC704;, alpha(1D) &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC874;&#xC7AC; &#xC774;&#xAE30;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC870;&#xC0AC;, alpha(1A) &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; (1B) &#xBD80;&#xC871; &#xD55C; &#xC18C;&#xC124; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC751;&#xB2F5; &#xD588;&#xB294;&#xC9C0; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD655;&#xC778; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-ARs (&#xB354;&#xBE14; 16 &#xAC15;) (ABKO). &#xB9C8;&#xC74C; Langendorff &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs phenylephrine&#xC640; &#xC790;&#xADF9; &#xD588;&#xB2E4;. ABKO &#xB9C8;&#xC74C; phenylephrine &#xAC10;&#xC18C; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC555;&#xB825; &#xBC0F; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD750;&#xB984; (&plusmn; 2%, &plusmn; 4 %86 87&#xC744; &#xCD08;&#xAE30;, &#xAC01;&#xAC01; n = 11, P &lt; 0.01). &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; prazosin&#xC640; 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xCC28;&#xB2E8; &#xB41C;] dihydrochloride, alpha(1D) &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC911;&#xC7AC; &#xC751;&#xB2F5; &#xCC38;&#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548;. &#xBC18;&#xBA74;, ABKO &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xB85C; &#xC2EC; &#xC2E4; trabeculae phenylephrine, &#xADF8; ABKO &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0;&#xC11C; phenylephrine&#xC758; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC911;&#xC7AC; cardiomyocytes&#xC5D0; &#xC9C1;&#xC811; &#xD589;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC18C;&#xC124; &#xCC3E;&#xB294; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC911;&#xC2EC;&#xC758; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB9BD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAD00;&#xCC30; &#xB41C; &#xBC18;&#xBA74;&#xC5D0; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy &#xBC1C;&#xC0DD; &#xADF8; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xADF8; &#xC950; &#xC2EC; &#xD63C; alpha(1A)-&#xC640; &#xC54C;&#xD30C; (1B)-ARs &#xAE30;&#xB2A5; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC751;&#xB2F5; alpha(1D) &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC911;&#xC7AC; &#xD608;&#xAD00;&#xC744; &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD750;&#xB984; &#xBC0F; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC555;&#xB825;&#xC758; &#xAC10;&#xC18C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC720;&#xC9C0;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xBE44;&#xD310;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E4;&#xD5D8; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xB2E4;&#xB985;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC54C;&#xD30C; 1d &#xC544;&#xCE78;&#xC18C;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xB97C; &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; 1AB &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC54C;&#xD30C; 1 &#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC751;&#xB2F5;

Dos alfa funcional (1)-subtipos de receptores adren&eacute;rgicos (AR) (alpha(1A) y alpha(1B)) se han identificado en el coraz&oacute;n de rat&oacute;n. Sin embargo, no est&aacute; claro si el tercer subtipo conocido, alpha(1D)-AR, tambi&eacute;n est&aacute; presente. Para investigar esto, determinamos si hubo respuestas de alfa 1-AR en el coraz&oacute;n de un modelo de rat&oacute;n novela que carecen de alpha(1A) - y alfa (1B)-ARs (doble eliminatoria) (ABKO). En corazones de perfusi&oacute;n Langendorff, alfa 1-ARs fueron estimuladas con fenilefrina. Coraz&oacute;n de ABKO, fenilefrina redujo la presi&oacute;n ventricular izquierda y flujo coronario (87 +-2% y 86 +-4% de inicial, respectivamente, n = 11, P &lt; 0.01). Estos efectos fueron bloqueados por el prazosin y 8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-8-azaspirol[4,5]decane-7,9-dione] diclorhidrato, sugiriendo que las respuestas mediadas por alpha(1D)-AR estaban presentes. En cambio, ventr&iacute;culo derecho trab&eacute;culas de corazones ABKO no respondieron a la fenilefrina, sugiriendo que en corazones ABKO inundada, los efectos de la fenilefrina no fueron mediados por acciones directas en cardiomiocitos. Un nuevo hallazgo fue que el est&iacute;mulo alfa 1-AR causado inotropy positivo en el coraz&oacute;n de rat&oacute;n de tipo salvaje, en contraste con inotropy negativa observada en tiras de m&uacute;sculo cardiaco de rat&oacute;n. Concluimos que corazones de rat&oacute;n que carecen de alpha(1A) - y alfa (1B)-ARs retienen las respuestas funcionales de alfa 1-AR que implican disminuciones del flujo coronario y la presi&oacute;n ventricular que reflejan la vasoconstricci&oacute;n mediada por alpha(1D)-AR. Adem&aacute;s, las respuestas inotr&oacute;pico alfa 1-AR dependen decisivamente de las condiciones experimentales.

Receptor 1-adren&eacute;rgico alfa respuestas en corazones de rat&oacute;n knockout alfa 1AB-AR sugieren la presencia de alfa 1 D-AR.

&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x53CC;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20; (ABKO) &#x7F3A;&#x4E4F;&#x8FD9;&#x4E24;&#x79CD;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x5FC3;&#x808C; &alpha; (1)-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53; (AR) &#x4E9A;&#x578B; (alpha(1A) &#x548C; alpha(1B)) &#x6765;&#x786E;&#x5B9A;&#x662F;&#x5426; alpha 1 ARs &#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x3002;&#x704C;&#x6CE8;&#x65F6; ABKO &#x5FC3;&#x4E86;&#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x538B;&#x529B;&#x9AD8;&#x4E8E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) &#x5FC3; (123 + /-3 &#x6BEB;&#x7C73;&#x6C5E;&#x67F1; n = 22 &#x4E0E; 103 + /-3 &#x6BEB;&#x7C73;&#x6C5E;&#x67F1;&#xFF0C;n = 38&#xFF0C;P &lt; 0.001)&#x3002;&#x654F;&#x9510;&#x5730;&#x6291;&#x5236; WT &#x5FC3;&#x4E0E;&#x54CC;&#x5511;&#x55EA; &alpha; 1 &#x6577;&#x8BBE;&#x4EBA;&#x5DE5;&#x9C7C;&#x7901;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x589E;&#x52A0;&#x538B;&#x529B;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; ABKO &#x5FC3;&#x4E2D;&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x538B;&#x529B;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x957F;&#x671F;&#x8425;&#x517B;&#x6536;&#x7F29;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F;&#x76F4;&#x63A5;&#x76D1;&#x7BA1;&#x6548;&#x679C;&#x7684; alpha 1-AR &#x53BB;&#x9664;&#x3002;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x704C;&#x6D41;&#x5FC3;&#xFF0C;ABKO &#x5FC3;&#x5BA4;&#x5C0F;&#x6881;&#x5728; 2 &#x6BEB;&#x7C73;&#x80DE;&#x5916; [&#x7ECF;] &#x6BD4; WT &#x4E86;&#x9AD8;&#x6B21;&#x6781;&#x5927;&#x7684;&#x529B;&#x91CF; (11.4 + /-1.7 &#x4E0E; 6.9 + /-0.6 mN/mm(2)&#xFF0C;n = 8&#xFF0C;P &lt; 0.05) &#xFF1B; &#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;fura 2 &#x7ECF;&#x77AC;&#x53D8;&#x7684;&#x9AD8;&#x5CF0;&#x4E0A;&#x5E76;&#x65E0;&#x4E0D;&#x540C; (+ 0.11 &#x4E0E; 0.75 + 0.16 microM&#xFF0C;n /-/-0.79 = 10-12&#xFF0C;P &gt; 0.05)&#xFF0C;&#x6697;&#x793A; ABKO &#x5FC3;&#x808C;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784; Ca(2+) &#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E00;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x88AB;&#x652F;&#x6301;&#x901A;&#x8FC7;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4F7F;&#x7528;&#x7535;&#x523A;&#x6FC0; Ca(2+) &#x90E8;&#x961F;&#x7684;&#x5173;&#x7CFB;&#x3002;&#x589E;&#x52A0;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784; Ca(2+) &#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x4E0D;&#x89E3;&#x91CA;&#x7531;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684; ph &#x503C;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EC0;&#x4E48;&#x4E0D;&#x540C; ABKO &#x548C; WT &#x4E4B;&#x95F4; (7.41 + /-0.01 &#x4E0E; 7.39 + /-0.02&#xFF0C;n = 4-6&#xFF0C;P &gt; 0.05 &#xFF1B; &#x4ECE; BCECF &#x8367;&#x5149;)&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;ABKO &#x663E;&#x793A;&#x53D7;&#x635F;&#x808C;&#x9499;&#x86CB;&#x767D;&#x6211;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x53D1;&#x6325;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x3002;&#x589E;&#x52A0;&#x6B21;&#x6781;&#x5927;&#x7684;&#x529B;&#x91CF;&#xFF0C;&#x4E0E; ABKO &#x5C0F;&#x6881;&#x5F53;&#x65F6;&#x4F4E;&#x6700;&#x5927;&#x529B;&#x91CF;&#x6BD4; WT &#x9AD8;&#x80DE;&#x5916; [&#x7ECF;] (29.6 + /-1.9 &#x4E0E; 37.6 + /-1.4 mN/mm(2)&#xFF0C;n = 7&#xFF0C;P &lt; 0.01&#xFF09;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5CF0;&#x503C;&#x6E38;&#x79BB; [&#x7ECF;] &#x4E0D;&#x662F;&#x4E0D;&#x540C; (+ /-0.15 &#x4E0E; + /-0.04 microM&#xFF0C;n 1.19 1.13 = 6-7&#xFF0C;P &gt; 0.05)&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; ABKO &#x5FC3;&#x808C;&#x53D7;&#x635F;&#x4E86;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;ABKO &#x5FC3;&#x808C;&#x5DF2;&#x51CF;&#x5C11;&#x5BF9; &beta;-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x7684;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#xFF1A; alpha 1 ARs &#x6240;&#x9700;&#x7684;&#x6B63;&#x5E38;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29; &#xFF1B;alpha 1 ARs &#x8C03;&#x89E3;&#x6536;&#x7F29; &#xFF1B; &#x957F;&#x671F;&#x8425;&#x517B;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; 1-AR &#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x4E27;&#x5931;&#x5BFC;&#x81F4;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5F02;&#x5E38;&#x5728;&#x5FC3;&#x8870;&#x4E2D;&#x4E5F;&#x53D1;&#x73B0;&#x4E00;&#x4E9B;&#x3002;

Alpha(1A)-&#x548C; &alpha; (1B) &#x5F02;&#x5E38;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53;&#x53CC;&#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

We used double-knockout mice (ABKO) lacking both predominant myocardial alpha(1)-adrenergic receptor (AR) subtypes (alpha(1A) and alpha(1B)) to determine if alpha(1)-ARs are required for normal myocardial contraction. Langendorff-perfused ABKO hearts had higher developed pressure than wild type (WT) hearts (123 +/- 3 mmHg n = 22 vs. 103 +/- 3 mmHg, n = 38, P < 0.001). Acutely inhibiting alpha(1)-ARs in WT hearts with prazosin did not increase pressure, suggesting that the increased pressure of ABKO hearts was mediated by long-term trophic effects on contraction rather than direct regulatory effects of alpha(1)-AR removal. Similar to perfused hearts, ABKO ventricular trabeculae had higher submaximal force at 2 mM extracellular [Ca(2+)] than WT (11.4 +/- 1.7 vs. 6.9 +/- 0.6 mN/mm(2), n = 8, P < 0.05); however, the peaks of fura-2 Ca(2+) transients were not different (0.79 +/- 0.11 vs. 0.75 +/- 0.16 microM, n = 10-12, P > 0.05), suggesting ABKO myocardium had increased myofilament Ca(2+)-sensitivity. This conclusion was supported by measuring the Ca(2+)-force relationship using tetanization. Increased myofilament Ca(2+)-sensitivity was not explained by intracellular pH, which did not differ between ABKO and WT (7.41 +/- 0.01 vs. 7.39 +/- 0.02, n = 4-6, P > 0.05; from BCECF fluorescence). However, ABKO displayed impaired troponin I phosphorylation, which may have played a role. In contrast to increased submaximal force, ABKO trabeculae had lower maximal force than WT at high extracellular [Ca(2+)] (29.6 +/- 1.9 vs. 37.6 +/- 1.4 mN/mm(2), n = 7, P < 0.01). However, peak cytosolic [Ca(2+)] was not different (1.13 +/- 0.15 vs. 1.19 +/- 0.04 microM, n = 6-7, P > 0.05), suggesting ABKO myocardium had impaired myofilament function. Finally, ABKO myocardium had decreased responsiveness to beta-AR stimulation. We conclude: alpha(1)-ARs are required for normal myocardial contraction; alpha(1)-ARs mediate long-term trophic effects on contraction; loss of alpha(1)-AR function causes some of the functional abnormalities that are also found in heart failure.

Abnormal myocardial contraction in alpha(1A)- and alpha(1B)-adrenoceptor double-knockout mice.

Nous avons utilis&eacute; des souris de double-knockout (ABKO) manque les deux alpha du myocarde pr&eacute;dominant (1)-les sous-types de r&eacute;cepteurs adr&eacute;nergiques (AR) (alpha(1A) et alpha(1B)) pour d&eacute;terminer si l&#39;alpha 1-ARs sont requises pour la contraction myocardique normale. Coeurs ABKO Langendorff perfus&eacute;s avait d&eacute;velopp&eacute;e une pression plus &eacute;lev&eacute;e que les coeurs de type sauvage (WT) (123 +/-3 mm Hg n = 22 vs 103 +/-3 mmHg, n = 38, P &lt; 0,001). Aigu&euml; inhibant alpha 1-ARs dans les coeurs WT avec de la prazosine n&#39;augmente pas la pression, ce qui sugg&egrave;re que l&#39;augmentation de la pression des c&oelig;urs ABKO a &eacute;t&eacute; v&eacute;hicul&eacute;e par les effets trophiques &agrave; long terme sur la contraction plut&ocirc;t que des effets r&eacute;gulateurs directs de l&#39;enl&egrave;vement de l&#39;alpha 1-AR. Similaires &agrave; coeurs perfus&eacute;s, trab&eacute;cules ventriculaires ABKO avaient force submaximale sup&eacute;rieur &agrave; 2 mM d&#39;extracellulaire [Ca(2+)] que WT (11,4 +/-1.7 vs 6,9 +/-0,6 mN/mm(2), n = 8, P 0,05 &lt;); cependant, les pics de fura-2 Ca(2+) transitoires ne diff&eacute;raient pas (0,79 +/-0,11 vs 0,75 +/-0,16 microM, n = 10-12, P 0,05 &gt;), sugg&eacute;rant ABKO myocarde avait augment&eacute; de myofilaments Ca(2+)-sensibilit&eacute;. Cette conclusion a &eacute;t&eacute; confirm&eacute;e en mesurant la relation Ca(2+)-force &agrave; l&#39;aide de t&eacute;tanisation. Myofilaments accrue Ca(2+)-sensibilit&eacute; ne pouvait s&#39;expliquer par le pH intracellulaire, qui ne diff&egrave;re pas entre ABKO et WT (7,41 +/-0,01 vs 7,39 +/-0,02, n = 4-6, P 0,05 &gt;; de fluorescence BCECF). Cependant, ABKO affich&eacute;e avec facult&eacute;s affaiblies troponine I la phosphorylation, qui pourrait avoir jou&eacute; un r&ocirc;le. &Agrave; la diff&eacute;rence de force submaximale accrue, trab&eacute;cules ABKO avaient la force maximale inf&eacute;rieure &agrave; poids &agrave; haute extracellulaire [Ca(2+)] (29,6 +/-1,9 vs 37,6 +/-1,4 mN/mm(2), n = 7, P &lt; 0,01). Cependant, pic cytosolique [Ca(2+)] n&#39;est pas diff&eacute;rent (1.13 +/-0,15 vs 1.19 +/-0,04 microM, n = 6-7, P 0,05 &gt;), sugg&eacute;rant l&#39;ABKO myocarde avait alt&eacute;ration de la fonction de myofilaments. Enfin, le myocarde ABKO avait diminu&eacute; r&eacute;activit&eacute; &agrave; la stimulation b&ecirc;ta-AR. Nous concluons : alpha 1-ARs sont n&eacute;cessaires &agrave; la contraction du myocarde normale ; alpha 1-ARs m&eacute;dient des effets trophiques &agrave; long terme sur la contraction ; perte de fonction de l&#39;alpha 1-AR provoque certaines des anomalies fonctionnelles que l&#39;on retrouve dans l&#39;insuffisance cardiaque.

Une contraction myocardique anormale dans alpha(1A) - et alpha (1 b)-adr&eacute;nocepteur double-souris.

Abnorme myokardiale Kontraktion im Alpha-(1A) - und alpha (1B)-Adrenozeptor-Doppel-Knockout-M&#xE4;usen.

Abbiamo utilizzato topi double-knockout (ABKO) manca sia predominante del miocardio alfa (1)-sottotipi di recettori adrenergici (AR) (alpha(1A) e alpha(1B)) per determinare se alfa (1)-ARs sono necessari per la normale contrazione del miocardio. Cuori ABKO perfuso Langendorff avevano pi&ugrave; alta pressione sviluppata rispetto a wild type (WT) cuori (123 + /-3 mmHg n = 22 vs 103 + /-3 mmHg, n = 38, P &lt; 0.001). Acutamente inibendo alfa (1) - ARs nei cuori WT con prazosin non aumentare pressione, suggerendo che l&#39;aumento della pressione dei cuori ABKO fu mediata da effetti trofici a lungo termine sulla contrazione piuttosto che effetti normativi diretti dell&#39;alfa (1) - rimozione di AR. Simili ai cuori perfusi, trabecole ventricolare ABKO avevano forza massimale superiore a 2mm extracellulare [Ca(2+)] di WT (11,4 + 1.7 vs 6,9 + /-0,6 mN/mm(2), n = 8, P &lt; 0.05); Tuttavia, i picchi transitori Ca(2+) fura-2 non erano differenti (0,79 + 0,11 vs 0.75 + /-0.16 microM, n = 10-12, P &amp;gt; 0.05), suggerendo ABKO miocardio era aumentato miofilamenti Ca(2+)-sensibilit&agrave;. Questa conclusione &egrave; stata sostenuta da misurare il rapporto di forza di Ca(2+) utilizzando tetanization. Miofilamenti aumentata sensibilit&agrave; alla Ca(2+) non &egrave; stato spiegato da pH intracellulare, che non differiscono tra ABKO e WT (7,41 + /-0.01 vs 7.39 + /-0,02, n = 4-6, P &amp;gt; 0.05; da fluorescenza BCECF). Tuttavia, ABKO visualizzato alterata troponina I fosforilazione, che possa aver giocato un ruolo. In contrasto con maggiore forza submassimale, trabecole ABKO avevano forza massima inferiore di WT a alta extracellulare [Ca(2+)] (29,6 + 1.9 vs 37,6 + 1,4 mN/mm(2), n = 7, P &lt; 0,01). Tuttavia, non era diverso picco citosolico [Ca(2+)] (1,13 + /-0.15 vs 1,19 + /-0,04 microM, n = 6-7, P &amp;gt; 0.05), suggerendo ABKO miocardio era alterata funzione miofilamenti. Infine, miocardio ABKO era diminuita reattivit&agrave; alla stimolazione beta-AR. Concludiamo: alfa (1)-ARs sono necessari per la normale contrazione del miocardio; Alfa (1)-ARs mediare a lungo termine effetti trofici sulla contrazione; perdita di alpha (1)-AR funzione causa alcune delle anomalie funzionali che si trovano anche nello scompenso cardiaco.

Anormale contrazione del miocardio in alpha(1A) e alfa (1B)-adrenoceptor topi double-knockout.

&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x512A;&#x52E2;&#x306A;&#x5FC3;&#x7B4B; &alpha; (1) &#x306B;&#x6B20;&#x3051;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; (ABKO) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (AR) &#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; (alpha(1A) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x3092; alpha(1B)) (1)-ARs &#x306B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x86CD;&#x5149;&#x6F45;&#x6D41; ABKO &#x5FC3;&#x304C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;WT&#xFF09; &#x5FC3;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x3044;&#x958B;&#x767A;&#x5727;&#x529B; (123 +/-3 mmHg n = 22 103 + 3 mmHg&#x3001;n/&#x5BFE; 38&#x3001;P = &lt; 0.001&#xFF09;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x6025;&#x6027;&#x963B;&#x5BB3; - ARs &#x30D7;&#x30E9;&#x30BE;&#x30B7;&#x30F3; WT &#x5FC3;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x5727;&#x529B;&#x3001;ABKO &#x30CF;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x5727;&#x529B;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x76F4;&#x63A5;&#x898F;&#x5236;&#x52B9;&#x679C;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x9577;&#x671F;&#x306E;&#x6804;&#x990A;&#x52B9;&#x679C;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306B;&#x5A92;&#x4ECB;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x793A;&#x5506; - AR &#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x3002;ABKO &#x5FC3;&#x5BA4;&#x9AA8;&#x6881;&#x306E;&#x704C;&#x6D41;&#x5FC3;&#x306B;&#x4F3C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x6700;&#x5927;&#x4E0B;&#x529B;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044; 2 mM &#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916; [&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;] WT &#x3088;&#x308A; (6.9 &plusmn; 0.6 mN/mm(2)&#x3001;n &#x5BFE; 1.7 &plusmn; 11.4 = 8, P &lt; 0.05); &#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x30D5;&#x30E9; 2 &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x5DEE;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F; (0.79 &plusmn; 0.16 microM&#x3001;n &plusmn; 0.75 &#x5BFE; 0.11 = 10-12 P &#x76EE; 0.05)&#x3001;ABKO &#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; Ca(2+) &#x611F;&#x5EA6;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x7D50;&#x8AD6;&#x306F;&#x3001;tetanization &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; Ca(2+) &#x529B;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5897;&#x52A0;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; Ca(2+) &#x611F;&#x5EA6; ABKO &#x3068; WT &#x306E;&#x9593;&#x5DEE;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x7D30;&#x80DE;&#x5185; pH &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3067;&#x304D;&#x306A;&#x3044; (7.41 &plusmn; 0.01 &#x5BFE; 7.39 &plusmn; 0.02&#x3001;n = 4 6 P &#x76EE; 0.05; BCECF &#x86CD;&#x5149;&#x304B;&#x3089;)&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x8868;&#x793A; ABKO &#x30C8;&#x30ED;&#x30DD;&#x30CB;&#x30F3;&#x969C;&#x5BB3;&#x79C1;&#x306F;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5897;&#x52A0;&#x306E;&#x6700;&#x5927;&#x4E0B;&#x306E;&#x529B;&#x3068;&#x306F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684; ABKO &#x9AA8;&#x6881; WT &#x3088;&#x308A;&#x4F4E;&#x3044;&#x6700;&#x5927;&#x529B;&#x9AD8;&#x7D30;&#x80DE;&#x5916;&#x306E; [&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;] &#x3067;&#x3044;&#x305F; &#xFF08;29.6 &plusmn; 1.9 &#x5BFE; 37.6 &plusmn; 1.4 mN/mm(2)&#x3001;n = 7&#x3001;P &lt; 0.01)&#x3002;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30BE;&#x30EB; [&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;] &#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3067;&#x3057;&#x305F; &#xFF08;1.13 &plusmn; 0.15 1.19 + 0.04 microM&#x3001;n/&#x5BFE; = 6-7 P &#x76EE; 0.05)&#x3001;ABKO &#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;ABKO &#x5FC3;&#x7B4B;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; AR &#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x53CD;&#x5FDC;&#x6027;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7D50;&#x8AD6;&#xFF1A; &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x306B;&#x901A;&#x5E38;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;; &#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x53CE;&#x7E2E;; &#x9577;&#x671F;&#x6804;&#x990A;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x306E;&#x640D;&#x5931;-AR &#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7570;&#x5E38;&#x306E;&#x539F;&#x56E0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

Alpha(1A) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1 b) &#x306E;&#x7570;&#x5E38;&#x306A;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3002;

&#xB354;&#xBE14;-&#xB9C8;&#xB124; &#xC950; (ABKO) &#xBD80;&#xC871; (1) &#xB450; &#xC8FC;&#xB41C; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC54C;&#xD30C;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (AR) &#xD558;&#xC704; (alpha(1A) &#xBC0F; alpha(1B)) &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xC9C0; &#xD655;&#xC778; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. ABKO &#xB9C8;&#xC74C; Langendorff &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4; &#xC57C;&#xC0DD; &#xD0C0;&#xC785; (WT) &#xB9C8;&#xC74C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xB41C; &#xC555;&#xB825;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4; (123 3 mmHg n + 3 mmHg, n + 103 &#xB300; 22 = 38, P = &lt; 0.001). &#xC2EC;&#xD558;&#xAC8C; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs prazosin WT &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC555;&#xB825;, ABKO &#xD558;&#xD2B8;&#xC758; &#xC555;&#xB825;&#xC774; &#xC99D;&#xAC00; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC81C;&#xAC70;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811; &#xADDC;&#xC81C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xBCF4;&#xB2E4;&#xB294; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; trophic &#xD6A8;&#xACFC; &#xC218;&#xCD95;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Perfused &#xD558;&#xD2B8;&#xC640; &#xB9C8;&#xCC2C;&#xAC00;&#xC9C0;&#xB85C;, ABKO &#xC2EC; &#xC2E4; trabeculae 2 Mm&#xC5D0;&#xC11C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; [Ca(2+)] WT &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB192;&#xC740; submaximal &#xD3EC;&#xC2A4;&#xB97C; &#xD588;&#xB2E4; (11.4 0.6 mN/mm(2), n + 6.9 &#xB300; 1.7 &plusmn; 8, P = &lt; 0.05); &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, fura 2 Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4; &#xBD09;&#xC6B0;&#xB9AC; &#xD588;&#xB2E4; &#xB2E4;&#xB978; (0.11 0.16 microM, n + 0.75 &#xB300; + 0.79 = 10-12, P &amp;gt; 0.05), ABKO &#xC81C;&#xC548; myocardium myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Tetanization&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; Ca(2+) &#xD798; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xCE21;&#xC815; &#xD558; &#xC5EC;&#xC774; &#xAC19;&#xC740; &#xACB0;&#xB860;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xAC00; myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; ABKO WT &#xC0AC;&#xC774; &#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4; &#xC138;&#xD3EC;&#xB0B4; Ph&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC124;&#xBA85; &#xD558;&#xC9C0;&#xB294; (0.01 0.02 n + 7.39 &#xB300; + 7.41 = 4-6, P &amp;gt; 0.05 BCECF &#xD615;&#xAD11;&#xC5D0;&#xC11C;). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, ABKO &#xD45C;&#xC2DC; troponin &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xB098; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. ABKO trabeculae &#xC99D;&#xAC00; submaximal &#xD3EC;&#xC2A4;&#xB294; &#xB2EC;&#xB9AC; &#xB192;&#xC740; &#xC138;&#xD3EC; &#xC678; [Ca(2+)]&#xC5D0;&#xC11C; WT &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB0AE;&#xC740; &#xCD5C;&#xB300;&#xD55C; &#xD798; &#xD588;&#xB2E4; (29.6 1.4 mN/mm(2), n + 37.6 &#xB300; 1.9 &plusmn; 7, P = &lt; 0.01). &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xD53C;&#xD06C; cytosolic [Ca(2+)]&#xB294; &#xB2E4;&#xB978; (0.15 0.04 microM, n + 1.19 &#xB300; + 1.13 = 6-7, P &amp;gt; 0.05), ABKO &#xC81C;&#xC548; myocardium myofilament &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC190;&#xC0C1; &#xD558;&#xB294; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, ABKO myocardium &#xBCA0;&#xD0C0; AR &#xC790;&#xADF9; &#xC751;&#xB2F5;&#xC131;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xACB0;&#xB860;: &#xC54C;&#xD30C; (1)-Ars&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95;;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs &#xC911;&#xC7AC; &#xC218;&#xCD95;;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC7A5;&#xAE30;&#xC801;&#xC778; trophic &#xD6A8;&#xACFC; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xAE30;&#xB2A5; &#xC190;&#xC2E4; &#xC77C;&#xBD80; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC788;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC774;&#xC0C1;&#xC774; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Alpha(1A)-&#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; (1B)&#xC5D0;&#xC11C; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95;-adrenoceptor &#xB354;&#xBE14; &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xC950;.

Utilizamos doble-nocaut ratones (ABKO) que carecen de ambos predominante del miocardio alfa (1)-subtipos de receptores adren&eacute;rgicos (AR) (alpha(1A) y alpha(1B)) para determinar si la alfa 1-ARs son necesarios para la contracci&oacute;n del miocardio normal. Corazones ABKO de perfusi&oacute;n Langendorff ten&iacute;an mayor presi&oacute;n desarrollada de tipo salvaje (WT) corazones (123 +/-3 mmHg n = 22 vs 103 +/-3 mmHg, n = 38, P &lt; 0.001). Agudo inhibici&oacute;n de alfa 1-ARs en corazones WT con prazosina no aument&oacute; la presi&oacute;n, lo que sugiere que el aumento de la presi&oacute;n de corazones ABKO fue mediado por efectos tr&oacute;ficos a largo plazo en la contracci&oacute;n, en lugar de efectos directos reglamentarios de retirada de alfa 1-AR. Similar al coraz&oacute;n inundado, trab&eacute;culas ventriculares ABKO ten&iacute;an mayor fuerza subm&aacute;ximo a 2 mM de extracelular [CA] que WT (11.4 +/-1.7 vs 6.9 +/-0,6 mN/mm(2), n = 8, P &lt; 0.05); sin embargo, los picos de fura-2 ca transitorios no fueron diferentes (0,79 +/-0.11 vs 0.75 +/-0.16 microM, n = 10-12, P &gt; 0.05), sugiriendo ABKO miocardio hab&iacute;a aumentado Miofilamento Ca(2+)-sensibilidad. Esta conclusi&oacute;n fue apoyada mediante la medici&oacute;n de la relaci&oacute;n Ca(2+)-fuerza usando tetanization. Miofilamento mayor sensibilidad a la Ca(2+) no fue explicada por el pH intracelular, que no difiri&oacute; entre ABKO y WT (7,41 +/-0.01 vs 7,39 +/-0.02, n = 4-6, P &gt; 0.05; de fluorescencia BCECF). Sin embargo, ABKO muestra deteriorada troponina I fosforilaci&oacute;n, que pudo haber desempe&ntilde;ado un papel. En contraste con mayor fuerza subm&aacute;xima, trab&eacute;culas ABKO ten&iacute;an fuerza m&aacute;xima m&aacute;s baja que la WT en alta extracelular [CA] (29,6 +/-1.9 vs 37.6 +/-1.4 mN/mm(2), n = 7, P &lt; 0.01). Sin embargo, no fue diferente el pico citos&oacute;lica [CA] (1.13 +/-0.15 vs 1.19 +/-0.04 microM, n = P 6-7, &gt; 0.05), sugiriendo ABKO miocardio hab&iacute;a deteriorado la funci&oacute;n de miofilamentos. Finalmente, miocardio ABKO hab&iacute;a disminuido la capacidad de respuesta a la estimulaci&oacute;n beta-AR. Concluimos: alfa 1-ARs son necesarios para la contracci&oacute;n mioc&aacute;rdica normal; alfa 1-ARs median a largo plazo efectos tr&oacute;ficos en contracci&oacute;n; p&eacute;rdida de funci&oacute;n de alfa 1-AR provoca algunas de las anormalidades funcionales que se encuentran tambi&eacute;n en la insuficiencia cardiaca.

Contracci&oacute;n del miocardio anormal en alpha(1A) - y alfa (1B)-ratones doble-knockout de receptores adren&eacute;rgicos.

&#x5FC3;&#x810F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x8C03;&#x8282;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7CFB;&#x7EDF; (tet &#x7CFB;&#x7EDF;) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5F3A;&#x5927;&#x7684;&#x5DE5;&#x5177;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x53CC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x5FC3;&#x810F; alpha &#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x91CD;&#x94FE;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50; (alphaMHC) &#x9A71;&#x52A8;&#x5668;&#x751F;&#x5B58;&#x671F;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x6291;&#x5236;&#x8F6C;&#x5F55;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242; (tTA) &#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x3002;&#x7A7F;&#x8D8A; alphaMHC tTA &#x5C0F;&#x9F20;&#x5C0F;&#x9F20;&#x542B; tTA &#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x4E0E;&#x6302;&#x94A9;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x538B;&#x5236;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x5728;&#x6838;&#x5FC3;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x6536;&#x76CA;&#x7387;&#x53CC;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; tet &#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x4E00;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x4F7F;&#x7528; nontransgenic &#x5C0F;&#x9F20;&#x7684;&#x5BF9;&#x7167;&#x7EC4;&#xFF0C;&#x800C;&#x4ED6;&#x4EBA;&#x4F7F;&#x7528; alphaMHC-tTA &#x5355;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x53D1;&#x73B0;&#xFF0C;&#x9AD8;&#x7EA7;&#x522B;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6539;&#x6027;&#x6D3B;&#x5316;&#x5242;&#x5F15;&#x8D77;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x662F;&#x5426; tTA &#x5FC3;&#x810F;&#x8868;&#x8FBE;&#x4E86;&#x4E0E; alphaMHC tTA &#x5C0F;&#x9F20;&#x76F8;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) littermates &#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#x529F;&#x80FD;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x76D1;&#x6D4B;&#x4ECE; WT &#x548C; alphaMHC tTA &#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x8C31;&#x3002;&#x4E0E; WT littermates &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;alphaMHC tTA &#x5C0F;&#x9F20;&#x4E86;&#x66F4;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x6BD4; &#xFF08;&#x7EA6; 10%&#xFF09;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6269;&#x5F20;&#xFF0C;&#x5E76;&#x51CF;&#x5C11;&#x5C04;&#x8840;&#x5206;&#x6570;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x6E29;&#x548C;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#xFF0C;&#x5C3D;&#x53EF;&#x80FD;&#x6536;&#x7F29;&#x4E86;&#x66F4;&#x591A;&#x4E0E; WT &#x76F8;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x6709;&#x66F4;&#x5927;&#x7684;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784; Ca2 + &#x7684;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x4E0E;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x63ED;&#x793A; 153 &#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x88AB;&#x5927;&#x5927;&#x6539;&#x53D8;&#x4E86; &gt; alphaMHC tTA WT &#x5FC3;&#x808C;&#x8FDB;&#x884C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x65F6;&#x7684; 20%&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x91C7;&#x7528; alphaMHC tTA &#x6784;&#x9020;&#x539F;&#x56E0;&#x5FC3;&#x808C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x548C;&#x4F53;&#x5916;&#x7684;&#x4E3B;&#x8981;&#x529F;&#x80FD;&#x5F02;&#x5E38;&#x91CD;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x4F7F;&#x7528; tet &#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x7684;&#x63A7;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x7528;&#x65F6;&#x8981;&#x8C28;&#x614E;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x808C;&#x660E;&#x663E;&#x6709;&#x522B;&#x4E8E; WT&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7ED3;&#x679C;&#x63D0;&#x9AD8;&#x6240;&#x8D4B;&#x4E88;&#x7684;&#x76EE;&#x6807;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x578B;&#x53EF;&#x80FD;&#x53D7;&#x5230; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x6539;&#x826F;&#x9057;&#x4F20;&#x80CC;&#x666F;&#x7684;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3002;

&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x4E0E;&#x5FC3;&#x810F;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6280;&#x672F;&#x6539;&#x53D8;&#x5FC3;&#x808C;&#x529F;&#x80FD;&#x53CA;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;

The cardiac-specific tetracycline-regulated gene expression system (tet-system) is a powerful tool using double-transgenic mice. The cardiac alpha-myosin heavy chain promoter (alphaMHC) drives lifetime expression of a tetracycline-inhibited transcription activator (tTA). Crossing alphaMHC-tTA mice with mice containing a tTA-responsive promoter linked to a target gene yields double-transgenic mice having tetracycline-repressed expression of the target gene in the heart. Using the tet-system, some studies use nontransgenic mice for the control group, whereas others use single-transgenic alphaMHC-tTA mice. However, previous studies found that high-level expression of a modified activator protein caused cardiomyopathy. Therefore, we tested whether cardiac expression of tTA was associated with altered function of alphaMHC-tTA mice compared with wild-type (WT) littermates. We monitored in vivo and in vitro function and gene expression profiles for myocardium from WT and alphaMHC-tTA mice. Compared with WT littermates, alphaMHC-tTA mice had a greater heart-to-body weight ratio (approximately 10%), ventricular dilation, and decreased ejection fraction, suggesting mild cardiomyopathy. In vitro, submaximal contractions were greater compared with WT and were associated with greater myofilament Ca2+ sensitivity. Gene expression profiling revealed that the expression of 153 genes was significantly changed by >20% when comparing alphaMHC-tTA with WT myocardium. These findings demonstrate that introduction of the alphaMHC-tTA construct causes significant effects on myocardial gene expression and major functional abnormalities in vivo and in vitro. For studies using the tet-system, these results suggest caution in the use of controls, since alphaMHC-tTA myocardium differs appreciably from WT. Furthermore, the results raise the possibility that the phenotype conferred by a target gene may be influenced by the modified genetic background of alphaMHC-tTA myocardium.

Cardiac transgenesis with the tetracycline transactivator changes myocardial function and gene expression.

Le syst&egrave;me d&#39;expression g&eacute;nique de sp&eacute;cifique cardiaque r&eacute;gl&eacute; par la t&eacute;tracycline (tet-syst&egrave;me) est un outil puissant &agrave; l&#39;aide de la souris doubles-transg&eacute;niques. Le promoteur de la cha&icirc;ne lourde alpha-myosine cardiaque (alphaMHC) lecteurs expression de dur&eacute;e de vie d&#39;un activateur de transcription inhib&eacute;es par t&eacute;tracycline (tTA). Franchissement alphaMHC-tTA souris souris contenant un promoteur tTA-sensible li&eacute;e &agrave; un g&egrave;ne cible rendements souris double-transg&eacute;niques ayant t&eacute;tracycline-r&eacute;prime l&#39;expression du g&egrave;ne cible au coeur. Certaines &eacute;tudes en utilisant le syst&egrave;me tet, utilisent souris non transg&eacute;niques pour le groupe t&eacute;moin, alors que d&#39;autres utilisent des souris transg&eacute;niques single alphaMHC-tTA. Toutefois, des &eacute;tudes ant&eacute;rieures trouvent ce haut niveau expression d&#39;une prot&eacute;ine d&#39;activateur modifi&eacute;s caus&eacute;e une cardiomyopathie. C&#39;est pourquoi, nous avons v&eacute;rifi&eacute; si l&#39;expression cardiaque de tTA a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une fonction alt&eacute;r&eacute;e d&#39;alphaMHC-tTA souris par rapport &agrave; ceux de type sauvage (WT). Nous avons suivi in vivo et in vitro function and gene expression profiles pour myocarde souris WT et alphaMHC-tTA. Par rapport &agrave; la m&ecirc;me port&eacute;e WT, alphaMHC-tTA poss&eacute;daient un grand c&oelig;ur &agrave; corps massique (environ 10 %), une dilatation ventriculaire et diminu&eacute; de la fraction d&#39;&eacute;jection, ce qui sugg&egrave;re une cardiomyopathie douce. In vitro, sous-maximale les contractions &eacute;taient plus &eacute;lev&eacute;es comparativement aux WT et &eacute;taient associ&eacute;es &agrave; des myofilaments une plus grande sensibilit&eacute; au Ca2 +. Profil d&#39;expression g&eacute;nique a r&eacute;v&eacute;l&eacute; que l&#39;expression des 153 g&egrave;nes a &eacute;t&eacute; sensiblement modifi&eacute;e par &gt; 20 % lors de la comparaison alphaMHC-tTA avec myocarde WT. Ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que l&#39;introduction des construction alphaMHC-tTA causes des effets significatifs sur l&#39;expression g&eacute;nique du myocarde et les principales anomalies fonctionnelles in vivo et in vitro. Des &eacute;tudes utilisant le syst&egrave;me tet, ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent prudence dans l&#39;utilisation des commandes, puisque alphaMHC-tTA myocarde diff&egrave;re sensiblement de WT. En outre, les r&eacute;sultats soul&egrave;vent la possibilit&eacute; que le ph&eacute;notype conf&eacute;r&eacute; par un g&egrave;ne cible peut &ecirc;tre influenc&eacute; par le bagage g&eacute;n&eacute;tique modifi&eacute; du myocarde alphaMHC-tTA.

Transg&eacute;n&egrave;se cardiaque avec le transactivateur de t&eacute;tracycline change myocardique fonction et l&#39;expression g&eacute;nique.

Cardiac Transgenese mit der Tetracyclin-Transaktivator &#xE4;ndert Myokardfunktion und Genexpression.

Il sistema di espressione gene specifico tetraciclina-regolato (tet-system) &egrave; un potente strumento utilizzando topi doppi transgenici. Il promotore cardiaco catena pesante della miosina alfa (alphaMHC) unit&agrave; di espressione di vita di un attivatore di trascrizione inibito tetraciclina (tTA). Traversata alphaMHC-tTA topi con topi che contiene un promotore tTA-reattivo collegato a un target gene rendimenti double-topi transgenici aver represso tetraciclina espressione del gene dell&#39;obiettivo nel cuore. Utilizzando il sistema di tet, alcuni studi utilizzano topi nontransgenic per il gruppo di controllo, mentre altri utilizzano topi transgenici singolo alphaMHC-tTA. Tuttavia, precedenti studi trovano quell&#39;espressione di una proteina attivatore modificato causata cardiomiopatia ad alto livello. Pertanto, abbiamo testato sia espressione cardiaca di tTA &egrave; stata associata con alterata funzione dei topi alphaMHC-tTA confrontato con littermates di wild-type (WT). Abbiamo monitorato in vivo e in vitro funzione e gene expression profili per miocardio da topi WT e alphaMHC-tTA. Confrontato con littermates WT, alphaMHC-tTA topi avevano un rapporto cuore-a-corpo peso maggiore (10% circa), dilatazione ventricolare e ridotta frazione di eiezione, suggerendo mite cardiomiopatia. In vitro, sottomassimale contrazioni erano superiori rispetto al WT e sono stati associati con maggiore miofilamenti Ca2 + sensibilit&agrave;. Profilo di espressione genica ha rivelato che l&#39;espressione dei 153 geni &egrave; stato cambiato in modo significativo da &amp;gt; 20% quando si confrontano alphaMHC-tTA con miocardio WT. Questi risultati dimostrano che introduzione degli alphaMHC-tTA costrutto cause significativi effetti sull&#39;espressione genica miocardica e principali anomalie funzionali in vivo ed in vitro. Per gli studi che utilizzano il sistema tet, questi risultati suggeriscono cautela nell&#39;uso dei controlli, poich&eacute; alphaMHC-tTA miocardio differisce sensibilmente da WT. Inoltre, i risultati aumentare la possibilit&agrave; che il fenotipo conferito da un gene bersaglio pu&ograve; essere influenzato da background genetico modificato del miocardio alphaMHC-tTA.

Transgenesi cardiaco con il transactivator tetraciclina cambia espressione genica e la funzione del miocardio.

&#x5FC3;&#x81D3;&#x56FA;&#x6709;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0; (&#x30C6;&#x30C8; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;) &#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; &#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x91CD;&#x9396;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; &#xFF08;alphaMHC&#xFF09; &#x5BFF;&#x547D;&#x5F0F;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x3092;&#x6291;&#x5236;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x5199;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x56E0;&#x5B50; (tTA) &#x306E;&#x30C9;&#x30E9;&#x30A4;&#x30D6;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AlphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC; tTA &#x5FDC;&#x7B54;&#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x6A2A;&#x65AD;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x6291;&#x5727;&#x5F0F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x90E8;&#x306B;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5229;&#x56DE;&#x308A;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3002;&#x4ED6;&#x306E;&#x5358;&#x4E00;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048; alphaMHC tTA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30C6;&#x30C8; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x30D2;&#x30C8;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AE;&#x30AA;&#x30C6;&#x30F3;&#x30B7;&#x30CE;&#x30FC;&#x30B2;&#x30F3; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB; &#x30B0;&#x30EB;&#x30FC;&#x30D7;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x306F;&#x305D;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x5909;&#x66F4;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5FC3;&#x81D3;&#x5F0F; tTA &#x306E;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;WT&#xFF09; &#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066; alphaMHC &#x30C3;&#x30BF;&#x30FC; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; in vivo &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x5FC3;&#x7B4B; WT &#x3068; alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x76E3;&#x8996;&#x3002;WT &#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3001;alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306F;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x5FC3;&#x4F53;&#x91CD;&#x6BD4; &#xFF08;&#x7D04; 10 &#xFF05;&#xFF09;&#x3001;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x80A5;&#x5927;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x8EFD;&#x5EA6;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3001;&#x99C6;&#x51FA;&#x7387;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;In vitro &#x3067;&#x3001;&#x6700;&#x5927;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x304C;&#x5927;&#x304D;&#x3044; WT &#x3067;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3001;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; ca 2 + &#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B; 153 &#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5909;&#x66F4;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x76EE; 20 &#xFF05; alphaMHC-tTA WT &#x5FC3;&#x7B4B;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x304D;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x6240;&#x898B;&#x306F; alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC; &#x30B3;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30E9;&#x30AF;&#x30C8;&#x539F;&#x56E0;&#x6709;&#x610F;&#x306A;&#x52B9;&#x679C;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3068;&#x4E3B;&#x8981;&#x306A;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x7570;&#x5E38; in vivo &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vitro &#x3067;&#x306E;&#x5C0E;&#x5165;&#x3092;&#x30C7;&#x30E2;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30FC;&#x30B7;&#x30E7;&#x30F3;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;AlphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x304B;&#x306A;&#x308A; WT &#x304B;&#x3089;&#x7570;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x306E;&#x3067;&#x30C6;&#x30C8; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x6CE8;&#x610F;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x7D50;&#x679C;&#x306F;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6388;&#x4E0E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C; alphaMHC &#x30C3;&#x30BF;&#x30FC;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x80CC;&#x666F;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x53CA;&#x307C;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x3092;&#x4E0A;&#x3052;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x3068;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC2EC;&#xC7A5; &#xAD00;&#xB828; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8;&#xC744; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C; (tet &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;)&#xB294; &#xC774;&#xC911; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC54C;&#xD30C; myosin &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; &#xBAA8;&#xD130; (alphaMHC) &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; &#xC800;&#xD574; &#xC804;&#xC0AC; &#xD65C;&#xC131; &#xC81C; (tTA)&#xC758; &#xC218;&#xBA85; &#xC2DD; &#xB4DC;&#xB77C;&#xC774;&#xBE0C;. TTA &#xC751;&#xB2F5; &#xBC1C;&#xAE30;&#xC778;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xC950;&#xC640; alphaMHC &#xC628; &#xC950; &#xD06C;&#xB85C; &#xC2F1; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; &#xC5B5;&#xC555; &#xC2DD;&#xC740; &#xB370; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC218;&#xC775;&#xB960; &#xC774;&#xC911; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC0DD;&#xC950;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0;. Tet &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;, &#xC77C;&#xBD80; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB530;&#xB974;&#xBA74; &#xC0AC;&#xC6A9; nontransgenic &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; &#xADF8;&#xB8F9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB2E4;&#xB978; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; alphaMHC &#xC628; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xBC1C;&#xACAC; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xD65C;&#xC131; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC758; &#xB192;&#xC740; &#xC218;&#xC900;&#xC758; &#xC2DD; &#xADF8;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC6B0;&#xB9AC; Tta&#xC758; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD45C;&#xD604; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (WT) littermates&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; alphaMHC tTA &#xC0DD;&#xC950;&#xC758; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB41C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xC5F0;&#xAD00; &#xC5EC;&#xBD80;&#xB97C; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678; &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C;&#xD544; WT &#xBC0F; alphaMHC-tTA &#xC950;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBAA8;&#xB2C8;&#xD130;&#xB9C1;. WT littermates&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50; alphaMHC tTA &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xB294; &#xD070; &#xB9C8;&#xC74C;-&#xBAB8; &#xBB34;&#xAC8C; &#xBE44;&#xC728; (&#xC57D; 10%), &#xC2EC; &#xC2E4; &#xD33D;&#xCC3D; &#xD588;&#xB2E4; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBC29;&#xCD9C; &#xBD84;&#xC218;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xAC00;&#xBCBC;&#xC6B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D;&#xC744; &#xAC10;&#xC18C;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;, submaximal &#xC218;&#xCD95; &#xD588;&#xB2E4; &#xD070; WT&#xC640; &#xBE44;&#xAD50; &#xD558; &#xACE0; &#xB354; &#xD070; myofilament Ca2 + &#xAC10;&#xB3C4;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. 153 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC758; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD06C;&#xAC8C; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC1D;&#xD600; &#xC9C4; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1; &amp;gt; alphaMHC-tTA WT &#xC2EC;&#xADFC;&#xACFC; &#xBE44;&#xAD50;&#xD560; &#xB54C; 20%. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xACFC; &#xC8FC;&#xC694; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC774;&#xC0C1; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xBC0F; &#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0; alphaMHC-tTA &#xAD6C;&#xBB38; &#xC6D0;&#xC778; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC18C;&#xAC1C;. Tet &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; alphaMHC tTA myocardium WT&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD84;&#xBA85; &#xD558; &#xAC8C; &#xCC28;&#xC774;&#xAC00; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38; &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC758; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xC8FC;&#xC758; &#xD558;&#xC2DC;&#xAE30; &#xBC14;&#xB78D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xACB0;&#xACFC; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131; &#xB300;&#xC0C1; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC218; &#xC5EC; &#xD558;&#xB294; &#xD615; alphaMHC tTA myocardium&#xC758; &#xC218;&#xC815;&#xB41C; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC801; &#xBC30;&#xACBD;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; transactivator&#xC640; &#xC2EC;&#xC7A5; transgenesis &#xC2EC;&#xADFC; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD;&#xC744; &#xBCC0;&#xACBD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

El sistema de expresi&oacute;n card&iacute;acos espec&iacute;ficos regulados por tetraciclina gen (tet sistema) es una poderosa herramienta con ratones transg&eacute;nicos-dobles. El promotor de la cadena pesada de la alfa-miosina cardiaca (alphaMHC) unidades de expresi&oacute;n de la vida de un activador de la transcripci&oacute;n inhibida por tetraciclina (tTA). Traves&iacute;a alphaMHC-tTA ratones con ratones que contiene un promotor tTA-responsivo vinculada a un objetivo gene rendimientos ratones transg&eacute;nicos-doble con tetraciclina-reprime la expresi&oacute;n del gen blanco en el coraz&oacute;n. Usando el sistema tet, algunos estudios usan ratones nontransgenic para el grupo de control, mientras que otros utilizan ratones transg&eacute;nicos solo alphaMHC-tTA. Sin embargo, estudios previos encontraron esa expresi&oacute;n alto nivel de una prote&iacute;na modificada activador causada cardiomiopat&iacute;a. Por lo tanto, probamos si expresi&oacute;n cardiaca de tTA se asoci&oacute; con alteraci&oacute;n de la funci&oacute;n de alphaMHC-tTA ratones en comparaci&oacute;n con hermanos de camada de wild-type (WT). Supervisamos in vivo e in vitro funci&oacute;n y gene expression profiles de miocardio de ratones WT y alphaMHC-tTA. En comparaci&oacute;n con hermanos de camada WT, alphaMHC-tTA ratones ten&iacute;an un cociente de peso del coraz&oacute;n al cuerpo mayor (aproximadamente 10%), dilataci&oacute;n ventricular y disminuci&oacute;n de la fracci&oacute;n de eyecci&oacute;n, sugiriendo la cardiomiopat&iacute;a suave. In vitro, subm&aacute;xima contracciones fueron mayores en comparaci&oacute;n con el peso y se asociaron con mayor Miofilamento Ca2 + sensibilidad. Perfil de expresi&oacute;n g&eacute;nica revel&oacute; que la expresi&oacute;n de 153 genes cambi&oacute; significativamente por &gt; 20% cuando se comparan alphaMHC-tTA con miocardio WT. Estos resultados demuestran que la introducci&oacute;n de las construcci&oacute;n de alphaMHC-tTA causas efectos significativos sobre la expresi&oacute;n g&eacute;nica del miocardio y principales anormalidades funcionales in vivo e in vitro. Estudios utilizando el sistema tet, estos resultados sugieren precauci&oacute;n en el uso de controles, ya que alphaMHC-tTA miocardio difiere sensiblemente de la WT. Adem&aacute;s, los resultados plantean la posibilidad de que el fenotipo conferido por un gene de la blanco puede ser influenciado por el fondo gen&eacute;tico modificado del miocardio alphaMHC-tTA.

Transg&eacute;nesis cardiaca con el transactivator tetraciclina cambia del miocardio funci&oacute;n y expresi&oacute;n gen&eacute;tica.

Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) svolge un ruolo importante nel disfunzionale rimodellamento dopo la ferita del miocardio indotta da ischemia/reperfusion e cuore insufficienza ventricolare. Per valutare direttamente il ruolo di MMP-2, in assenza di lesioni sovrapposti, abbiamo generato cardiaci specifici, costitutivamente attivi MMP-2 topi transgenici.

Espressione di cardiaco transgenici matrix metalloproteinase-2 induce direttamente alterata contrattilit&agrave;.

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC;-2 &#xFF08;MMP-2&#xFF09; &#x306F;&#x6B21;&#x306E;&#x865A;&#x8840;/&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x3068;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x767A;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3092;&#x6539;&#x9020;&#x3059;&#x308B;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x304A;&#x3044;&#x3066;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x679C;&#x305F;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x30B9;&#x30FC;&#x30D1;&#x30FC;&#x30A4;&#x30F3; &#x30DD;&#x30FC;&#x30BA;&#x50B7;&#x5BB3;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x3067; MMP 2 &#x306E;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x7279;&#x5B9A;&#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x3001;&#x6052;&#x5E38;&#x6D3B;&#x6027; MMP 2 &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x751F;&#x6210;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;

&#x5FC3;&#x81D3;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 2 &#x5F0F;&#x306F;&#x76F4;&#x63A5;&#x969C;&#x5BB3;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase-2 (MMP-2) &#xD5C8; &#xD608;/reperfusion &#xBC0F; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xBC1C; &#xB41C; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; &#xAC1C;&#xC7A5; &#xD558;&#xB294; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xC5D0; &#xD070; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC9C1;&#xC811; &#xACB9;&#xCCD0; &#xBD80;&#xC0C1; &#xC5C6;&#xC774; MMP-2&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; &#xD3C9;&#xAC00;, &#xC2EC;&#xC7A5; &#xAD00;&#xB828;, constitutively &#xD65C;&#xC131; MMP 2 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0DD;&#xC131; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2EC;&#xC7A5; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 2 &#xC2DD;&#xC744; &#xC9C1;&#xC811; &#xC7A5;&#xC560;&#xC778;&#xB41C; &#xC218;&#xCD95;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Metaloproteinasa de la matriz-2 (MMP-2) desempe&ntilde;a un papel importante en disfuncional remodelaci&oacute;n tras lesi&oacute;n mioc&aacute;rdica inducida por isquemia/reperfusi&oacute;n y coraz&oacute;n insuficiencia ventricular. Evaluar directamente el papel de MMP-2 en la ausencia de lesiones superpuestas, generamos cardiaco espec&iacute;fico, constitutivamente activas MMP-2 ratones transg&eacute;nicos.

Expresi&oacute;n de la metaloproteinasa-2 matriz transg&eacute;nicos cardiaco induce directamente contractilidad deteriorada.

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2) &#x53D1;&#x6325;&#x91CD;&#x5927;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x5728;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x6027;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x91CD;&#x6784;&#x540E;&#x5FC3;&#x808C;&#x7F3A;&#x8840;&#x548C;&#x5FC3;&#x810F;&#x8870;&#x7AED;&#x6240;&#x81F4;&#x7684;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x5728;&#x65E0;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x53E0;&#x52A0;&#x4E2D;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x751F;&#x6210;&#x7279;&#x5B9A;&#x7684;&#x5FC3;&#x3001; &#x4E00;&#x6D3B;&#x52A8;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;

&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x76F4;&#x63A5;&#x8BF1;&#x4F7F;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x529B;&#x3002;

Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) plays a major role in dysfunctional ventricular remodeling following myocardial injury induced by ischemia/reperfusion and heart failure. To directly assess the role of MMP-2 in the absence of superimposed injury, we generated cardiac-specific, constitutively active MMP-2 transgenic mice.

Cardiac transgenic matrix metalloproteinase-2 expression directly induces impaired contractility.

Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) joue un r&ocirc;le majeur dans le dysfonctionnement ventriculaire remodelage suivant la l&eacute;sion myocardique induite par isch&eacute;mie/reperfusion et c&oelig;ur de d&eacute;faillance. Afin d&#39;&eacute;valuer directement le r&ocirc;le de la MMP-2, en l&#39;absence de l&eacute;sion superpos&eacute;e, nous produit sp&eacute;cifique cardiaque, constitutivement actifs de MMP-2 des souris transg&eacute;niques.

Expression de m&eacute;talloprot&eacute;inase-2 matrice transg&eacute;niques cardiaque induit directement la contractilit&eacute; alt&eacute;r&eacute;e.

Matrix Metalloprotease-2 (MMP-2) spielt eine wichtige Rolle in der dysfunktionalen ventrikul&auml;re Umbau nach myokardiale Verletzung induziert durch Isch&auml;mie/Reperfusion und Herz-Ausfall. Um die Rolle der MMP-2 keine &uuml;berlagerten Verletzung direkt bewerten zu k&ouml;nnen, haben wir Herz-spezifische, konstitutiv aktive MMP-2 transgene M&auml;use generiert.

Kardiale transgene Matrix Metalloprotease-2 Ausdruck induziert direkt beeintr&auml;chtigte Kontraktilit&auml;t.

&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x4FDD;&#x62A4;&#x5FC3;&#x810F;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x534F;&#x8BAE;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x7597;&#x6CD5;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x9650;&#x4E8E;&#x51E0;&#x5929;&#x540E;&#x7684;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x523A;&#x6FC0;&#x5FC3;&#x810F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x65F6;&#x95F4;&#x7A97;&#x53E3;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#x6211;&#x4EEC;&#x62A5;&#x544A;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684; &alpha;-&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x91CD;&#x94FE; (alphaMHC) &#x542F;&#x52A8;&#x5B50;&#x63A7;&#x5236;&#x4E0B;&#x7684;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50; (tTA) &#x8F6C;&#x5F55;&#x56E0;&#x5B50;&#x5C0F;&#x9F20;&#x6301;&#x7EED;&#x7684; cardioprotected &#x8868;&#x578B;&#x3002;alphaMHC tTA &#x5C0F;&#x9F20;&#x6700;&#x521D;&#x7684;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x76EE;&#x7684;&#x5FC3; (Tet &#x7CFB;&#x7EDF;) &#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x8C03;&#x63A7;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x3002;&#x4F46;&#x662F;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5168;&#x7403;&#x7F3A;&#x8840;&#x5728; 37 &#x6444;&#x6C0F;&#x5EA6;&#x7684; 45 &#x5206;&#x949F;&#x540E;, &#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x53D1;&#x8FBE;&#x56FD;&#x5BB6;&#x7684;&#x538B;&#x529B; &#xFF08;LVDP&#xFF09; &#x7684;&#x4F5C;&#x7528; alphaMHC tTA &#x9F20;&#x6807;&#x5FC3;&#x4E2D;&#x8FC5;&#x901F;&#x6062;&#x590D;&#x81F3; 60%&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x6C34;&#x5E73;&#x7684; 5 &#x5206;&#x949F;&#xFF0C;&#x800C;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; (WT) littermates LVDP &#x6062;&#x590D;&#x5230;&#x53EA;&#x6709; 10%&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x6539;&#x5584;&#x7F3A;&#x8840;&#x529F;&#x80FD;&#x6062;&#x590D;&#x7684;&#x4E3A; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x662F;&#x4E0E;&#x6897;&#x6B7B;&#x9762;&#x79EF;&#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; 50%&#x548C;&#x4E73;&#x9178;&#x8131;&#x6C22;&#x9176;&#x5BF9;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x7684;&#x51FA;&#x6C34;&#x5C0F;&#x4E86;&#x5F88;&#x591A;&#x91CA;&#x653E;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x7F3A;&#x8840;&#x6062;&#x590D;&#x5E76;&#x4E0D;&#x662F;&#x56E0;&#x4E3A;&#x5728;&#x6062;&#x590D;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x662F;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684; WT &#x548C; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x4E2D;&#x7684;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x8840;&#x6D41;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x7F3A;&#x8840;&#x6062;&#x590D;&#x7684; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x4E0D;&#x5E9F;&#x9664;&#x4E86;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x53E4;&#x5178;&#x5FC3;&#x808C;&#x4FDD;&#x62A4;&#x6548;&#x5E94;&#x5668; &#xFF08;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53; ATP &#x654F;&#x611F;&#x6027; K + &#x901A;&#x9053;&#x3001; PKC &#x6216;&#x817A;&#x82F7;&#x53D7;&#x4F53;&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x4E00;&#x79CD;&#x65B0;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x6A21;&#x62DF;&#x591A;&#x897F;&#x73AF;&#x7D20;&#xFF0C;&#x6291;&#x5236; dna tTA &#x7ED1;&#x5B9A;&#xFF0C;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x53D6;&#x6D88; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x4E3A;&#x6539;&#x8FDB;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x3002;&#x6301;&#x7EED;&#x7684; cardioprotected &#x8868;&#x578B;&#x7684; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x4E2D;&#x53EF;&#x80FD;&#x4F1A;&#x4E3A;&#x5F00;&#x53D1;&#x65B0;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x65B9;&#x6CD5;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5C3D;&#x91CF;&#x51CF;&#x5C11;&#x5FC3;&#x808C;&#x7F3A;&#x8840;&#x6027;&#x635F;&#x4F24;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x6301;&#x7EED;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5FC3;&#x810F;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6280;&#x672F;&#x4E0E; tTA &#x95ED;&#x5408;&#x5F71;&#x54CD;&#x4F7F;&#x7528; Tet &#x7CFB;&#x7EDF;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x7684;&#x8C03;&#x67E5;&#x3002;

&#x6301;&#x7EED;&#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5FC3;&#x810F;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6280;&#x672F;&#x4E0E;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x53CD;&#x5F0F;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x56E0;&#x5B50;&#x3002;

Preconditioning protocols that protect the heart from ischemic injury may aid in the development of new therapies. However, the temporal window of cardioprotection is limited to a few days after the preconditioning stimulus. Here we report a sustained cardioprotected phenotype in mice expressing a tetracycline transactivator (tTA) transcription factor under the control of the alpha-myosin heavy chain (alphaMHC) promoter. alphaMHC-tTA mice were originally designed for tetracycline-regulated gene expression in the heart (Tet system). However, we found that after 45 min of global ischemia at 37 degrees C, left ventricular developed pressure (LVDP) of Langendorff-perfused alphaMHC-tTA mouse hearts rapidly recovered in 5 min to 60% of initial levels, whereas LVDP of wild-type (WT) littermates recovered to only 10% of the initial level. Improved postischemic recovery of function for alphaMHC-tTA hearts was associated with a 50% decrease of infarct size and a significantly smaller release of lactate dehydrogenase to the coronary effluent. Improved postischemic recovery was not attributable to differences in coronary flow that was similar for WT- and alphaMHC-tTA hearts during recovery. Moreover, improved postischemic recovery of alphaMHC-tTA hearts was not abolished by inhibitors of classical cardioprotective effectors (mitochondrial ATP-sensitive K+ channels, PKC, or adenosine receptors), suggesting a novel mechanism. Finally, the tetracycline analog doxycycline, which inhibits binding of tTA to DNA, did not abolish improved recovery for alphaMHC-tTA hearts. The sustained cardioprotected phenotype of alphaMHC-tTA hearts may have implications for developing new therapies to minimize cardiac ischemic injury. Furthermore, investigations of cardioprotection using the Tet system may be aberrantly influenced by sustained preconditioning induced by cardiac transgenesis with tTA.

Sustained preconditioning induced by cardiac transgenesis with the tetracycline transactivator.

Pr&eacute;conditionnement des protocoles qui prot&egrave;gent le coeur d&#39;une l&eacute;sion isch&eacute;mique peut faciliter le d&eacute;veloppement de nouvelles th&eacute;rapies. Toutefois, la fen&ecirc;tre temporelle de cardioprotection est limit&eacute;e &agrave; quelques jours apr&egrave;s le stimulus pr&eacute;conditionnement. Nous rapportons ici un ph&eacute;notype cardioprotected soutenue chez les souris exprimant un facteur de transcription de t&eacute;tracycline transactivateur (tTA) sous le contr&ocirc;le du promoteur de la cha&icirc;ne lourde de myosine-alpha (alphaMHC). alphaMHC-tTA souris ont &eacute;t&eacute; initialement con&ccedil;us pour l&#39;expression g&eacute;nique r&eacute;gl&eacute; par la t&eacute;tracycline dans le c&oelig;ur (syst&egrave;me Tet). Cependant, nous avons constat&eacute; qu&#39;apr&egrave;s 45 min d&#39;isch&eacute;mie globale &agrave; 37 degr&eacute;s C, la pression ventriculaire gauche (PVG) de coeurs de souris alphaMHC-tTA Langendorff perfus&eacute;s rapidement r&eacute;cup&eacute;r&eacute; en 5 min &agrave; 60 % du niveau initial, alors que la PVGD de ceux de type sauvage (WT) r&eacute;cup&eacute;r&eacute; &agrave; seulement 10 % du niveau initial. Meilleure r&eacute;cup&eacute;ration post-isch&eacute;mique de fonction pour les coeurs alphaMHC-tTA a &eacute;t&eacute; associ&eacute;e &agrave; une diminution de 50 % de la taille de l&#39;infarctus et un rejet beaucoup plus petit de la lactate d&eacute;shydrog&eacute;nase dans l&#39;effluent coronaire. Meilleure r&eacute;cup&eacute;ration post-isch&eacute;mique n&#39;&eacute;tait pas attribuable &agrave; des diff&eacute;rences de d&eacute;bit coronarien &eacute;tait similaire pour les coeurs WT - et alphaMHC-tTA pendant la r&eacute;cup&eacute;ration. En outre, meilleure r&eacute;cup&eacute;ration post-isch&eacute;mique des c urs alphaMHC-tTA pas abolie par les inhibiteurs des effecteurs cardioprotecteurs classique (mitochondriales canaux K + ATP-sensibles, PKC ou r&eacute;cepteurs d&#39;ad&eacute;nosine), ce qui sugg&egrave;re un nouveau m&eacute;canisme. Enfin, la doxycycline analogique de t&eacute;tracycline, qui inhibe la liaison du tTA &agrave; l&#39;ADN, n&#39;abolit pas la r&eacute;cup&eacute;ration am&eacute;lior&eacute;e pour les coeurs alphaMHC-tTA. Le ph&eacute;notype cardioprotected soutenue des c&oelig;urs alphaMHC-tTA peut avoir des implications pour le d&eacute;veloppement de nouvelles th&eacute;rapies pour minimiser les l&eacute;sions isch&eacute;miques cardiaques. En outre, enqu&ecirc;tes de cardioprotection utilisant le syst&egrave;me Tet peuvent &ecirc;tre anormalement influenc&eacute;es par pr&eacute;conditionnement soutenue induite par transg&eacute;n&egrave;se cardiaque avec tTA.

Pr&eacute;conditionnement soutenue induite par transg&eacute;n&egrave;se cardiaque avec le transactivateur de t&eacute;tracycline.

Vorkonditionierung Protokolle, die das Herz von isch&auml;mischen Sch&auml;digung sch&uuml;tzen k&ouml;nnte bei der Entwicklung neuer Therapien helfen. Allerdings ist das zeitliche Fenster von Cardioprotection beschr&auml;nkt sich auf wenige Tage nach den Vorkonditionierungszyklus Reiz. Hier berichten wir einen nachhaltiges Cardioprotected-Ph&auml;notyp bei M&auml;usen Transkriptionsfaktor Tetracyclin Transactivator (tTA) unter der Kontrolle des Projekttr&auml;gers Alpha-Myosin heavy Chain (AlphaMHC) zum Ausdruck zu bringen. AlphaMHC-tTA M&auml;use wurden urspr&uuml;nglich f&uuml;r Tetracyclin-regulierten Genexpression im Herzen (Tet-System). Allerdings fanden wir, dass nach 45 min von globalen Isch&auml;mie bei 37 Grad C, linke ventrikul&auml;re entwickelten Druck (Autors) von Langendorff-perfused AlphaMHC-tTA Maus Herzen schnell in 5 min auf 60 % des Ausgangsniveaus, wiederhergestellt, w&auml;hrend Autors der Wildtyp (WT) Wurfgeschwister auf nur 10 % der urspr&uuml;nglichen Ebene wiederhergestellt. Verbesserten postischemic Recovery Funktion f&uuml;r AlphaMHC-tTA Herzen war ein R&uuml;ckgang um 50 % der Infarktgr&ouml;&szlig;e und eine deutlich kleinere Freisetzung von Lactat-Dehydrogenase zu koronaren Abwasser zugeordnet. Verbesserten postischemic Recovery entfielen nicht auf Unterschiede in der koronaren Str&ouml;mung, die w&auml;hrend der Wiederherstellung f&uuml;r WT - und AlphaMHC-tTA Herzen &auml;hnlich war. Dar&uuml;ber hinaus verbesserte postischemic Verwertungvon AlphaMHC-tTA Herzen wurde nicht abgeschafft, durch Inhibitoren der klassischen kardioprotektive Effektoren (mitochondriale ATP-Sensitive K + Kan&auml;le, PKC oder Adenosin-Rezeptoren), einen neuen Mechanismus vorgeschlagen. Schlie&szlig;lich schaffte Tetracyclin analoge Doxycyclin, die Bindung der tTA DNA hemmt, verbesserte Wiederherstellung f&uuml;r AlphaMHC-tTA Herzen nicht ab. Der anhaltende Cardioprotected-Ph&auml;notyp der AlphaMHC-tTA Herzen m&ouml;glicherweise Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien um kardiale isch&auml;mische Verletzungen zu minimieren. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnen Untersuchungen von Cardioprotection mit dem Tet-System durch anhaltende Vorkonditionierung induziert durch kardiale Transgenese mit tTA abnorm beeinflusst werden.

Nachhaltige Vorkonditionierung induziert durch kardiale Transgenese mit Tetracyclin-Transactivator.

Precondizionamento protocolli che proteggono il cuore da lesione ischemica pu&ograve; essere di aiuto nello sviluppo di nuove terapie. Tuttavia, la finestra temporale di cardioprotezione &egrave; limitata a pochi giorni dopo lo stimolo precondizionamento. Qui riportiamo un fenotipo cardioprotected sostenuta nei topi che esprimono un fattore di trascrizione tetraciclina transactivator (tTA) sotto il controllo del promotore della catena pesante della miosina alfa (alphaMHC). alphaMHC-tTA topi sono stati originariamente progettati per l&#39;espressione del gene tetraciclina-regolato nel cuore (sistema Tet). Tuttavia, abbiamo trovato che dopo 45 min di ischemia globale a 37 gradi C, sinistra pressione ventricolare di sviluppato (LVDP) di cuori del mouse alphaMHC-tTA perfuso Langendorff recuperato rapidamente in 5 min al 60% dei livelli iniziali, considerando che LVDP di littermates di wild-type (WT) recuperato solo il 10% del livello iniziale. Migliorata postischemic recupero di funzione per i cuori alphaMHC-tTA &egrave; stata associata con una diminuzione del 50% del formato di infarto e un significativamente minore rilascio di lattato deidrogenasi a effluente coronarica. Recupero postischemic migliorata non era attribuibile a differenze nel flusso coronarico che era simile per WT - e alphaMHC-tTA cuori durante il recupero. Inoltre, migliorato recupero postischemic dei cuori alphaMHC-tTA non fu abolita da inibitori della classica cardioprotettivi effettori (canali ATP-sensibili K + mitocondriale, PKC o recettori dell&#39;adenosina), suggerendo un meccanismo del romanzo. Infine, la doxiciclina analogico tetraciclina, che inibisce il legame del tTA al DNA, non ha fatto abolire recupero migliorato per cuori alphaMHC-tTA. Il fenotipo cardioprotected sostenuta dei cuori alphaMHC-tTA pu&ograve; avere implicazioni per lo sviluppo di nuove terapie per ridurre al minimo la lesione ischemica cardiaca. Inoltre, le indagini di cardioprotezione utilizzando il sistema Tet possono essere influenzate modo anomalo di precondizionamento sostenuta indotta da transgenesi cardiaco con tTA.

Precondizionamento sostenuta indotta da transgenesi cardiaco con il transactivator di tetraciclina.

&#x5FC3;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x304B;&#x3089;&#x4FDD;&#x8B77;&#x3059;&#x308B;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C8;&#x30B3;&#x30EB;&#x3092;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7642;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5F79;&#x7ACB;&#x3064;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x7A93;&#x306F;&#x6570;&#x65E5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x306B;&#x9650;&#x5B9A;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0; (tTA) &#x8EE2;&#x5199;&#x56E0;&#x5B50;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; &#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x91CD;&#x9396; (alphaMHC) &#x30D7;&#x30ED;&#x30E2;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306E;&#x5236;&#x5FA1;&#x4E0B;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A; cardioprotected &#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x81D3; (&#x30C6;&#x30C8; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;) &#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x7528;&#x610F;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;LVDP &#x91CE;&#x751F;&#x578B; &#xFF08;WT&#xFF09; &#x540C;&#x8179;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x308F;&#x305A;&#x304B; 10 &#xFF05; &#x306B;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3057;&#x305F;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F; 45 &#x5206;&#x5F8C;&#x3001;37 &#x2103; &#x3067;&#x306E;&#x865A;&#x8840;&#x306E;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5148;&#x9032;&#x5727; (LVDP) &#x306E;&#x86CD;&#x5149;&#x6F45;&#x6D41; alphaMHC tTA &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306B; 5 &#x5206;&#x3067; 60 &#xFF05; &#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3068;&#x767A;&#x898B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6539;&#x5584;&#x306E;&#x865A;&#x8840;&#x56DE;&#x5FA9;&#x6A5F;&#x80FD; alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC;&#x5FC3;&#x306E; infarct &#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x306E; 50 &#x30D1;&#x30FC;&#x30BB;&#x30F3;&#x30C8;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3068;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x5C0F;&#x3055;&#x3044;&#x30EA;&#x30EA;&#x30FC;&#x30B9;&#x4E73;&#x9178;&#x8131;&#x6C34;&#x7D20;&#x9175;&#x7D20;&#x306E;&#x51A0;&#x52D5;&#x8108;&#x306E;&#x6392;&#x6C34;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x865A;&#x8840;&#x6539;&#x5584;&#x306E;&#x56DE;&#x5FA9;&#x306F;&#x56DE;&#x5FA9;&#x4E2D; WT &#x3068; alphaMHC tTA &#x5FC3;&#x306B;&#x985E;&#x4F3C;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x51A0;&#x72B6;&#x52D5;&#x8108;&#x306E;&#x6D41;&#x308C;&#x306E;&#x9055;&#x3044;&#x306B;&#x8D77;&#x56E0;&#x3059;&#x308B;&#x3067;&#x306F;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x6539;&#x5584;&#x306E;&#x865A;&#x8840;&#x56DE;&#x5FA9; alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC; &#x30CF;&#x30FC;&#x30C8;&#x306E;&#x53E4;&#x5178;&#x7684;&#x306A;&#x5FC3;&#x4FDD;&#x8B77;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF; &#xFF08;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2; ATP &#x611F;&#x53D7;&#x6027; K + &#x30C1;&#x30E3;&#x30CD;&#x30EB;&#x3001;PKC, &#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30C7;&#x30CE;&#x30B7;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;) &#x306E;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;&#x3001;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E; tTA &#x306B; DNA &#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B;&#x3001;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30A2;&#x30CA;&#x30ED;&#x30B0; &#x30C9;&#x30AD;&#x30B7;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; alphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC;&#x5FC3;&#x306E;&#x6539;&#x5584;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3092;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3057;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002;AlphaMHC &#x3063;&#x305F;&#x30FC;&#x5FC3;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A; cardioprotected &#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306F;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x865A;&#x8840;&#x6027;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x6700;&#x5C0F;&#x9650;&#x306B;&#x6291;&#x3048;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x7642;&#x6CD5;&#x3092;&#x958B;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x542B;&#x610F;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x8ABF;&#x67FB;&#x30C6;&#x30C8; &#x30B7;&#x30B9;&#x30C6;&#x30E0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x7570;&#x5E38; tTA &#x3068;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5DE6;&#x53F3;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;

&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x306A;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x30C6;&#x30C8;&#x30E9;&#x30B5;&#x30A4;&#x30AF;&#x30EA;&#x30F3; &#x30AB;&#x30C1;&#x30AA;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x30EA;&#x30DD;&#x30BD;&#x30FC;&#x30E0;&#x3068;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5C0E;&#x5165;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC190;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBCF4;&#xD638; &#xD558;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xD1A0;&#xCF5C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xB3C4;&#xC6C0;&#xC774; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, cardioprotection&#xC758; &#xC784;&#xC2DC; &#xCC3D; preconditioning &#xC790;&#xADF9; &#xD6C4; &#xBA70;&#xCE60; &#xB3D9;&#xC548; &#xC81C;&#xD55C; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xBCF4;&#xACE0; &#xC950; &#xC54C;&#xD30C; myosin &#xBB34;&#xAC70;&#xC6B4; &#xCCB4;&#xC778; (alphaMHC) &#xBAA8;&#xD130; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; transactivator (tTA) &#xC804;&#xC0AC; &#xC694;&#xC18C; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; cardioprotected &#xD45C;&#xD604; &#xD615;. alphaMHC &#xC628; &#xC950; &#xC2EC;&#xC7A5; (Tet &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;)&#xC5D0; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8;&#xC744; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774;&#xD2B8; &#xB41C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xD604;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6D0;&#xB798; &#xC124;&#xACC4; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; (WT) littermates LVDP &#xCD08;&#xAE30; &#xC218;&#xC900;&#xC758; 10%&#xB9CC; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; 37&#xB3C4; C&#xC5D0;&#xC11C; &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608;&#xC758; 45 &#xBD84; &#xD6C4; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xB41C; &#xC555;&#xB825; (LVDP) alphaMHC-tTA Langendorff &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4; &#xC950; &#xC2EC; &#xD63C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB808;&#xBCA8;&#xC758; 60%&#xB97C; 5 &#xBD84;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xC18D; &#xD558; &#xAC8C; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB294; &#xBC1C;&#xACAC;. AlphaMHC &#xC628; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD568;&#xC218;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; postischemic &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB294; &#xACBD;&#xC0C9; &#xD06C;&#xAE30;&#xC758; 50% &#xAC10;&#xC18C; &#xBC0F; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xBC29;&#xB958;&#xB97C; &#xC816; &#xC0B0; &#xD6A8;&#xC18C;&#xC758; &#xD6E8;&#xC52C; &#xB354; &#xC791;&#xC740; &#xB9B4;&#xB9AC;&#xC2A4; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C;. &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; postischemic &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB294; &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; WT &#xBC0F; alphaMHC &#xC628; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xD750;&#xB984;&#xC758; &#xCC28;&#xC774;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC778; &#xD558;&#xB294;. &#xB610;&#xD55C;, alphaMHC-tTA &#xB9C8;&#xC74C;&#xC758; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; postischemic &#xBCF5;&#xAD6C; &#xD558;&#xC9C0; &#xACE0;&#xC804; cardioprotective &#xC774;&#xD399;&#xD130; (&#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; ATP&#xC5D0; &#xBBFC;&#xAC10;&#xD55C; K + &#xCC44;&#xB110;, PKC, &#xB610;&#xB294; &#xC544;&#xB370;&#xB178;&#xC2E0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;) &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xC18C;&#xC124; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, DNA&#xB97C; Tta&#xC758; &#xBC14;&#xC778;&#xB529;&#xC744; &#xC5B5;&#xC81C; &#xD558;&#xB294; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; &#xC544;&#xB0A0;&#xB85C;&#xADF8; &#xC544;&#xBAA9;&#xC2DC;&#xC2E4;&#xB9B0;&#xACFC; alphaMHC &#xC628; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xBCF5;&#xAD6C;&#xB97C; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. AlphaMHC &#xC628; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778;&#xB41C; cardioprotected &#xD615; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xC0C1;&#xD574;&#xB97C; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xCE58;&#xB8CC;&#xBC95;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC758;&#xBBF8; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, Tet &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; cardioprotection&#xC758; &#xC870;&#xC0AC; Tta&#xC640; &#xC2EC;&#xC7A5; transgenesis&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xC5EC; aberrantly &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBC1B;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; &#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4; &#xD56D;&#xC0DD;&#xBB3C;&#xC9C8; transactivator&#xC640; &#xC2EC;&#xC7A5; transgenesis&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC720;&#xB3C4;.

Preacondicionamiento protocolos que protegen el coraz&oacute;n de lesi&oacute;n isqu&eacute;mica puede ayudar en el desarrollo de nuevas terapias. Sin embargo, la ventana temporal de cardioprotecci&oacute;n se limita a unos pocos d&iacute;as despu&eacute;s del est&iacute;mulo de preacondicionamiento. Presentamos un fenotipo cardioprotected sostenido en los ratones que expresaban un factor de transcripci&oacute;n de tetraciclina transactivator (tTA) bajo el control del promotor alfa-miosina de cadena pesada (alphaMHC). alphaMHC-tTA ratones fueron dise&ntilde;adas originalmente para la expresi&oacute;n de genes regulados por tetraciclina en el coraz&oacute;n (sistema Tet). Sin embargo, encontramos que despu&eacute;s de 45 minutos de isquemia global a 37 grados C, la presi&oacute;n desarrollada ventricular izquierda (CBT) de corazones de rat&oacute;n de perfusi&oacute;n Langendorff alphaMHC-tTA r&aacute;pidamente recuperado en 5 minutos al 60% de los niveles de iniciales, Considerando que s&oacute;lo el 10% del nivel inicial CBT de hermanos de camada de wild-type (WT). Recuperaci&oacute;n mejorada postisqu&eacute;mica de funci&oacute;n para alphaMHC-tTA corazones se asoci&oacute; con una disminuci&oacute;n del 50% del tama&ntilde;o del infarto y un comunicado significativamente menor de lactato deshidrogenasa en el efluente coronario. Mejor recuperaci&oacute;n postisqu&eacute;mica no era atribuible a las diferencias en el flujo coronario que fue similar en los corazones de WT - y alphaMHC-tTA durante la recuperaci&oacute;n. Por otra parte, recuperaci&oacute;n mejorada postisqu&eacute;mica de corazones alphaMHC-tTA no fue abolida por inhibidores de efectores cardioprotector cl&aacute;sica (canales de K sensibles a ATP + mitocondriales, PKC o receptores de adenosina), sugiriendo un mecanismo nuevo. Por &uacute;ltimo, la doxiciclina an&aacute;logo de la tetraciclina, que inhibe la Uni&oacute;n de tTA al ADN, no suprimi&oacute; la recuperaci&oacute;n mejorada para corazones alphaMHC-tTA. El fenotipo cardioprotected sostenido de corazones alphaMHC-tTA puede tener implicaciones para el desarrollo de nuevas terapias para reducir al m&iacute;nimo la lesi&oacute;n isqu&eacute;mica cardiaca. Adem&aacute;s, las investigaciones de cardioprotecci&oacute;n usando el sistema Tet pueden estar aberrantemente influenciadas por preacondicionamiento sostenida inducida por transg&eacute;nesis cardiaca con tTA.

Preacondicionamiento sostenida inducida por transg&eacute;nesis cardiaca con el transactivator de tetraciclina.

&#xFF08;1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176; AR&#xFF09; 1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x589E;&#x52A0;&#x5FC3;&#x529B;&#x8870;&#x7AED;&#x964D;&#x538B;&#x3001; &#x964D;&#x8102;&#x6CBB;&#x7597;&#x5BF9;&#x9632;&#x6B62;&#x5FC3;&#x810F;&#x75C5;&#x53D1;&#x4F5C;&#x5BA1;&#x5224; &#xFF08;ALLHAT&#xFF09;&#xFF0C;&#x4F46;&#x6B64;&#x4E0D;&#x5229;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x662F;&#x5426;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176; AR &#x6291;&#x5236;&#x6216;&#x975E;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x836F;&#x7269;&#x6548;&#x679C;&#x662F;&#x672A;&#x77E5;&#x4E4B;&#x6570;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x5FC3;&#x810F;&#x538B;&#x529B;&#x8D1F;&#x8377;&#x5C0F;&#x9F20; 2 &#x4E3B; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176; AR &#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x4E2D;&#x5728;&#x5FC3;&#x4E2D;&#xFF0C;alpha 1A &#x53CC;&#x67EF; (Adra1a) &#x548C; alpha 1B &#xFF08;Adra1b&#xFF09;&#x3002;&#x5728;&#x6A2A;&#x5411;&#x4E3B;&#x52A8;&#x8109;&#x7F29;&#x7A84; (TAC) &#x540E;&#x7684; 2 &#x5468;&#xFF0C;KO &#x9F20;&#x6807;&#x751F;&#x5B58;&#x662F; WT&#xFF0C;&#x53EA;&#x6709; 60%&#x548C;&#x4F4E;&#x5C04;&#x8840;&#x5206;&#x6570;&#x548C;&#x8F83;&#x5927;&#x7684;&#x8212;&#x5F20;&#x672B;&#x5377;&#x6BD4; WT &#x5C0F;&#x9F20; KO &#x5C0F;&#x9F20;&#x5B58;&#x6D3B;&#x4E86;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x6700;&#x540E;&#x5FC3;&#x91CD;&#x91CF;&#x548C;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x622A;&#x9762;&#x79EF;&#x662F;&#x76F8;&#x540C;&#x540E;&#x4EA4;&#x8C18;&#x4F1A; KO &#x548C; WT &#x5C0F;&#x9F20;&#x3002;&#x4E0D;&#x8FC7;&#xFF0C;&#x67EF;&#x5FC3;&#x540E;&#x4EA4;&#x8C18;&#x4F1A;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86;&#x80BA;&#x95F4;&#x8D28;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3001; &#x548C;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x80CE;&#x513F;&#x80A5;&#x539A;&#x57FA;&#x56E0;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x3002;&#x4EA4;&#x8C18;&#x4F1A;&#x4E4B;&#x524D; KO &#x5FC3;&#x5BA4;&#x8005;&#x66F4;&#x5BB9;&#x6613;&#x88AB;&#x540E;&#x51CB;&#x4EA1;&#x6C27;&#x5316;&#x548C; &beta;-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x548C; beta ARs &#x8FDF;&#x949D;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176; AR &#x5220;&#x9664;&#x4F1A;&#x538B;&#x529B;&#x8D85;&#x8D1F;&#x8377;&#x540E;&#x7684;&#x6269;&#x5F20;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x7531;&#x591A;&#x4E2A;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x8BE5; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0D;&#x9700;&#x8981;&#x5FC3;&#x810F;&#x9002;&#x5E94;&#x6765;&#x6076;&#x5316;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#x5728;&#x4E34;&#x5E8A;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x4E2D;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x7531;&#x4E8E;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5173;&#x6CE8; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;-&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#xFF0C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528; 1 &#x53D7;&#x4F53;&#x53CA;&#x5176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x6307;&#x5411;&#x8BA2;&#x6B63;&#x89C2;&#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7ECF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x3002;

1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x9632;&#x6B62;&#x8212;&#x89E3;&#x538B;&#x529B;&#x8D85;&#x8D1F;&#x8377;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;

An alpha1-adrenergic receptor (alpha1-AR) antagonist increased heart failure in the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), but it is unknown whether this adverse result was due to alpha1-AR inhibition or a nonspecific drug effect. We studied cardiac pressure overload in mice with double KO of the 2 main alpha1-AR subtypes in the heart, alpha 1A (Adra1a) and alpha 1B (Adra1b). At 2 weeks after transverse aortic constriction (TAC), KO mouse survival was only 60% of WT, and surviving KO mice had lower ejection fractions and larger end-diastolic volumes than WT mice. Mechanistically, final heart weight and myocyte cross-sectional area were the same after TAC in KO and WT mice. However, KO hearts after TAC had increased interstitial fibrosis, increased apoptosis, and failed induction of the fetal hypertrophic genes. Before TAC, isolated KO myocytes were more susceptible to apoptosis after oxidative and beta-AR stimulation, and beta-ARs were desensitized. Thus, alpha1-AR deletion worsens dilated cardiomyopathy after pressure overload, by multiple mechanisms, indicating that alpha1-signaling is required for cardiac adaptation. These results suggest that the adverse cardiac effects of alpha1-antagonists in clinical trials are due to loss of alpha1-signaling in myocytes, emphasizing concern about clinical use of alpha1-antagonists, and point to a revised perspective on sympathetic activation in heart failure.

Alpha1-adrenergic receptors prevent a maladaptive cardiac response to pressure overload.

Un antagoniste des r&eacute;cepteurs alpha1-adr&eacute;nergiques (alpha1-AR) a augment&eacute; l&#39;insuffisance cardiaque chez l&#39;antihypertenseur et traitement hypolipid&eacute;miant &agrave; pr&eacute;venir et Heart Attack Trial (ALLHAT), mais on ne sait pas si ce r&eacute;sultat ind&eacute;sirable &eacute;tait due &agrave; l&#39;inhibition de l&#39;alpha1-AR ou un effet de la drogue non sp&eacute;cifique. Nous avons &eacute;tudi&eacute; la surcharge de pression cardiaque chez les souris avec double KO des 2 sous-types principaux alpha1-AR dans le coeur, alpha 1 a (Adra1a) et alpha 1 b (Adra1b). &Agrave; 2 semaines apr&egrave;s une constriction aortique transversale (TAC), la survie de souris KO &eacute;tait seulement 60 % du poids et survivant des souris KO avait des fractions d&#39;&eacute;jection bas et plus grand volume t&eacute;l&eacute;diastolique que les souris WT. M&eacute;caniquement, coeur final poids et myocyte transversale &eacute;taient les m&ecirc;mes apr&egrave;s TAC chez les souris KO et WT. Cependant, coeurs KO apr&egrave;s que TAC avait augment&eacute; la fibrose interstitielle, augment&eacute; l&#39;apoptose et n&#39;a pas d&#39;induction des g&egrave;nes hypertrophiques foetales. Avant TAC, les myocytes isol&eacute;s KO &eacute;taient plus sensibles &agrave; l&#39;apoptose apr&egrave;s oxydation et stimulation b&ecirc;ta-AR et b&ecirc;ta-ARs ont &eacute;t&eacute; d&eacute;sensibilis&eacute;. Ainsi, suppression de l&#39;alpha1-AR s&#39;aggrave apr&egrave;s une surcharge de pression, la cardiomyopathie dilat&eacute;e par plusieurs m&eacute;canismes, indiquant qu&#39;alpha1-signalisation est requise pour l&#39;adaptation cardiaque. Ces r&eacute;sultats sugg&egrave;rent que les effets cardiaques ind&eacute;sirables de l&#39;alpha1-antagonistes dans les essais cliniques sont en raison de la perte de l&#39;alpha1-signalisation dans les myocytes, mettant l&#39;accent sur les pr&eacute;occupations concernant l&#39;utilisation clinique de l&#39;alpha1-antagonistes et pointent vers une perspective r&eacute;vis&eacute;e sur l&#39;activation sympathique dans l&#39;insuffisance cardiaque.

R&eacute;cepteurs alpha1-adr&eacute;nergiques pr&eacute;venir une r&eacute;action cardiaque inadapt&eacute;e &agrave; une surcharge de pression.

Alpha1-adrenergen Rezeptor (alpha1-AR) Gegner erh&ouml;ht Herzinsuffizienz in die Antihypertensive und Lipid-senkende Behandlung zu verhindern Herzinfarkt Trial (ALLHAT), aber es ist nicht bekannt, ob dieses negative Ergebnis aufgrund von alpha1-AR-Hemmung oder eine unspezifische Drogenwirkung war. Wir studierten kardiale Druck &Uuml;berladung bei M&auml;usen mit Doppel KO der 2 wichtigsten alpha1-AR Subtypen im Herzen, alpha-1A (Adra1a) und alpha-1-b (Adra1b). 2 Wochen nach quer Aorten Verengung (TAC) KO Maus z&auml;hlte nur 60 % der WT und KO-M&auml;usen zu &uuml;berleben hatten niedrigere Auswurf Br&uuml;che und gr&ouml;&szlig;ere End-diastolischen Volumes als WT-M&auml;use. Mechanistisch, endg&uuml;ltige Herzen Gewicht und Muskelfaser Querschnittsfl&auml;che waren gleich nach TAC KO und WT-M&auml;usen. KO Herzen nachdem TAC interstitielle Fibrose, erh&ouml;ht hatte erh&ouml;hte Apoptose, und nicht Induktion der fetalen Hypertrophe Gene. Vor TAC, waren isoliert KO Myocytes anf&auml;lliger f&uuml;r Apoptosis nach oxidativer und Beta-AR-Stimulation und Beta-ARs wurden desensibilisiert. So verschlechtert alpha1-AR-L&ouml;schung dilatative Kardiomyopathie nach Druck &Uuml;berlastung durch mehrere Mechanismen, die angibt, dass alpha1-Signalisierung f&uuml;r kardiale Anpassung erforderlich ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die kardialen Nebenwirkungen alpha1-Antagonisten in klinischen Studien durch den Verlust der alpha1-Signalisierung in Muskelzellen sind, betont Besorgnis &uuml;ber klinische Verwendung von alpha1-Antagonisten, und zeigen Sie auf eine &uuml;berarbeitete Perspektive auf sympathische Aktivierung an Herzversagen.

Alpha1-adrenergen Rezeptoren verhindern maladaptive kardiale Antwort auf Druck-&Uuml;berladung.

Un antagonista dei recettori alfa1-adrenergici (alfa1-AR) aumentato di insufficienza cardiaca nel antiipertensivo e ipolipemizzanti trattamento per prevenire Heart Attack Trial (ALLHAT), ma non si sa se questo risultato negativo &egrave; stato a causa di inibizione alpha1-AR o un effetto aspecifico droga. Abbiamo studiato il sovraccarico di pressione cardiaca nei topi con doppio KO dei 2 sottotipi principali alpha1-AR nel cuore, Alfa 1A (Adra1a) e alfa 1B (Adra1b). A 2 settimane dopo la costrizione dell&#39;aorta trasversa (TAC), KO del mouse sopravvivenza era solo il 60% di WT e sopravvivere KO topi aveva le frazioni di eiezione pi&ugrave; bassa e pi&ugrave; grandi volumi di fine-diastole rispetto ai topi WT. Meccanicistico, area della sezione trasversale a cuore finale peso e del miocita erano gli stessi dopo TAC nei topi KO e WT. Tuttavia, cuori KO dopo TAC aveva aumentato la fibrosi interstiziale, apoptosis &egrave; aumentato e non &egrave; riuscito ad induzione dei geni ipertrofica fetali. Prima TAC, erano pi&ugrave; suscettibili all&#39;apoptosi dopo isolati KO miociti ossidativo e stimolazione beta-AR e beta-ARs sono stati desensibilizzati. Cos&igrave;, eliminazione alpha1-AR peggiora cardiomiopatia dilatativa dopo sovraccarico di pressione, da meccanismi multipli, che indica che alpha1-segnalazione &egrave; necessaria per l&#39;adattamento cardiaco. Questi risultati suggeriscono che gli effetti negativi cardiaci di alpha1-antagonisti in studi clinici sono dovuti a perdita di alpha1-segnalazione in miociti, sottolineando la preoccupazione sull&#39;uso clinico della alfa1-antagonisti e puntare a una prospettiva riveduta sull&#39;attivazione del simpatico nello scompenso cardiaco.

I recettori alfa1-adrenergici prevenire una risposta cardiaca disadattivi per sovraccarico di pressione.

&Alpha; 1 &#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (&alpha; 1-AR) &#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x964D;&#x5727;&#x30FB;&#x8102;&#x8CEA;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x7642;&#x6CD5;&#x306B;&#x9632;&#x3050;&#x5FC3;&#x81D3;&#x767A;&#x4F5C;&#x30C8;&#x30E9;&#x30A4;&#x30A2;&#x30EB; (&#x6765;&#x3059;&#xFF09;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x304C;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x4E0D;&#x5229;&#x306A;&#x7D50;&#x679C;&#x304C; &alpha; 1-AR &#x963B;&#x5BB3;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x975E;&#x7279;&#x7570;&#x7684;&#x306A;&#x85AC;&#x306E;&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x5727;&#x8CA0;&#x8377;&#x5FC3;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1 a 2 &#x306E;&#x30E1;&#x30A4;&#x30F3; &alpha; 1-AR &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x30C0;&#x30D6;&#x30EB; KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x691C;&#x8A0E; (Adra1a) &#x3068;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; 1 b (Adra1b)&#x3002;2 &#x9031;&#x9593;&#x5F8C;&#x6A2A;&#x5927;&#x52D5;&#x8108;&#x72ED;&#x7A84; (TAC)&#x3001;KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x751F;&#x5B58; WT &#x306E; 60 &#xFF05; &#x306E;&#x307F;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3057;&#x3001;KO &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3092;&#x5B58;&#x7D9A;&#x3088;&#x308A;&#x4F4E;&#x3044;&#x99C6;&#x51FA;&#x5206;&#x753B;&#x3068;&#x5927;&#x304D;&#x3044;&#x672B;&#x671F;&#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0; WT &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x6A5F;&#x68B0;&#x8AD6;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x6700;&#x5F8C;&#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x91CD;&#x91CF;&#x3068;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x65AD;&#x9762;&#x7A4D;&#x306F;&#x540C;&#x3058;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C; TAC KO &#x3068; WT &#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x3067;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;TAC &#x9593;&#x8CEA;&#x6027;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x75C7;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C; KO &#x5FC3;&#x306F;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x3001;&#x80CE;&#x5150;&#x306E;&#x80A5;&#x539A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;TAC &#x524D;&#x306B;&#x5206;&#x96E2;&#x306E; KO myocytes &#x5F8C;&#x306E;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x3084;&#x3059;&#x3044;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x9178;&#x5316;&#x3068;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; AR &#x523A;&#x6FC0;&#x3068;&#x30D9;&#x30FC;&#x30BF; ARs &#x3044;&#x305F;&#x920D;&#x611F;&#x3002;&#x3053;&#x3046;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&alpha; 1 AR &#x524A;&#x9664;&#x62E1;&#x5F35;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x306F;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x9069;&#x5FDC;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x305D;&#x306E; &alpha; 1 &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5727;&#x8CA0;&#x8377;&#x5F8C;&#x3092;&#x60AA;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&alpha; 1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5264;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x8A66;&#x9A13;&#x3067;&#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x526F;&#x4F5C;&#x7528;&#x306F; &alpha; 1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x62EE;&#x6297;&#x5264;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x4F7F;&#x7528;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x306E;&#x61F8;&#x5FF5;&#x3092;&#x5F37;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; &alpha; 1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x304C;&#x539F;&#x56E0;&#x3067;&#x3001;&#x6539;&#x6B63;&#x306E;&#x8996;&#x70B9;&#x306E;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4EA4;&#x611F;&#x795E;&#x7D4C;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3092;&#x30DD;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3; &alpha; 1 &#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x5727;&#x8CA0;&#x8377;&#x3078;&#x306E;&#x4E0D;&#x9069;&#x5FDC;&#x306A;&#x5FC3;&#x81D3;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x9632;&#x3050;&#x3002;

Alpha1-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (alpha1-AR) &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; Antihypertensive&#xACFC; &#xC9C0;&#xC9C8;&#xC744; &#xB0AE;&#xCD94;&#xB294; &#xCE58;&#xB8CC;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44; &#xC608; &#xC2EC; (ALLHAT), &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C4; &#xC5EC;&#xBD80;&#xC774; &#xBD88;&#xB9AC; &#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; alpha1 &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC800;&#xD574; &#xB610;&#xB294; &#xC77C;&#xBC18; &#xC57D;&#xBB3C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAC83; &#xC774;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB9C8;&#xC74C;, &#xC54C;&#xD30C; 1a&#xC5D0;&#xC5D0;&#xC11C; 2 &#xC8FC; alpha1-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xD558;&#xC704; &#xB354;&#xBE14; &#xCF54;&#xC640; &#xC950;&#xC5D0; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC555;&#xB825; &#xACFC;&#xBD80;&#xD558; &#xACF5;&#xBD80; (Adra1a) &#xBC0F; &#xC54C;&#xD30C; 1B (Adra1b). &#xAC00;&#xB85C; &#xB300;&#xB3D9;&#xB9E5; &#xC218;&#xCD95; (TAC) &#xD6C4; 2 &#xC8FC; &#xCF54; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xC0DD;&#xC874; WT&#xC758; 60%&#xB9CC; &#xC788;&#xC5C8;&#xACE0; &#xB0AE;&#xC740; &#xBC29;&#xCD9C; &#xBD84;&#xC218;&#xC640; WT &#xC950; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xD070; &#xB05D; &#xD655;&#xC7A5;&#xAE30; &#xBCFC;&#xB968; &#xD588;&#xB2E4; &#xC0B4;&#xC544;&#xB0A8;&#xC740; &#xCF54; &#xC950;. Mechanistically, &#xCD5C;&#xC885; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBB34;&#xAC8C;&#xC640; myocyte &#xB2E8;&#xBA74;&#xC801; &#xC804;&#xC220; &#xD6C4; &#xCF54;&#xC640; WT &#xC950;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB3D9;&#xC77C;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xCF54; &#xD558;&#xD2B8; &#xC804;&#xC220; &#xAC04; &#xC9C8; &#xC131; &#xC12C;&#xC720; &#xC99D; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xD6C4; apoptosis, &#xC99D;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; &#xD0DC;&#xC544; hypertrophic &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC720;&#xB3C4; &#xC2E4;&#xD328; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC804;&#xC220;, &#xD558;&#xAE30; &#xC804;&#xC5D0; &#xACA9;&#xB9AC; &#xB41C; &#xCF54; myocytes &#xD6C4; apoptosis&#xC5D0; &#xB354; &#xCDE8;&#xC57D; &#xD588;&#xB2E4; &#xC0B0;&#xD654;&#xC640; &#xBCA0;&#xD0C0;-AR &#xC790;&#xADF9; &#xBC0F; &#xBCA0;&#xD0C0;-ARs desensitized &#xD588;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, alpha1 &#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC0AD;&#xC81C; &#xADF8; alpha1 &#xC2E0;&#xD638;&#xB294; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC801;&#xC751;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694;&#xB97C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC555;&#xB825; &#xACFC;&#xBD80;&#xD558; &#xD6C4; &#xB3D9; &#xACF5;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418;&#xC5B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; &#xC545;&#xD654; &#xC2DC;&#xD0A8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xACB0;&#xACFC; alpha1-&#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xC784;&#xC0C1;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBD80;&#xC791;&#xC6A9; alpha1-&#xAE38; &#xD56D; &#xADFC;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xC0AC;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB824;&#xB97C; &#xAC15;&#xC870; myocytes&#xC5D0;&#xC11C; alpha1 &#xC2E0;&#xD638; &#xC190;&#xC2E4; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xACF5;&#xAC10; &#xD65C;&#xC131;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC218;&#xC815; &#xB41C; &#xAD00;&#xC810; &#xD558;&#xB294; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Alpha1 &#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; maladaptive &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC751;&#xB2F5; &#xC555;&#xB825; &#xACFC;&#xBD80;&#xD558;&#xB97C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Un antagonista de los receptores adren&eacute;rgicos alfa 1 (alpha1-AR) aument&oacute; de insuficiencia card&iacute;aca en los antihipertensivos y tratamiento hipolipemiante a prevenir Heart Attack Trial (ALLHAT), pero se desconoce si este resultado adverso fue debido a la inhibici&oacute;n de alpha1-AR o un efecto no espec&iacute;fico de la droga. Estudiamos a sobrecarga de presi&oacute;n cardiaca en ratones con doble K.O. de los 2 subtipos principales alpha1-AR en el coraz&oacute;n, 1A alfa (Adra1a) y alfa 1B (Adra1b). A las 2 semanas despu&eacute;s de la constricci&oacute;n a&oacute;rtica transversal (TAC), supervivencia de rat&oacute;n KO fue s&oacute;lo el 60% del peso, y sobrevivir ratones KO ten&iacute;a fracciones de eyecci&oacute;n inferiores y vol&uacute;menes telediast&oacute;lico m&aacute;s grandes que los ratones WT. Mec&aacute;nico, &aacute;rea de secci&oacute;n transversal del miocito y peso final del coraz&oacute;n eran los mismos despu&eacute;s de TAC en ratones KO y WT. Sin embargo, KO corazones despu&eacute;s de TAC hab&iacute;a aumentado la fibrosis intersticial, apoptosis creciente y no la inducci&oacute;n de los genes hipertr&oacute;ficas fetales. Antes de la TAC, fueron m&aacute;s susceptibles a la apoptosis despu&eacute;s de miocitos aislados de KO oxidativo y estimulaci&oacute;n beta-AR y beta-ARs fueron desensibilizados. As&iacute;, eliminaci&oacute;n de alpha1-AR empeora miocardiopat&iacute;a dilatada tras sobrecarga de presi&oacute;n, por m&uacute;ltiples mecanismos, indicando eso alpha1-se&ntilde;alizaci&oacute;n se requiere para la adaptaci&oacute;n cardiaca. Estos resultados sugieren que los efectos adversos card&iacute;acos de alpha1-antagonistas en los ensayos cl&iacute;nicos son debido a la p&eacute;rdida de alpha1-se&ntilde;alizaci&oacute;n en miocitos, haciendo hincapi&eacute; en la preocupaci&oacute;n por el uso cl&iacute;nico de alpha1-antagonistas y apuntan una perspectiva revisada de activaci&oacute;n simp&aacute;tica en la insuficiencia cardiaca.

Receptores adren&eacute;rgicos alfa 1 previenen una respuesta cardiaca maladaptativa a sobrecarga de presi&oacute;n.

Le ventricule gauche (VG) et le ventricule droit (RV) ont diff&eacute;rente h&eacute;modynamique et origines embryologiques, mais on ne sait pas si ils sont r&eacute;glement&eacute;s diff&eacute;remment. En particulier, aucune des &eacute;tudes ant&eacute;rieures n&#39;ont compar&eacute; directement le LV par rapport aux r&eacute;ponses inotropes myocardiques de RV &agrave; alpha (1)-r&eacute;cepteur adr&eacute;nergique (stimulation de alpha(1)-AR). Nous avons compar&eacute; l&#39;inotropisme alpha 1-AR de trab&eacute;cules cardiaques de la LV contre RV des c&oelig;urs de souris adulte. Comme indiqu&eacute; pr&eacute;c&eacute;demment, pour les colonnes charnues de souris RV, stimulation alpha 1-AR avec la ph&eacute;nyl&eacute;phrine (PE) a provoqu&eacute; une r&eacute;ponse contractile triphasique avec effet inotrope n&eacute;gatif dans l&#39;ensemble. En contraste, trab&eacute;cules LV avaient une r&eacute;ponse inotrope positive global au PE. Stimulation d&#39;un seul sous-type (alpha(1A)-AR) avec A-61603 aussi v&eacute;hicul&eacute;e par contrastant LV/RV inotropisme, sugg&eacute;rant l&#39;activation diff&eacute;rentielle de l&#39;alpha 1-AR-sous-types multiples n&#39;&eacute;tait pas impliqu&eacute;e. Contrastant LV/RV alpha 1-AR inotropisme pas abolie en inhibant la prot&eacute;ine kinase C, sugg&eacute;rant des diff&eacute;rentiels d&#39;activation des isoformes PKC n&#39;&eacute;tait pas impliqu&eacute;. Cependant, contrastant les r&eacute;ponses inotropes LV/RV alpha 1-AR comportait-elle des effets diff&eacute;rents sur les myofilaments Ca(2+) sensibilit&eacute; : force submaximale de colonnes charnues d&eacute;nud&eacute;es a &eacute;t&eacute; augment&eacute;e par un pr&eacute;traitement PE pour BT mais a diminu&eacute; de PE pour RV Pour le myocarde de LV, alpha (1) - AR - induite par le net effet inotrope positive a &eacute;t&eacute; supprim&eacute;e par l&#39;inhibiteur de kinase de la cha&icirc;ne l&eacute;g&egrave;re de myosine ML-9. Cette &eacute;tude sugg&egrave;re que le myocarde VG et le VD ont fondamentalement diff&eacute;rentes r&eacute;ponses inotropes &agrave; la stimulation de l&#39;alpha 1-AR, impliquant des effets diff&eacute;rents sur la phosphorylation des cha&icirc;nes l&eacute;g&egrave;res de la myosine et de la fonction myofilaments.

Contrastant r&eacute;ponses inotropes &agrave; la stimulation des r&eacute;cepteurs alpha1-adr&eacute;nergiques dans la gauche contre le myocarde ventriculaire droite.

El ventr&iacute;culo izquierdo (VI) y el ventr&iacute;culo derecho (VD) tienen diferente hemodin&aacute;mica y or&iacute;genes embriol&oacute;gicos, pero no est&aacute; claro si se regulan diferentemente. En particular, ningunos estudios anteriores han comparado directamente el LV frente a respuestas inotr&oacute;picos mioc&aacute;rdicas de RV a alfa (1)-receptor adren&eacute;rgico (estimulaci&oacute;n de la alpha(1)-AR). Comparamos la alfa 1-AR inotropy de trab&eacute;culas cardiacas de el LV versus RV de corazones de rat&oacute;n adulto. Como se inform&oacute; anteriormente, por trab&eacute;culas de rat&oacute;n RV, estimulaci&oacute;n de la alfa 1-AR con fenilefrina (PE) caus&oacute; una respuesta contr&aacute;ctil trif&aacute;sico con inotropy general negativo. En marcado contraste, trab&eacute;culas LV ten&iacute;an una respuesta inotr&oacute;pica positiva general al PE. Estimulaci&oacute;n de un &uacute;nico subtipo (alpha(1A)-AR) con A-61603 tambi&eacute;n mediada por contraste inotropy LV/RV, sugiriendo la activaci&oacute;n diferencial de alfa 1-AR-subtipos m&uacute;ltiples no particip&oacute;. Contraste LV/RV alfa 1-AR inotropy no fue suprimida mediante la inhibici&oacute;n de la prote&iacute;na quinasa C, sugiriendo la activaci&oacute;n diferencial de las isoformas PKC no particip&oacute;. Sin embargo, contrastando las respuestas inotr&oacute;picas de la alfa 1-AR LV/RV implican efectos diferentes en el Miofilamento CA sensibilidad: fuerza subm&aacute;xima de trab&eacute;culas piel fue aumentado por el tratamiento previo de PE para LV pero fue disminuida por el PE para RV De miocardio LV, alfa (1) - AR - inducida por red inotropy positivo fue suprimido por el inhibidor de quinasa de cadena ligera de miosina ML-9. Este estudio sugiere que el miocardio LV y RV tienen respuestas inotr&oacute;picas fundamentalmente diferentes a la estimulaci&oacute;n alfa 1-AR, con diferentes efectos en la fosforilaci&oacute;n de la cadena ligera de funci&oacute;n y miosina miofilamentos.

Contraste inotr&oacute;picas respuestas al est&iacute;mulo de los receptores adren&eacute;rgicos alfa 1 en izquierda versus el miocardio ventricular derecho.

&#x5DE6;&#x7684;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;LV&#xFF09; &#x548C;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;RV&#xFF09; &#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x8840;&#x6D41;&#x52A8;&#x529B;&#x5B66;&#x548C;&#x80DA;&#x80CE;&#x5B66;&#x8D77;&#x6E90;&#xFF0C;&#x4F46;&#x5C1A;&#x4E0D;&#x6E05;&#x695A;&#x662F;&#x5426;&#x4ED6;&#x4EEC;&#x90FD;&#x6709;&#x4E0D;&#x540C;&#x89C4;&#x5B9A;&#x3002;&#x5C24;&#x5176;&#x662F;&#xFF0C;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EE5;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x76F4;&#x63A5;&#x6BD4;&#x8F83;&#x4E86;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; (1) RV &#x5FC3;&#x808C;&#x808C;&#x529B;&#x56DE;&#x5E94;&#x4E0E; LV-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53; (alpha(1)-AR) &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6BD4;&#x8F83; alpha 1-AR &#x5047;&#x60F3;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x5C0F;&#x6881;&#x4ECE;&#x4E0E;&#x6210;&#x5E74;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3; RV LV&#x3002;&#x5982;&#x4EE5;&#x524D;&#x6240;&#x62A5;&#x544A;&#xFF0C;&#x4E3A;&#x9F20;&#x6807; RV &#x5C0F;&#x6881;&#xFF0C;alpha 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20; (PE) &#x4E0E;&#x603B;&#x7684;&#x8D1F;&#x9762;&#x5047;&#x60F3;&#x4E0E;&#x5F15;&#x8D77;&#x80C3;&#x58C1;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x5F62;&#x6210;&#x9C9C;&#x660E;&#x5BF9;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x5415;&#x5C0F;&#x6881;&#x4E86; PE &#x6574;&#x4F53;&#x79EF;&#x6781;&#x808C;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;&#x7535;&#x523A;&#x6FC0;&#x5355;&#x4E2A;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B; &#xFF08;alpha(1A)-AR) &#x4E0E; A-61603 &#x8FD8;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684; LV/RV &#x5047;&#x60F3;&#x7684;&#x5BF9;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x591A;&#x9879; alpha 1-AR-&#x4E9A;&#x578B;&#x7684;&#x9274;&#x522B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x5BF9;&#x6BD4; LV/RV alpha 1-AR &#x5047;&#x60F3;&#x4E0D;&#x5E9F;&#x9664;&#x4E86;&#x901A;&#x8FC7;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; C&#xFF0C;&#x8868;&#x660E; PKC &#x4E9A;&#x578B;&#x7684;&#x9274;&#x522B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5E76;&#x6CA1;&#x6709;&#x53C2;&#x4E0E;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x6BD4; LV/RV alpha 1-AR &#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x5E76;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#xFF1A; &#x76AE;&#x80A4;&#x5C0F;&#x6881;&#x5B9A;&#x91CF;&#x8D1F;&#x8377;&#x529B;&#x589E;&#x52A0;&#x4E86; LV &#x7684; PE &#x9884;&#x5904;&#x7406;&#x4F46;&#x88AB;&#x4E0B;&#x8DCC; RV.&#x7684; PELV &#x5FC3;&#x808C; (1)-AR-&alpha; &#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x7F51;&#x79EF;&#x6781;&#x5047;&#x60F3;&#x88AB;&#x5E9F;&#x9664;&#x7684;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE;&#x6FC0;&#x9176;&#x6291;&#x5236;&#x5242;&#x6BEB;&#x5347; 9&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E; LV &#x548C; RV &#x5FC3;&#x808C;&#x5BF9; alpha 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x4E0D;&#x540C;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x4ECE;&#x6839;&#x672C;&#x4E0A;&#x4E0D;&#x540C;&#x808C;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x53D7;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x4E2D;&#x5DE6;&#x4E0E;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x808C;&#x5BF9;&#x6BD4;&#x6027;&#x808C;&#x529B;&#x7684;&#x7B54;&#x590D;&#x5C31;&#x662F;&#x3002;

The left ventricle (LV) and right ventricle (RV) have differing hemodynamics and embryological origins, but it is unclear whether they are regulated differently. In particular, no previous studies have directly compared the LV versus RV myocardial inotropic responses to alpha(1)-adrenergic receptor (alpha(1)-AR) stimulation. We compared alpha(1)-AR inotropy of cardiac trabeculae from the LV versus RV of adult mouse hearts. As previously reported, for mouse RV trabeculae, alpha(1)-AR stimulation with phenylephrine (PE) caused a triphasic contractile response with overall negative inotropy. In marked contrast, LV trabeculae had an overall positive inotropic response to PE. Stimulation of a single subtype (alpha(1A)-AR) with A-61603 also mediated contrasting LV/RV inotropy, suggesting differential activation of multiple alpha(1)-AR-subtypes was not involved. Contrasting LV/RV alpha(1)-AR inotropy was not abolished by inhibiting protein kinase C, suggesting differential activation of PKC isoforms was not involved. However, contrasting LV/RV alpha(1)-AR inotropic responses did involve different effects on myofilament Ca(2+) sensitivity: submaximal force of skinned trabeculae was increased by PE pretreatment for LV but was decreased by PE for RV. For LV myocardium, alpha(1)-AR-induced net positive inotropy was abolished by the myosin light chain kinase inhibitor ML-9. This study suggests that LV and RV myocardium have fundamentally different inotropic responses to alpha(1)-AR stimulation, involving different effects on myofilament function and myosin light chain phosphorylation.

Contrasting inotropic responses to alpha1-adrenergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium.

Der linke Ventrikel (LV) und rechten Ventrikel (RV) haben unterschiedliche H&auml;modynamik und embryologischen Herkunft, aber es ist unklar, ob sie unterschiedlich geregelt sind. Insbesondere keine fr&uuml;heren Studien haben direkt gegen&uuml;ber das LV gegen&uuml;ber RV myokardialen Inotrope Antworten zu Alpha (1)-adrenerge Rezeptor (alpha(1)-AR) Stimulierung. Wir verglichen die alpha-1-AR Inotropy der kardialen Trabeculae aus der LV gegen&uuml;ber RV der adulten Maus Herzen. Wie bereits berichtet, f&uuml;r Maus RV Trabeculae verursachte alpha 1-AR-Stimulation mit Phenylephrin (PE) eine Triphasic kontraktilen Antwort mit insgesamt negativen Inotropy. Im Gegensatz hatte LV Trabeculae eine insgesamt positive Inotrope Reaktion auf PE. Stimulation der einzelnen Subtyp (alpha(1A)-AR) mit A-61603 auch vermittelte kontrastierenden LV/RV-Inotropy, was darauf hindeutet, dass differentielle Aktivierung der mehrere alpha-1-AR-Untertypen nicht verwickelt war. Kontrastierenden LV/RV-alpha 1-AR-Inotropy wurde nicht abgeschafft, durch die Hemmung der Proteinkinase C, was darauf hindeutet, dass differentielle Aktivierung der PKC-Isoformen nicht verwickelt war. Jedoch unterschiedliche Auswirkungen auf Myofilament Ca(2+) Empfindlichkeit beinhalten gegens&auml;tzliche LV/RV alpha 1-AR Inotrope Antworten: submaximal Kraft der dunkelh&auml;utige Trabeculae erh&ouml;hte sich um PE-Vorbehandlung f&uuml;r LV aber war sanken PE f&uuml;r RV F&uuml;r LV Myokard induzierte Alpha (1) - AR - Net, die positive Inotropy durch die Myosin-Leichtketten-Kinasehemmer ML-9 abgeschafft wurde. Diese Studie legt nahe, dass LV und RV Myokard grundlegend Inotrope Antworten auf alpha-1-AR-Stimulation, mit unterschiedliche Auswirkungen auf die Myofilament-Funktion und Myosin-Leichtketten-Phosphorylierung haben.

Kontrastierende Inotrope Antworten auf alpha1-adrenergen Rezeptor-Stimulation in linke gegen rechtsventrikul&auml;re Myokard.

Il ventricolo sinistro (LV) e il ventricolo destro (RV) hanno origini embriologiche ed emodinamica differente, ma non &egrave; chiaro se essi sono regolati in modo diverso. In particolare, precedenti studi non hanno confrontato direttamente il LV versus risposte inotropico del miocardio RV alfa (1)-recettori adrenergici (stimolazione alpha(1)-AR). Abbiamo confrontato alfa (1)-AR inotropy delle trabecole cardiaci da LV versus RV dei cuori di topo adulto. Come precedentemente segnalato, per trabecole mouse RV, alpha (1)-stimolazione AR con fenilefrina (PE) ha causato una risposta contrattile trifasica con inotropy nel complesso negativo. In contrasto, trabecole LV avevano una risposta inotropico complessivamente positiva al PE. Stimolazione di un singolo sottotipo (alpha(1A)-AR) con A-61603 anche mediata in contrasto LV/RV inotropy, suggerendo l&#39;attivazione differenziale di pi&ugrave; alfa (1) - AR - sottotipi non &egrave; stato coinvolto. Alfa LV/RV contrasto (1)-AR inotropy non fu abolita inibendo la chinasi di proteina C, suggerendo attivazione differenziale delle isoforme di PKC non era implicato. Tuttavia, in contrasto alfa LV/RV (1)-risposte inotropico AR hanno comportato effetti diversi su miofilamenti Ca(2+) sensibilit&agrave;: forza submassimale di trabecole pelati &egrave; stato aumentato di pretrattamento PE per LV ma &egrave; diminuita del PE per strada RV Per miocardio LV, alpha (1) - AR - indotta net inotropy positivo, ha abolito l&#39;inibitore delle chinasi catena leggera della miosina ML-9. Questo studio suggerisce che il miocardio LV e RV sono fondamentalmente differenti risposte inotropico alfa (1)-stimolazione AR, coinvolgendo diversi effetti sulla fosforilazione della catena leggera funzione e miosina miofilamenti.

Contrasto inotropico risposte alla stimolazione dei recettori alfa1-adrenergici nella sinistra contro il miocardio ventricolare destra.

&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4; (LV) &#x3068;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;RV&#xFF09; &#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x8840;&#x884C;&#x52D5;&#x614B;&#x3068;&#x767A;&#x751F;&#x5B66;&#x7684;&#x8D77;&#x6E90;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304C;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306F;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x898F;&#x5236;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x304B;&#x3069;&#x3046;&#x304B;&#x306F;&#x660E;&#x78BA;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x7279;&#x306B;&#x3001;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x76F4;&#x63A5; LV &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x306B;&#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFE;&#x6BD4;&#x8F03;&#x304C;&#x306A;&#x3044;-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (alpha(1)-AR) &#x523A;&#x6FC0;&#x3002;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;-AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528; RV &#x306E;&#x5927;&#x4EBA;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x5FC3;&#x306E;&#x5BFE; LV &#x304B;&#x3089;&#x5FC3;&#x81D3;&#x306E;&#x9AA8;&#x6881;&#x306E;&#x3002;&#x4EE5;&#x524D;&#x306B;&#x5831;&#x544A;&#x3001;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; RV &#x9AA8;&#x6881;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x30D5;&#x30A7;&#x30CB;&#x30EC;&#x30D5;&#x30EA;&#x30F3; (PE) &#x3067;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x4E09;&#x76F8;&#x53CE;&#x7E2E;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3068;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x5426;&#x5B9A;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x8457;&#x3057;&#x304F;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x3067; LV &#x9AA8;&#x6881;&#x306B;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x6B63;&#x306E;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54; PE &#x3092;&#x6301;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3002;&#x523A;&#x6FC0;&#x306E; 1 &#x3064;&#x306E;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7; (alpha(1A)-AR) A - &#x307E;&#x305F;&#x5A92;&#x4ECB; LV/RV &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306A;&#x306A;&#x3044;&#x8907;&#x6570;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - AR - &#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x306E;&#x5DEE;&#x52D5;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x304C;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506; 61603&#x3002;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306A; LV/RV &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A4;&#x30F3;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; C &#x963B;&#x5BB3;&#x3059;&#x308B; AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x306A;&#x3044;&#x306B;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x3001;&#x793A;&#x5506;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027; PKC &#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;LV/RV &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306A;-AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x4F34;&#x3046;&#x3067;&#x3057;&#x305F;: &#x6700;&#x5927;&#x4E0B;&#x529B;&#x76AE;&#x9AA8;&#x6881;&#x306E; LV &#x306E; PE &#x306E;&#x524D;&#x51E6;&#x7406;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x304C; PE &#x3067;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - AR - net &#x306E;&#x967D;&#x6027;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x963B;&#x5BB3; ML 9 &#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;LV &#x3068;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B; &alpha; (1) &#x30EC;&#x30B9;&#x30DD;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6839;&#x672C;&#x7684;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x304C;&#x3053;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;-AR &#x306E;&#x523A;&#x6FC0;&#x3001;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x95A2;&#x6570;&#x3068;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#x306E;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x306B;&#x7570;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x52B9;&#x679C;&#x3092;&#x542B;&#x307F;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&Alpha; 1 &#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x523A;&#x6FC0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5DE6;&#x5BFE;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x53CD;&#x5FDC;&#x3002;

&#xC88C; &#xC2EC; &#xC2E4; (LV)&#xC640; &#xC6B0; &#xC2EC; &#xC2E4; (RV)&#xB294; &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; hemodynamics&#xC640; embryological &#xAE30;&#xC6D0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xC5EC;&#xBD80; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC740; &#xB2E4;&#xB974;&#xAC8C; &#xADDC;&#xC81C;&#xB294; &#xBA85;&#xD655; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xC544;&#xB2C8; &#xC774;&#xC804;&#xC758; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC9C1;&#xC811; RV &#xC2EC;&#xADFC; inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xC54C;&#xD30C; (1) &#xB300; LV &#xBE44;&#xAD50;-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (alpha(1)-AR) &#xC790;&#xADF9;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropy LV RV &#xC131;&#xC778; &#xC950; &#xC2EC; &#xD63C;&#xC758; &#xB300;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2EC;&#xC7A5; trabeculae&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;. &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xBCF4;&#xACE0;, &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; RV trabeculae &#xC704;&#xD55C;, phenylephrine (PE)&#xC640; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9; &#xC218;&#xCD95; triphasic &#xC751;&#xB2F5; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xBC18;&#xBA74;, LV trabeculae PE&#xC5D0; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB2E8;&#xC77C; &#xD558;&#xC704; (A-61603 &#xB610;&#xD55C; &#xC911;&#xC7AC; LV/RV inotropy &#xB300;&#xC870;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC1C;&#xC758; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C;-&#xD558;&#xC704;&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xB8E8;&#xC640; alpha(1a)-ar)&#xC758; &#xC790;&#xADF9;. LV/RV &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropy &#xB300;&#xC870; &#xD558;&#xC9C0; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; C, PKC isoforms&#xC758; &#xCC28;&#xB3D9; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD558;&#xC9C0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xC81C;&#xC548;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, LV/RV &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xB300;&#xC870; myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xD3EC;&#xD568; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;: &#xD53C;&#xBD80; trabeculae&#xC758; submaximal &#xD798; LV&#xC758; PE &#xC804;&#xCC98;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xBC84;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; PE&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; LV &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xC8FC;-&#xC720;&#xB3C4; &#xADF8;&#xBB3C; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropy myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; kinase &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; ML-9&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; RV &#xBC0F; LV myocardium &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; inotropic &#xC751;&#xB2F5; myofilament &#xAE30;&#xB2A5;&#xACFC; myosin &#xBE5B; &#xC5F0;&#xC1C4; &#xC778; &#xC0B0;&#xD654;&#xC5D0; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD6A8;&#xACFC; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9;&#xC744;&#xAC00;&#xC9C0;&#xACE0; &#xB098;&#xC654;&#xB2E4;.

Inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xBC14;&#xB85C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC;&#xADFC; &#xB300; &#xC67C;&#xCABD;&#xC5D0; alpha1 &#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC790;&#xADF9;&#xC744; &#xB300;&#xC870;.

&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176; (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;&#xFF09; &#x5BF9;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x635F;&#x4F24;&#x540E;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x5931;&#x8C03;&#x6027;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FDB;&#x5C55;&#x4E0E;&#x53D1;&#x5C55;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86; 6 &#x6708;&#x65E7;&#x6742;&#x5408;&#x6027;&#x5C0F;&#x9F20;&#x5FC3;&#x810F;&#x7279;&#x5F02;&#x6027;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x79EF;&#x6781;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 (&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 Tg)&#x3002;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 Tg &#x5FC3;&#x663E;&#x793A;&#x5FC3;&#x810F;&#x8868;&#x578B;&#x76F8;&#x6BD4;&#x5E74;&#x9F84;&#x5339;&#x914D;&#x91CE;&#x751F;&#x578B; littermates &#x6BDB;&#x6CA1;&#x6709;&#x5927;&#x5E45;&#x6539;&#x52A8;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x7F13;&#x51B2;&#x533A;&#x704C;&#x6CE8;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 Tg &#x5FC3;&#x906D;&#x53D7; 30 &#x5206;&#x949F;&#x5168;&#x7403;&#x7F3A;&#x8840;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8;&#x7684; 30 &#x5206;&#x949F;&#x540E;&#x8DDF;&#x4E86;&#x8F83;&#x5927;&#x7684;&#x8111;&#x6897;&#x6B7B;&#x4F53;&#x79EF;&#x53CA;&#x66F4;&#x5927;&#x8427;&#x6761;&#x76F8;&#x6BD4;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x5FC3;&#x810F;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x6027;&#x80FD;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x662F;&#xFF0C;&#x5FC3;&#x810F;&#x7F3A;&#x8840;&#x9884;&#x5904;&#x7406; (IPC) &#x4ECB;&#x5BFC;&#x5B8C;&#x5168;&#x5E9F;&#x9664;&#x4E86;&#x5728;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 Tg &#x5FC3;&#x793A;&#x5F02;&#x5E38;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x8D85;&#x5FAE;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x547C;&#x5438;&#x3001; &#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8102;&#x8D28;&#x8FC7;&#x6C27;&#x5316;&#x3001; &#x7EC6;&#x80DE;&#x574F;&#x6B7B;&#x548C;&#x7F3A;&#x8840;&#x540E;&#x518D;&#x704C;&#x6CE8;&#x7684;&#x6536;&#x7F29;&#x6027;&#x80FD;&#x7684;&#x6301;&#x7EED;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684;&#x6062;&#x590D;&#x800C;&#x53D7;&#x635F;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x5728;&#x53E0;&#x52A0;&#x7684;&#x6C27;&#x5316;&#x5E94;&#x6FC0;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x51FD;&#x6570;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x89E3;&#x9176;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x4EE5;&#x524D;&#x65E0;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x8D1F;&#x76D1;&#x7BA1;&#x673A;&#x6784;&#x7684;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 &#x8868;&#x8FBE;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6F5C;&#x5728;&#x5FC3;&#x810F;&#x7EBF;&#x7C92;&#x4F53;&#x529F;&#x80FD;&#x969C;&#x788D;&#x3002;

Matrix metalloproteinases (MMPs) are central to the development and progression of dysfunctional ventricular remodeling after tissue injury. We studied 6 month old heterozygous mice with cardiac-specific transgenic expression of active MMP-2 (MMP-2 Tg). MMP-2 Tg hearts showed no substantial gross alteration of cardiac phenotype compared to age-matched wild-type littermates. However, buffer perfused MMP-2 Tg hearts subjected to 30 min of global ischemia followed by 30 min of reperfusion had a larger infarct size and greater depression in contractile performance compared to wild-type hearts. Importantly, cardioprotection mediated by ischemic preconditioning (IPC) was completely abolished in MMP-2 Tg hearts, as shown by abnormalities in mitochondrial ultrastructure and impaired respiration, increased lipid peroxidation, cell necrosis and persistently reduced recovery of contractile performance during post-ischemic reperfusion. We conclude that MMP-2 functions not only as a proteolytic enzyme but also as a previously unrecognized active negative regulator of mitochondrial function during superimposed oxidative stress.

Transgenic MMP-2 expression induces latent cardiac mitochondrial dysfunction.

M&eacute;talloprot&eacute;inases matricielles (MMP) sont essentiels pour le d&eacute;veloppement et la progression du remodelage ventriculaire dysfonctionnel apr&egrave;s l&eacute;sion tissulaire. Nous avons &eacute;tudi&eacute; des souris h&eacute;t&eacute;rozygotes &acirc;g&eacute;s de 6 mois avec l&#39;expression transg&eacute;nique cardiaque sp&eacute;cifique de MMP-2 active (Tg-MMP-2). Coeurs de MMP-2 Tg a montr&eacute; aucune modification substantielle de brute du ph&eacute;notype cardiaque par rapport au m&ecirc;me &acirc;ge de m&ecirc;me port&eacute;e sauvage. Cependant, tampon perfus&eacute;s Tg de MMP-2 coeurs soumis &agrave; 30 min d&#39;isch&eacute;mie globale suivie d&#39;une reperfusion de 30 min a une plus grande taille de l&#39;infarctus et la plus grande d&eacute;pression dans la performance contractile par rapport aux coeurs de type sauvage. Important, cardioprotection m&eacute;di&eacute;e par un pr&eacute;conditionnement isch&eacute;mique (IPC) est compl&egrave;tement abolie dans les coeurs de la MMP-2 Tg, comme en t&eacute;moignent les anomalies mitochondriales ultrastructure et r&eacute;duite de la respiration, une peroxydation lipidique accrue, la n&eacute;crose cellulaire et constamment r&eacute;duite de r&eacute;cup&eacute;ration de la performance contractile durant la reperfusion post-isch&eacute;mique. Nous concluons que la MMP-2 fonctionne non seulement comme une enzyme prot&eacute;olytique, mais aussi comme un r&eacute;gulateur n&eacute;gatif actif auparavant non reconnu de la fonction mitochondriale durant le stress oxydatif superpos&eacute;.

L&#39;expression de MMP-2 transg&eacute;nique induit un dysfonctionnement mitochondrial cardiaque latent.

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind wesentlich f&uuml;r die Entwicklung und den Verlauf der dysfunktionalen ventrikul&auml;re Umgestaltung nach Gewebeverletzungen. Wir studierten 6 Monate alten heterozygote M&auml;use mit Herz-spezifische transgene Ausdruck des aktiven MMP-2 (MMP-2 Tg). MMP-2 Tg Herzen zeigte keine wesentliche Brutto &Auml;nderung der kardialen Ph&auml;notyp im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwister altersbezogenen. Jedoch perfused Puffer MMP-2 Tg Herzen 30 min von globalen Isch&auml;mie, gefolgt von 30 min der Reperfusion ausgesetzt hatte eine gr&ouml;&szlig;ere Infarktgr&ouml;&szlig;e und gr&ouml;&szlig;ere Depression in KONTRAKTILER Leistung im Vergleich zu Wildtyp Herzen. Wichtigsten Cardioprotection von isch&auml;mischen Vorkonditionierung (IPC) vermittelt wurde komplett abgeschafft MMP-2 Tg-Herzen, wie gezeigt durch Anomalien im mitochondrialen Ultrastruktur und beeintr&auml;chtigte Atmung, erh&ouml;hte Lipidperoxidation, Zelle Nekrose und dauerhaft reduzierten Wiederaufnahme der kontraktilen Leistung w&auml;hrend des post-ischemic Reperfusion. Wir schlie&szlig;en, dass MMP-2, nicht nur als eine proteolytische Enzym, sondern auch als zuvor unbekannte aktive negativer Regulator der mitochondrialen Funktion bei &uuml;berlagerten oxidativen Stress Funktionen.

Transgene Ausdruck von MMP-2 induziert latenter kardialer mitochondriale Dysfunktion.

Metalloproteinasi della matrice (MMP) sono centrali per lo sviluppo e la progressione di rimodellamento ventricolare disfunzionali dopo lesioni tessutali. Abbiamo studiato topi eterozigoti 6 mesi di et&agrave; con espressione transgenico specifico di active MMP-2 (Tg di MMP-2). Cuori di MMP-2 Tg ha mostrato nessuna alterazione sostanza lorda del fenotipo cardiaco rispetto ai corrispondenti et&agrave; littermates wild-type. Tuttavia, buffer perfuso Tg MMP-2 cuori sottoposto a 30 min di ischemia globale seguita da 30 min di riperfusione avevano una dimensione maggiore di infarto e depressione maggiore contrattile delle prestazioni rispetto al wild-type cuori. Importante, cardioprotezione mediata dal precondizionamento ischemico (IPC) &egrave; stata abolita completamente nei cuori Tg MMP-2, come mostrato da anomalie nell&#39;ultrastruttura mitocondriale e con problemi di respirazione, perossidazione lipidica aumentato, necrosi cellulare e persistentemente ridotta recupero della performance contrattile durante il reperfusion. Possiamo concludere che la MMP-2 funzioni non solo come un enzima proteolitico, ma anche come regolatore negativo attivo precedentemente non riconosciuto della funzione mitocondriale durante lo stress ossidativo sovrapposto.

Espressione di MMP-2 transgenici induce disfunzione mitocondriale cardiaca latente.

&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;Mmp&#xFF09; &#x306F;&#x3001;&#x958B;&#x767A;&#x3001;&#x7D44;&#x7E54;&#x640D;&#x50B7;&#x5F8C;&#x306E;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x30EA;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x4E0D;&#x5168;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x4E2D;&#x5FC3;&#x90E8;&#x306B;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F; 6 &#x30F6;&#x6708;&#x6B73;&#x30D8;&#x30C6;&#x30ED;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9; &#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6; MMP-2 &#xFF08;MMP 2 Tg&#xFF09; &#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x7279;&#x7570;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7D44;&#x63DB;&#x3048;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5E74;&#x9F62;&#x3092;&#x30DE;&#x30C3;&#x30C1;&#x3055;&#x305B;&#x305F;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306E;&#x540C;&#x8179;&#x4ED4;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x5FC3;&#x81D3;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x306E;&#x5B9F;&#x8CEA;&#x7684;&#x306A;&#x7DCF;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F; MMP 2 Tg &#x306E;&#x5FC3;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;&#x30D0;&#x30C3;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC; MMP 2 Tg &#x306E;&#x5FC3;&#x865A;&#x8840;&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x306E; 30 &#x5206;&#x5F8C;&#x306E; 30 &#x5206;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x308B;&#x3044;&#x305F;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x6897;&#x585E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30BA;&#x3068;&#x5927;&#x6050;&#x614C;&#x306B;&#x5FC3;&#x3092;&#x91CE;&#x751F;&#x578B;&#x306B;&#x6BD4;&#x3079;&#x3066;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306E;&#x30D1;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x30B9;&#x3067;&#x6F45;&#x6D41;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x306F;&#x3001;(IPC) &#x865A;&#x8840;&#x30D7;&#x30EC;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C7;&#x30A3;&#x30B7;&#x30E7;&#x30CB;&#x30F3;&#x30B0;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5A92;&#x4ECB;&#x306B;&#x3088;&#x308B; MMP 2 Tg &#x306E;&#x5FC3;&#x306E;&#x4E2D;&#x304C;&#x7570;&#x5E38;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x306E;&#x5FAE;&#x7D30;&#x69CB;&#x9020;&#x3067;&#x793A;&#x3059;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x5B8C;&#x5168;&#x306B;&#x5EC3;&#x6B62;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x904E;&#x9178;&#x5316;&#x8102;&#x8CEA;&#x91CF;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x58CA;&#x6B7B;&#x3001;&#x56DE;&#x5FA9;&#x963B;&#x8840;&#x5F8C;&#x518D;&#x704C;&#x6D41;&#x6642;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306E;&#x30D1;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30DE;&#x30F3;&#x30B9;&#x306E;&#x6301;&#x7D9A;&#x7684;&#x4F4E;&#x4E0B;&#x547C;&#x5438;&#x969C;&#x5BB3;&#x3002;MMP 2 &#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x5206;&#x89E3;&#x9175;&#x7D20;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x307F;&#x306A;&#x3089;&#x305A;&#x3001;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x4EE5;&#x524D;&#x8A8D;&#x8B58;&#x3055;&#x308C;&#x306A;&#x3044;&#x8CA0;&#x306E;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x91CD;&#x7573;&#x306E;&#x9178;&#x5316;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x6642;&#x306B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x7DE0;&#x7D50;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; MMP 2 &#x5F0F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30DF;&#x30C8;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30A2;&#x6A5F;&#x80FD;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinases (MMPs) &#xAC1C;&#xBC1C; &#xBC0F; &#xC870;&#xC9C1; &#xC190;&#xC0C1; &#xD6C4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xB9AC; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC758; &#xC9C4;&#xD589; &#xC911;&#xC2EC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xAD00;&#xB828; &#xD65C;&#xC131; MMP-2 (MMP 2 Tg)&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; 6 &#xAC1C;&#xC6D4; &#xB41C; heterozygous &#xC950;&#xB97C; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. MMP-2 Tg &#xB9C8;&#xC74C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; littermates &#xC77C;&#xCE58; &#xD558;&#xB294; &#xB098;&#xC774;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD615;&#xC758; &#xC2E4;&#xC9C8;&#xC801;&#xC778; &#xCD1D; &#xBCC0;&#xACBD; &#xC5C6;&#xC774; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xBC84;&#xD37C; MMP 2 Tg &#xAE00;&#xB85C;&#xBC8C; &#xD5C8; &#xD608; &#xB4A4;&#xC5D0; reperfusion&#xC758; 30 &#xBD84;&#xC758; 30 &#xBD84;&#xC744; &#xBCF5;&#xC885; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC74C; &#xC57C;&#xC0DD;-&#xD0C0;&#xC785; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC218;&#xCD95; &#xC131;&#xB2A5;&#xC5D0; &#xB354; &#xD070; &#xACBD;&#xC0C9; &#xD06C;&#xAE30;&#xC640; &#xB354; &#xD070; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xD588;&#xB2E4; &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4;. &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xAC83;&#xC740;, &#xD5C8; &#xD608; &#xC131; &#xB298;&#xC5B4;&#xC9C4; (IPC)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC911;&#xC7AC; cardioprotection &#xC774;&#xC0C1; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC19;&#xC774; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xB300;&#xAD8C; MMP 2 Tg &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xC644;&#xC804;&#xD788; &#xD3D0;&#xC9C0; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xACE0; &#xC7A5;&#xC560; &#xD638;&#xD761;, &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC9C0;&#xC9C8; &#xACFC;&#xC0B0;&#xD654;, &#xC138;&#xD3EC; &#xAD34; &#xC0AC; &#xBC0F; post-ischemic reperfusion &#xB3D9;&#xC548; &#xC218;&#xCD95; &#xC131;&#xB2A5;&#xC758; &#xC9C0;&#xC18D;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; &#xBCF5;&#xAD6C;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xACB9;&#xCCD0; &#xC0B0;&#xD654; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xB3D9;&#xC548; MMP-2 &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD6A8;&#xC18C;&#xB85C; &#xC11C; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC;&#xB9AC; &#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC774;&#xC804;&#xC5D0; &#xC778;&#xC2DD; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xB294; &#xD65C;&#xC131; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC870;&#xC808;&#xAE30;&#xB85C; &#xC791;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC744; &#xACB0;&#xB860; &#xC9C0;&#xC5C8;&#xB2E4;.

&#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; MMP 2 &#xC2DD; &#xC7A0;&#xC7AC; &#xB41C; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBBF8;&#xD1A0; &#xCF58; &#xB4DC; &#xB9AC;&#xC544; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC7A5;&#xC560;&#xB97C; &#xC720;&#xB3C4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Metaloproteinasas de la matriz (MMP) son fundamentales para el desarrollo y progresi&oacute;n de remodelado ventricular disfuncional despu&eacute;s de lesi&oacute;n del tejido. Estudiamos ratones heterocigotos 6 meses de edad con expresi&oacute;n transg&eacute;nica cardiaco-espec&iacute;fica de activo MMP-2 (MMP-2 Tg). Corazones de MMP-2 Tg no demostrada ninguna alteraci&oacute;n sustancial bruta de fenotipo cardiaco en comparaci&oacute;n con hermanos de camada salvaje-tipo pareados por edad. Sin embargo, tamp&oacute;n perfundidos Tg de MMP-2 corazones sometidos a 30 minutos de isquemia global seguida por 30 min de reperfusi&oacute;n ten&iacute;an un mayor tama&ntilde;o del infarto y la depresi&oacute;n mayor en rendimiento contr&aacute;ctil comparado con corazones de tipo salvaje. Lo importante, cardioprotecci&oacute;n mediada por precondicionamiento isqu&eacute;mico (IPC) fue abolida totalmente en corazones de MMP-2 Tg, como se muestra por anormalidades en la ultraestructura mitocondrial y problemas de respiraci&oacute;n, peroxidaci&oacute;n lip&iacute;dica mayor, necrosis de las c&eacute;lulas y recuperaci&oacute;n persistente reducci&oacute;n de rendimiento contr&aacute;ctil durante la reperfusi&oacute;n post-ischemic. Concluimos que el MMP-2 funciona no s&oacute;lo como una enzima proteol&iacute;tica, sino tambi&eacute;n como un regulador negativo activo previamente desconocido de la funci&oacute;n mitocondrial durante el estr&eacute;s oxidativo superpuesto.

Transg&eacute;nico expresi&oacute;n de MMP-2 induce la disfunci&oacute;n mitocondrial cardiaca latente.

&#x589E;&#x52A0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7531; G (i)-&#x8026;&#x5408;&#x53D7;&#x4F53;&#x6709;&#x7275;&#x8FDE;&#x6269;&#x5F20;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8C03;&#x67E5;&#x673A;&#x5236;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x6761;&#x4EF6;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x5FC3;&#x810F;&#x9488;&#x5BF9; G (i) &#x540E;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x6269;&#x5F20;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5C0F;&#x9F20;-&#x518D;&#x52A0;&#x4E0A;&#x53D7;&#x4F53; (Ro1)&#x3002;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x7684; G(i) &#x4FE1;&#x53F7;&#x6240;&#x9020;&#x6210;&#x7684; Ro1 &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242; spiradoline &#x51CF;&#x5C11;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8425;&#x7EA7;&#x548C;&#x704C;&#x6CE8;&#x65F6;&#x5FC3;&#x5FC3;&#x52A8;&#x8FC7;&#x7F13;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;Ro1 &#x6025;&#x6027;&#x7EC8;&#x6B62;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4E0E;&#x62EE;&#x6297;&#x5242;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x4E0D;-binaltorphimine &#x6CA1;&#x6709;&#x626D;&#x8F6C; Ro1 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x6536;&#x7F29;&#x5931;&#x8C03;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A; Ro1 &#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x4E0D;&#x7531;&#x4E8E;&#x6025;&#x6027;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;&#x540E; Ro1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x5F00;&#x59CB;&#xFF0C;&#x6709;&#x4E30;&#x5BCC;&#x7684;&#x808C;&#x6D46;&#x7F51; Ca(2+) ATPase &#x51CF;&#x5C11;&#x4E86; 40%(P &lt; 0.05&#xFF09; &#xFF1B;&#x90A3;&#x4EE5;&#x540E;&#xFF0C;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x548C;&#x8BC4;&#x4F30;&#x4E0E;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5C0F;&#x6881;&#x7684;&#x90E8;&#x961F;&#x53D1;&#x5C55;&#x9010;&#x6B65;&#x635F;&#x5BB3;&#x3002;&#x5370;&#x5FC3;&#x7684; Ro1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x540E;, &#x516D;&#x4E2A;&#x661F;&#x671F;&#x6536;&#x7F29;&#x7ECF;&#x6D53;&#x5EA6;&#x51CF;&#x81F3; 0.61 + /-0.08 0.91 + /-0.07 microM &#x63A7;&#x5236;&#x4E0E; (n = 6-8 &#xFF1B;P &lt; 0.05)&#xFF0C;&#x8212;&#x5F20;&#x7ECF;&#x6D53;&#x5EA6;&#x88AB;&#x63D0;&#x5347;&#x5230;&#x4E0E; + /-&#x63A7;&#x5236; 0.06 microM 0.23 0.07 + 0.41 &#xFF08;n = 6-8 &#xFF1B;P &lt; 0.01&#xFF09;&#xFF0C;&#x5E76;&#x7ECF;&#x77AC;&#x6001; &#xFF08;&#x65F6;&#x95F4;&#x4ECE;&#x9AD8;&#x5CF0;&#x4E0B;&#x8DCC; 50%&#xFF09;&#xFF0C;&#x4E0B;&#x964D;&#x9636;&#x6BB5;&#x653E;&#x7F13;&#x81F3; + /-0.02 0.25 &#x4E0E; + /-0.02 0.13 s s &#x63A7;&#x5236; &#xFF08;n = 6-8 &#xFF1B;P &lt; 0.01&#xFF09;&#x3002;Ro1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x7684;&#x5F00;&#x59CB;&#x540E;&#x65E9;, &#x6709; 9 &#x500D;&#x9AD8;&#x7A0B;&#x57FA;&#x8D28;&#x91D1;&#x5C5E;&#x86CB;&#x767D;&#x9176;-2 (P &lt; 0.01&#xFF09;&#xFF0C;&#x5176;&#x4E2D;&#x5DF2;&#x77E5;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x4E0E;&#x6B64;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#xFF0C;6 wk Ro1 &#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x542F;&#x52A8;&#x540E;&#x5728;&#x76AE;&#x80A4;&#x5C0F;&#x6881; Ca(2+) &#x9971;&#x548C;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x529B;&#x51CF;&#x81F3; 21 + /-2 38 + /-0.1 mN/mm(2) &#x63A7;&#x4EF6;&#x4E0E; (n = 3 &#xFF1B;P &lt; 0.01&#xFF09;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x7535;&#x5B50;&#x663E;&#x5FAE;&#x7167;&#x7247;&#x663E;&#x793A;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x7684;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x635F;&#x574F;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7ED3;&#x679C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F71;&#x54CD;&#x67D0;&#x4E9B;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5FC3;&#x8870;&#x4E2D;&#x54EA;&#x4E9B;&#x6D3B;&#x52A8;&#x589E;&#x52A0;&#x7684; G (i)-&#x8026;&#x5408;&#x5230;&#x53D7;&#x635F;&#x7ECF;&#x5904;&#x7406;&#x548C;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x635F;&#x4F24;&#xFF0C;&#x53D7;&#x635F;&#x7684;&#x5FC3;&#x6CF5;&#x529F;&#x80FD;&#x548C;&#x5FC3;&#x8870;&#x4F5C;&#x51FA;&#x8D21;&#x732E;&#x7684;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x6F5C;&#x5728;&#x987E;&#x5BA2;&#x3002;

&#x5FC3; Gi &#x8026;&#x5408;&#x53D7;&#x4F53;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x53D7;&#x635F;&#x7684; Ca2 + &#x5904;&#x7406;&#x3001; &#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x6269;&#x5F20;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x3002;

Increased signaling by G(i)-coupled receptors has been implicated in dilated cardiomyopathy. To investigate the mechanisms, we used transgenic mice that develop dilated cardiomyopathy after conditional expression of a cardiac-targeted G(i)-coupled receptor (Ro1). Activation of G(i) signaling by the Ro1 agonist spiradoline caused decreased cellular cAMP levels and bradycardia in Langendorff-perfused hearts. However, acute termination of Ro1 signaling with the antagonist nor-binaltorphimine did not reverse the Ro1-induced contractile dysfunction, indicating that Ro1 cardiomyopathy was not due to acute effects of receptor signaling. Early after initiation of Ro1 expression, there was a 40% reduction in the abundance of the sarcoplasmic reticulum Ca(2+)-ATPase (P < 0.05); thereafter, there was progressive impairment of both Ca(2+) handling and force development assessed with ventricular trabeculae. Six weeks after initiation of Ro1 expression, systolic Ca(2+) concentration was reduced to 0.61 +/- 0.08 vs. 0.91 +/- 0.07 microM for control (n = 6-8; P < 0.05), diastolic Ca(2+) concentration was elevated to 0.41 +/- 0.07 vs. 0.23 +/- 0.06 microM for control (n = 6-8; P < 0.01), and the decline phase of the Ca(2+) transient (time from peak to 50% decline) was slowed to 0.25 +/- 0.02 s vs. 0.13 +/- 0.02 s for control (n = 6-8; P < 0.01). Early after initiation of Ro1 expression, there was a ninefold elevation of matrix metalloproteinase-2 (P < 0.01), which is known to cause myofilament injury. Consistent with this, 6 wk after initiation of Ro1 expression, Ca(2+)-saturated myofilament force in skinned trabeculae was reduced to 21 +/- 2 vs. 38 +/- 0.1 mN/mm(2) for controls (n = 3; P < 0.01). Furthermore, electron micrographs revealed extensive myofilament damage. These findings may have implications for some forms of human heart failure in which increased activity of G(i)-coupled receptors leads to impaired Ca(2+) handling and myofilament injury, contributing to impaired ventricular pump function and heart failure.

Expression of a Gi-coupled receptor in the heart causes impaired Ca2+ handling, myofilament injury, and dilated cardiomyopathy.

Augment&eacute; de signalisation par G (i)-r&eacute;cepteurs coupl&eacute;s a &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e dans la cardiomyopathie dilat&eacute;e. Afin d&#39;&eacute;tudier les m&eacute;canismes, nous avons utilis&eacute; des souris transg&eacute;niques qui d&eacute;veloppent une cardiomyopathie dilat&eacute;e apr&egrave;s expression conditionnelle d&#39;un G cardiaque cibl&eacute;e (i)-coupl&eacute; des r&eacute;cepteurs (Ro1). Activation de la signalisation de G(i) par la spiradoline d&#39;agoniste Ro1 caus&eacute; une diminution taux d&#39;AMPc cellulaires et bradycardie dans coeurs Langendorff perfus&eacute;s. Cependant, r&eacute;siliation aigu&euml; des Ro1 signalisation avec l&#39;antagoniste ni-binaltorphimine n&#39;a pas renvers&eacute; la dysfonction contractile induite par Ro1, indiquant que la cardiomyopathie Ro1 n&#39;&eacute;tait pas en raison des effets aigus de la signalisation du r&eacute;cepteur. Tr&egrave;s t&ocirc;t apr&egrave;s le d&eacute;but de l&#39;expression Ro1, il y avait une r&eacute;duction de 40 % de l&#39;abondance du r&eacute;ticulum sarcoplasmique Ca(2+)-ATPase (P 0,05 &lt;) ; par la suite, il y avait une d&eacute;pr&eacute;ciation progressive de Ca(2+) gestion et d&eacute;veloppement des forces &eacute;valu&eacute;es avec des trab&eacute;cules ventriculaires. Six semaines apr&egrave;s le d&eacute;but de l&#39;expression Ro1, systolique Ca(2+) concentration a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite &agrave; 0,61 +/-0,08 vs 0,91 +/-0,07 microM pour contr&ocirc;le (n = 6-8 ; P &lt; 0,05), diastolique Ca(2+) concentration a &eacute;t&eacute; &eacute;lev&eacute;e &agrave; 0,41 +/-0,07 vs 0,23 +/-0,06 microM pour contr&ocirc;le (n = 6-8 ; P &lt; 0,01), et la phase de d&eacute;clin du Ca(2+) transitoire (heure de pointe &agrave; la baisse de 50 %) ont &eacute;t&eacute; ralentie &agrave; 0.25 +/-0,02 s contre 0,13 +/-0,02 s pour contr&ocirc;le (n = 6-8 ; P &lt; 0,01). Tr&egrave;s t&ocirc;t apr&egrave;s le d&eacute;but de l&#39;expression Ro1, il y avait une &eacute;l&eacute;vation neuf fois de matrix metalloproteinase-2 (P &lt; 0,01), qui est connu pour causer des blessures de myofilaments. Conform&eacute;ment &agrave; cela, 6 semaines apr&egrave;s le d&eacute;but de l&#39;expression Ro1, force de myofilaments satur&eacute;e de Ca(2+) dans les colonnes charnues d&eacute;nud&eacute;es a &eacute;t&eacute; r&eacute;duite &agrave; 21 + /-2 vs 38 +/-0,1 mN/mm(2) pour les contr&ocirc;les (n = 3 ; P &lt; 0,01). En outre, les micrographies a r&eacute;v&eacute;l&eacute; des avaries de myofilaments &eacute;tendue. Ces r&eacute;sultats peuvent avoir des implications pour certaines formes de d&eacute;faillance cardiaque humaine dans laquelle une activit&eacute; accrue de G (i)-coupl&eacute; r&eacute;cepteurs conduit avec facult&eacute;s affaiblies Ca(2+) manutention et myofilaments blessures, contribuant &agrave; la fonction de pompe ventriculaire avec facult&eacute;s affaiblies et l&#39;insuffisance cardiaque.

Expression d&#39;un r&eacute;cepteur coupl&eacute; aux Gi au c&oelig;ur provoque avec facult&eacute;s affaiblies Ca2 +, une blessure de myofilaments et cardiomyopathie dilat&eacute;e.

Erh&ouml;hte Signalisierung durch G (i)-gekoppelte Rezeptoren hat verwickelt worden, in dilatative Kardiomyopathie. Um die Mechanismen zu untersuchen, verwendeten wir transgene M&auml;use, die dilatative Kardiomyopathie nach bedingten Ausdruck einer Herz-bezogene g (i) entwickeln-Rezeptor (Ro1) gekoppelt. Aktivierung des G(i) Signalisierung durch die Ro1 Agonist Spiradoline verursacht nahm der zellul&auml;ren cAMP Ebenen und Bradykardie in Langendorff-perfused Herzen. Akute Beendigung des Ro1 Signalisierung mit der Antagonist noch-Binaltorphimine jedoch nicht umkehren, die Ro1-induzierten kontraktilen Dysfunktion, darauf hinweist, dass Ro1 Kardiomyopathie nicht aufgrund von akuten Wirkungen Rezeptor zu signalisieren wurde. Fr&uuml;h nach Einleitung eines Ro1 Ausdruck, gab es eine 40 % Verringerung der F&uuml;lle von dem sarkoplasmatischen Retikulum Ca(2+)-ATPase (P &lt; 0,05); Danach gab es progressive Beeintr&auml;chtigung der Ca(2+) Handhabung und Kraft-Entwicklung mit ventrikul&auml;ren Trabeculae beurteilt. Sechs Wochen nach Beginn der Ro1 Ausdruck, systolische Ca(2+) Konzentration auf 0,61 +/-0,08 vs. 0.91 +/-0,07 MicroM f&uuml;r Steuerelement reduziert wurde (n = 6-8; P &lt; 0,05), Diastolische Ca(2+) Konzentration wurde erh&ouml;ht, um 0,41 +/-0,07 vs. 0.23 +/-0,06 MicroM f&uuml;r Kontrolle (n = 6-8; P &lt; 0.01), und die R&uuml;ckgang Phase von den Ca(2+)-Transienten (Zeit vom Gipfel zu 50 % R&uuml;ckgang) bremsten auf 0,25 +/-0.02 s vs. 0.13 +/-0.02 s f&uuml;r Kontrolle (n = 6-8; P &lt; 0,01). Fr&uuml;h nach Einleitung eines Ro1 Ausdruck, gab es eine neunfach H&ouml;he von Matrix-Metalloproteasen-2 (P &lt; 0.01), die bekannt, um Myofilament Verletzungen verursachen. Folgerichtig 6 wk nach Beginn der Ro1 Ausdruck, Ca(2+)-ges&auml;ttigte Myofilament Kraft in hellh&auml;utigen Trabeculae wurde reduziert auf 21 +/-2 vs. 38 +/-0,1 mN/mm(2) f&uuml;r Steuerelemente (n = 3; P &lt; 0,01). Electron Aufnahmen ergab dar&uuml;ber hinaus umfangreiche Myofilament Schaden. Diese Ergebnisse m&ouml;glicherweise Auswirkungen hat f&uuml;r einige Formen der menschlichen Herzinsuffizienz in die erh&ouml;hte Aktivit&auml;t von G (i)-gekoppelte Rezeptoren f&uuml;hrt auf gest&ouml;rte Ca(2+) Handhabung und Myofilament Verletzungen zu gest&ouml;rter linksventrikul&auml;rer Pump-Funktion und Herzinsuffizienz beitragen.

Ausdruck von einem Gi-gekoppelter Rezeptor im Herzen verursacht beeintr&auml;chtigt Ca2 + Handling, Myofilament Verletzungen und dilatative Kardiomyopathie.

Aumentato di segnalazione di G (i)-recettori accoppiati &egrave; stato implicato nella cardiomiopatia dilatativa. Per indagare i meccanismi, abbiamo utilizzato topi transgenici che sviluppano cardiomiopatia dilatativa dopo un&#39;espressione condizionale di un targeting cardiaco G (i)-coupled receptor (Ro1). Attivazione di G(i) segnalazione dalla spiradoline agonista Ro1 causato diminuiti livelli cellulari di campi e bradicardia nei cuori perfuso Langendorff. Tuttavia, cessazione acuta di Ro1 segnalazione con l&#39;antagonista n&eacute;-binaltorphimine non ha fatto invertire la disfunzione contrattile indotta da Ro1, indicando che la cardiomiopatia Ro1 non era a causa di effetti acuti di segnalazione del ricevitore. Presto dopo l&#39;avvio della espressione Ro1, c&#39;&egrave; stata una riduzione del 40% nell&#39;abbondanza del reticolo sarcoplasmico Ca(2+)-ATPasi (P &lt; 0.05); da allora in poi, c&#39;era progressiva svalutazione di Ca(2+) gestione e di sviluppo di forza valutata con trabecole ventricolare. Sei settimane dopo l&#39;avvio della espressione Ro1, sistolica Ca(2+) concentrazione &egrave; stata ridotta a 0,61 + /-0.08 vs 0.91 + 0,07 microM per controllo (n = 6-8; P &lt; 0.05), diastolica Ca(2+) concentrazione fu elevato a 0,41 + 0,07 vs 0,23 + /-0.06 microM per controllo (n = 6-8; P &lt; 0.01), e la fase di declino del transitorio di Ca(2+) (ora dal picco al 50% declino) &egrave; stata rallentata a 0.25 + /-0.02 s vs 0,13 + /-0.02 s per controllo (n = 6-8; P &lt; 0,01). Presto dopo l&#39;avvio della espressione Ro1, c&#39;era un&#39;elevazione ninefold di matrix metalloproteinase-2 (P &lt; 0,01), che &egrave; noto per provocare lesioni miofilamenti. Coerentemente con questo, 6 wk dopo l&#39;avvio della espressione Ro1, miofilamenti saturo Ca(2+) forza in trabecole pelati &egrave; stato ridotto a 21 + 2 vs 38 + /-0.1 mN/mm(2) per i controlli (n = 3; P &lt; 0,01). Inoltre, microscopio rivel&ograve; danni miofilamenti estesa. Questi risultati possono avere implicazioni per alcune forme di scompenso cardiaco umano in cui aumento dell&#39;attivit&agrave; della G (i)-accoppiato recettori porta ad alterata Ca(2+) gestione e miofilamenti lesioni, contribuendo alla funzione alterata pompa ventricolare ed insufficienza cardiaca.

Espressione di un recettore accoppiato Gi nel cuore provoca compromissione Ca2 + gestione, lesioni miofilamenti e cardiomiopatia dilatativa.

G &#xFF08;&#x79C1;&#xFF09; &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5897;&#x52A0;-&#x7D50;&#x5408;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x62E1;&#x5F35;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x3092;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x62E1;&#x5F35;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8; G (i) &#x306E;&#x6761;&#x4EF6;&#x5F0F;&#x5F8C;&#x958B;&#x767A;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF; &#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x306B;&#x4F7F;&#x7528;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3092;&#x89E3;&#x660E;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005;-&#x5171;&#x5F79;&#x578B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; (Ro1)&#x3002;G(i) &#x539F;&#x56E0; Ro1 &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8; spiradoline &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE; cAMP &#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3068;&#x86CD;&#x5149;&#x6F45;&#x6D41;&#x5FC3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x5F90;&#x8108;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x305F;&#x3060;&#x3057;&#x3001;Ro1 &#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x7D42;&#x4E86;&#x3092;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x62EE;&#x6297;&#x85AC;&#x3082;-binaltorphimine &#x3068; Ro1 &#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x304C;&#x53D7;&#x5BB9;&#x5668;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x306E;&#x6025;&#x6027;&#x52B9;&#x679C;&#x306A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3001;Ro1 &#x8A98;&#x767A;&#x53CE;&#x7E2E;&#x4E0D;&#x5168;&#x3092;&#x53CD;&#x8EE2;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;Ro1 &#x5F0F;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x958B;&#x59CB;&#x5F8C;&#x3001;&#x7B4B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53; Ca(2+) ATPase &#x306E;&#x8C4A;&#x5BCC;&#x3055;&#x3067; 40 &#xFF05; &#x524A;&#x6E1B;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F; (P 0.05 &lt;);&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x51E6;&#x7406;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x9AA8;&#x6881;&#x4ED8;&#x304D;&#x8A55;&#x4FA1;&#x529B;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x306E;&#x9032;&#x6B69;&#x7684;&#x306A;&#x969C;&#x5BB3;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3002;6 &#x9031;&#x9593;&#x5F8C;&#x306B;&#x958B;&#x59CB; Ro1 &#x5F0F;&#x306E;&#x53CE;&#x7E2E;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6FC3;&#x5EA6;&#x5BFE; 0.91 &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E; 0.07 microM &plusmn; 0.08 &plusmn; 0.61 &#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; (n = 6-8;P &lt; 0.05), &#x62E1;&#x5F35;&#x671F;&#x8840;&#x5727;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x6FC3;&#x5EA6; 0.41 &plusmn; 0.06 microM &#x5236;&#x5FA1;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E; +/-0.23 &#x5BFE; 0.07 &#x306B;&#x6607;&#x683C;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F; (n = 6-8;P &lt; 0.01), &#x3068;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0; &#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B8;&#x30A7;&#x30F3;&#x30C8; &#xFF08;&#x6642;&#x9593;&#x306E;&#x30D4;&#x30FC;&#x30AF;&#x304B;&#x3089; 50 &#xFF05; &#x6E1B;&#x5C11;&#xFF09; &#x6E1B;&#x5C11;&#x4F4D;&#x76F8; 0.25 &plusmn; 0.02 &#x306B;&#x920D;&#x5316;&#x3057;&#x305F; 0.02 &plusmn; 0.13 &#x5BFE; s s &#x5236;&#x5FA1; (n = 6-8;P &lt; 0.01)&#x3002;Ro1 &#x5F0F;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x5F8C;&#x65E9;&#x671F;&#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9; &#x30DE;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x30B9;&#x30E1;&#x30BF;&#x30ED;&#x30D7;&#x30ED;&#x30C6;&#x30A2;&#x30FC;&#x30BC; 2 &#x306E; 9 &#x500D;&#x306B;&#x9054;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x6607;&#x683C;&#x304C;&#x3042;&#x3063;&#x305F; (P 0.01 &lt;)&#x3001;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x77E5;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x3001;Ro1 &#x5F0F;&#x306E;&#x958B;&#x59CB;&#x5F8C; 6 &#x9031; Ca(2+) &#x98FD;&#x548C;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x529B;&#x76AE;&#x9AA8;&#x6881;&#x3067; + &#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x306E; 0.1 mN/mm(2) &plusmn; 38 &#x5BFE; 2/21 &#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F; (n = 3;P &lt; 0.01)&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1;&#x5199;&#x771F;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x640D;&#x50B7;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x77E5;&#x898B;&#x306F;&#x3001;&#x3069;&#x306E; G (i) &#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x6D3B;&#x52D5;&#x306B;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5FC3;&#x81D3;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0;&#x306E;&#x542B;&#x610F;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x306A;&#x3044;-&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30EA;&#x30FC;&#x30C9;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x51E6;&#x7406;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x7B4B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x640D;&#x50B7;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005;&#x306E;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x30DD;&#x30F3;&#x30D7;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3068;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x8CA2;&#x732E;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308C;&#x305F;&#x3002;

&#x5FC3;&#x81D3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B; Gi &#x7D50;&#x5408;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x8005; ca 2 + &#x30CF;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x306E;&#x50B7;&#x5BB3;&#x3001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x62E1;&#x5F35;&#x578B;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x75C7;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

G (i)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638; &#xC99D;&#xAC00;-&#xACB0;&#xD569;&#xB41C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB3D9; &#xACF5;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418;&#xC5B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xB8E8; &#xB418;&#xC5B4;&#xC788;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB300;&#xC0C1; G (i)&#xC758; &#xC870;&#xAC74;&#xBD80; &#xC2DD; &#xD6C4; &#xB3D9; &#xACF5;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418;&#xC5B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; &#xC950;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD558;-&#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (Ro1). G(i) &#xBC1C;&#xC0DD; Ro1 &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; spiradoline&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xC2E0;&#xD638;&#xB97C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xCEA0;&#xD504; &#xB808;&#xBCA8;&#xACFC; bradycardia Langendorff &#xB07C;&#xC5B9;&#xB294;&#xB2E4; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAC10;&#xC18C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; Ro1 &#xAE09;&#xC131; &#xD574;&#xC9C0;&#xB294; &#xC801;&#xC5D0; &#xAC8C;&#xB3C4;-binaltorphimine&#xC640; &#xC2E0;&#xD638; Ro1 &#xC720;&#xB3C4; &#xC218;&#xCD95; &#xC7A5;&#xC560;, &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; Ro1 &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xC2E0;&#xD638;&#xC758; &#xAE09;&#xC131; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC778;&#xD574; &#xC544;&#xB2C8;&#xC5C8;&#xB2E4; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xBC18;&#xB300;&#xB85C; &#xD558;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. Ro1 &#xC2DD;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xD6C4; &#xCD08;&#xAE30; sarcoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; Ca(2+) Atpase&#xC758; &#xD48D;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; 40% &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; (P &lt; 0.05); &#xADF8; &#xD6C4;, Ca(2+) &#xCC98;&#xB9AC; &#xBC0F; &#xC2EC; &#xC2E4; trabeculae&#xC640; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD798; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC9C4;&#xBCF4;&#xC801;&#xC778; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. Ro1 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xD6C4; 6 &#xC8FC; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xC218;&#xCD95; Ca(2+) &#xB18D;&#xB3C4; 0.08 0.07 microM &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; + 0.91 &#xB300; + 0.61 &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; (n = 6-8; P &lt; 0.05), &#xC2EC;&#xC7A5; &#xD655;&#xC7A5; Ca(2+) &#xB18D;&#xB3C4; 0.07 0.06 microM &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864; + 0.23 &#xB300; + 0.41&#xB85C; &#xC2B9;&#xACA9; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; (n = 6-8; P &lt; 0.01), &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; Ca(2+) &#xACFC;&#xB3C4; (&#xC2DC;&#xAC04; &#xD53C;&#xD06C;&#xC5D0;&#xC11C; 50% &#xAC10;&#xC18C;)&#xC758; &#xAC10;&#xC18C; &#xB2E8;&#xACC4; &plusmn; 0.02 0.25&#xB85C; &#xB454;&#xD654;&#xB294; &plusmn; 0.02 0.13 &#xB300; s &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; s (n = 6-8; P &lt; 0.01). &#xC77C;&#xCC0D; Ro1 &#xC2DD;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xD6C4;&#xC5D0; &#xB9E4;&#xD2B8;&#xB9AD;&#xC2A4; metalloproteinase 2 ninefold &#xC0C1;&#xC2B9; (P &lt; 0.01)&#xB294; myofilament &#xC0C1;&#xD574;&#xB97C; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC54C;&#xB824;&#xC838; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774; &#xC77C;&#xAD00;&#xC131; Ro1 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xAC1C;&#xC2DC; &#xD6C4; 6 &#xC8FC; &#xD53C;&#xBD80; trabeculae&#xC5D0; Ca(2+) &#xD3EC;&#xD654; myofilament &#xD798; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4; 2 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 0.1 mN/mm(2) + 38 &#xB300; + 21 (n = 3; P &lt; 0.01). &#xB610;&#xD55C;, &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; myofilament &#xC190;&#xC0C1;&#xC744; &#xBC1D;&#xD600;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; G (i)&#xC758; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC758; &#xC77C;&#xBD80; &#xD615;&#xD0DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC758;&#xBBF8; &#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;-&#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; &#xB9AC;&#xB4DC; &#xC7A5;&#xC560; Ca(2+) &#xCC98;&#xB9AC; &#xBC0F; myofilament &#xBD80;&#xC0C1;, &#xC7A5;&#xC560; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xD38C;&#xD504; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC;.

&#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0; &#xAE30; &#xACB0;&#xD569; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xC2DD;&#xC774; &#xC7A5;&#xC560;&#xAC00; &#xC788;&#xB294; Ca2 + &#xCC98;&#xB9AC; myofilament &#xBD80;&#xC0C1;&#xACFC; &#xB3D9; &#xACF5;&#xC774; &#xD655;&#xC7A5; &#xB418;&#xC5B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xADFC;&#xC721; &#xBCD1; &#xC99D; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Aument&oacute; la se&ntilde;alizaci&oacute;n por G (i)-receptores acoplados se ha implicado en la miocardiopat&iacute;a dilatada. Para investigar los mecanismos, se utilizaron ratones transg&eacute;nicos que desarrollan cardiomiopat&iacute;a dilatada despu&eacute;s de una expresi&oacute;n condicional de una G orientada cardiaco (i)-juntado del receptor (TO1). Activaci&oacute;n de G(i) se&ntilde;alizaci&oacute;n por el TO1 agonista spiradoline causado disminuy&oacute; los niveles celulares de campamentos y bradicardia en perfusi&oacute;n Langendorff corazones. Sin embargo, terminaci&oacute;n aguda del TO1 se&ntilde;alizaci&oacute;n con el antagonista ni-binaltorphimine no revertir la disfunci&oacute;n contr&aacute;ctil inducida por TO1, indicando que el TO1 miocardiopat&iacute;a no era debido a los efectos agudos de la se&ntilde;alizaci&oacute;n del receptor. Pronto despu&eacute;s de la iniciaci&oacute;n de expresi&oacute;n TO1, hubo una reducci&oacute;n del 40% en la abundancia del ret&iacute;culo sarcopl&aacute;smico Ca(2+)-ATPasa (P &lt; 0.05); despu&eacute;s de eso, hubo una debilitaci&oacute;n progresiva de CA manejo y desarrollo de fuerza con trab&eacute;culas ventriculares. Seis semanas despu&eacute;s de la iniciaci&oacute;n de la expresi&oacute;n del TO1, concentraci&oacute;n de CA sist&oacute;lica se redujo a 0.61 +/-0.08 vs 0.91 +/-0.07 microM para control (n = 6-8; P &lt; 0.05), concentraci&oacute;n de CA diast&oacute;lica fue elevado a 0,41 + /-0.07 vs 0.23 +/-0.06 microM para control (n = 6-8; P &lt; 0.01), y la fase de declive de la CA transitorio (tiempo de pico a disminuci&oacute;n de 50%) fue retardada a 0.25 +/-0.02 s vs 0.13 +/-0.02 s para el control (n = 6-8; P &lt; 0.01). Pronto despu&eacute;s de la iniciaci&oacute;n de expresi&oacute;n TO1, hubo una elevaci&oacute;n del ninefold de matriz metaloproteinasa-2 (P &lt; 0.01), que es conocido por causar lesiones de miofilamentos. De acuerdo con esto, 6 semanas despu&eacute;s de la iniciaci&oacute;n de la expresi&oacute;n del TO1, miofilamentos saturada de Ca(2+) fuerza en piel trab&eacute;culas se redujo a 21 +/-2 vs 38 +/-0.1 mN/mm(2) para los controles (n = 3; P &lt; 0.01). Adem&aacute;s, micrograf&iacute;as revel&oacute; da&ntilde;o extenso de miofilamentos. Estos resultados pueden tener implicaciones para algunas formas de insuficiencia humana en que aumento de la actividad de G (i)-acoplado receptores conduce a deterioro CA manejo y Miofilamento lesiones, contribuyendo a la funci&oacute;n ventricular deteriorada de la bomba y la insuficiencia card&iacute;aca.

Expresi&oacute;n de un receptor acoplado a Gi en el coraz&oacute;n provoca deterioro Ca2 + manejo, lesi&oacute;n de miofilamentos y miocardiopat&iacute;a dilatada.

&#x975E;&#x4FB5;&#x5165;&#x6027;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4F30;&#x7B97;&#x533A;&#x57DF;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x529B;&#x5728;&#x4F53;&#x5185;&#x4F1A;&#x5F88;&#x6709;&#x4EF7;&#x503C;&#x7684;&#x8BBE;&#x8BA1;&#x548C;&#x8BC4;&#x4EF7;&#x65B0;&#x7684;&#x5916;&#x79D1;&#x624B;&#x672F;&#x548C;&#x533B;&#x7597;&#x6218;&#x7565;&#x6765;&#x5BF9;&#x5F85;&#x548C;/&#x6216;&#x9632;&#x6B62;&#x6897;&#x585E;&#x81F4;&#x5FC3;&#x529B;&#x8870;&#x7AED;&#x3002;&#x4E3A;&#x5F00;&#x53D1;&#x8FD9;&#x79CD;&#x65B9;&#x6CD5;&#x7684;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B65;&#xFF0C;&#x663E;&#x5F0F;&#x6709;&#x9650;&#x5143; (FE) &#x57FA;&#x4E8E;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x6B63;&#x89C4;&#x4F18;&#x5316;&#x7684;&#x7EF5;&#x7F8A;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;LV&#xFF09; &#x52A8;&#x8109;&#x7624;&#x533A;&#x57DF;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x529B;&#x662F;&#x4F7F;&#x7528;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684;&#x78C1;&#x5171;&#x632F; (MR) &#x56FE;&#x50CF;&#x548C;&#x5FC3;&#x5BFC;&#x7BA1;&#x68C0;&#x67E5;&#x538B;&#x529B;&#x6765;&#x6267;&#x884C;&#x7684;&#x3002;&#x4ECE;&#x6807;&#x8BB0;&#x7684; MR &#x56FE;&#x50CF;&#xFF0C;3 &#x4E09;&#x7EF4; (3D) &#x5FC3;&#x808C;&#x682A;&#x3001; LV &#x5377;&#x548C; LV &#x7684;&#x52A8;&#x7269;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E09;&#x7EF4;&#x6709;&#x9650;&#x5143;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x51E0;&#x4F55;&#x8BA1;&#x7B97;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136; LV &#x538B;&#x529B;&#x63D0;&#x4F9B;&#x751F;&#x7406;&#x8D1F;&#x8377;&#x6761;&#x4EF6;&#x3002;&#x6D3B;&#x52A8;&#x6750;&#x6599;&#x53C2;&#x6570; &#xFF08;T(max_B) &#x548C; T(max_R)) &#x5728;&#x6BD7;&#x90BB;&#x7624; (borderzone) &#x975E;&#x6897;&#x6B7B;&#x5FC3;&#x808C;&#x548C;&#x5FC3;&#x808C;&#x8FDC;&#x7A0B;&#x4ECE;&#x52A8;&#x8109;&#x7624;&#x4F30;&#x8BA1;&#x901A;&#x8FC7;&#x6700;&#x5C0F;&#x5316;&#x94C1;&#x7684;&#x6A21;&#x578B;&#x9884;&#x6D4B;&#x4E0E;&#x5B9E;&#x6D4B;&#x6536;&#x7F29;&#x682A;&#x548C; LV &#x5377;&#x4F7F;&#x7528;&#x8FDE;&#x7EED;&#x54CD;&#x5E94;&#x66F2;&#x9762;&#x6CD5;&#x4F18;&#x5316;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x9519;&#x8BEF;&#x3002;&#x4F18;&#x5316; T(max_B) &#x4E0E; T(max_R) &#x4E2D;&#x7684;&#x91CD;&#x5927;&#x6291;&#x90C1;&#x75C7;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x76F4;&#x63A5; ex &#x4F53;&#x5185;&#x529B;&#x6D4B;&#x91CF;&#x4ECE;&#x76AE;&#x80A4;&#x7684;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7684;&#x7B79;&#x5907;&#x5DE5;&#x4F5C;&#x3002;T(max_B) &#x548C; T(max_R) &#x7684;&#x4F18;&#x5316;&#x7684;&#x503C;&#x672A;&#x6307;&#x5B9A;&#x7684;&#x88AB;&#x52A8;&#x6750;&#x6599;&#x53C2;&#x6570;&#x8FC7;&#x4E8E;&#x654F;&#x611F;&#x3002;&#x8BA1;&#x7B97;&#x65F6;&#x95F4;&#x5C11;&#x4E8E; 5 &#x5C0F;&#x65F6;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x8BAE;&#x65B9;&#x6CD5;&#x4F30;&#x7B97;&#x533A;&#x57DF;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x6027;&#x4F53;&#x5185;&#x5173;&#x8054;&#x4F7F;&#x5B83;&#x53EF;&#x80FD;&#x975E;&#x5E38;&#x6709;&#x7528;&#x7684;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5DE5;&#x5177;&#x3002;

&#x7F8A;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5BA4;&#x58C1;&#x7624;&#x7684;&#x533A;&#x57DF;&#x5FC3;&#x808C;&#x6536;&#x7F29;&#x529B;&#x7684;&#x8BA1;&#x7B97;&#x6709;&#x6548;&#x6B63;&#x5F0F;&#x4F18;&#x5316;&#x3002;

A non-invasive method for estimating regional myocardial contractility in vivo would be of great value in the design and evaluation of new surgical and medical strategies to treat and/or prevent infarction-induced heart failure. As a first step towards developing such a method, an explicit finite element (FE) model-based formal optimization of regional myocardial contractility in a sheep with left ventricular (LV) aneurysm was performed using tagged magnetic resonance (MR) images and cardiac catheterization pressures. From the tagged MR images, 3-dimensional (3D) myocardial strains, LV volumes and geometry for the animal-specific 3D FE model of the LV were calculated, while the LV pressures provided physiological loading conditions. Active material parameters (T(max_B) and T(max_R)) in the non-infarcted myocardium adjacent to the aneurysm (borderzone) and in myocardium remote from the aneurysm were estimated by minimizing the errors between FE model-predicted and measured systolic strains and LV volumes using the successive response surface method for optimization. The significant depression in optimized T(max_B) relative to T(max_R) was confirmed by direct ex vivo force measurements from skinned fiber preparations. The optimized values of T(max_B) and T(max_R) were not overly sensitive to the passive material parameters specified. The computation time of less than 5 hours associated with our proposed method for estimating regional myocardial contractility in vivo makes it a potentially very useful clinical tool.

A computationally efficient formal optimization of regional myocardial contractility in a sheep with left ventricular aneurysm.

Une m&eacute;thode non invasive pour &eacute;valuer in vivo la contractilit&eacute; myocardique r&eacute;gionale serait d&#39;une grande valeur dans la conception et l&#39;&eacute;valuation de nouvelles strat&eacute;gies chirurgicales et m&eacute;dicales pour traiter et/ou pr&eacute;venir l&#39;insuffisance cardiaque induite par l&#39;infarctus du myocarde. Comme premi&egrave;re &eacute;tape vers l&#39;&eacute;laboration d&#39;un tel proc&eacute;d&eacute;, une optimisation formelle bas&eacute;e sur un mod&egrave;le &eacute;l&eacute;ments finis explicite (FE) de la contractilit&eacute; myocardique r&eacute;gionale dans un mouton avec an&eacute;vrisme ventriculaire gauche de le (LV) a &eacute;t&eacute; r&eacute;alis&eacute;e &agrave; l&#39;aide d&#39;images tagged r&eacute;sonance magn&eacute;tique (RM) et les pressions de cath&eacute;t&eacute;risme cardiaque. Depuis les images marqu&eacute;es de Monsieur, tridimensionnel souches myocardiques (3D), volumes de LV et g&eacute;om&eacute;trie pour le mod&egrave;le animal sp&eacute;cifique 3D FE du VG ont &eacute;t&eacute; calcul&eacute;s, tandis que les pressions de LV fourni des conditions physiologiques de la charge. Param&egrave;tres de mati&egrave;re actives (T(max_B) et T(max_R)) dans le myocarde non-infarci adjacent &agrave; l&#39;an&eacute;vrisme (borderzone) et dans le myocarde &agrave; distance de l&#39;an&eacute;vrisme ont &eacute;t&eacute; estim&eacute;es en r&eacute;duisant au minimum les erreurs entre souches systoliques mesur&eacute;es et pr&eacute;vues de FE et &agrave; l&#39;aide de la m&eacute;thode de surface de r&eacute;ponse successives pour l&#39;optimisation des volumes de LV. La diminution significative T(max_B) optimis&eacute; par rapport &agrave; T(max_R) a &eacute;t&eacute; confirm&eacute;e par direct ex vivo mesure de la force de pr&eacute;parations de fibres d&eacute;nud&eacute;es. Les valeurs optimis&eacute;es de T(max_B) et T(max_R) n&#39;&eacute;taient pas trop sensibles aux param&egrave;tres mat&eacute;riels passifs sp&eacute;cifi&eacute;s. Le temps de calcul de moins de 5 heures, associ&eacute;es &agrave; notre m&eacute;thode propos&eacute;e pour &eacute;valuer la contractilit&eacute; myocardique r&eacute;gionale in vivo en fait un outil clinique potentiellement tr&egrave;s utile.

Une optimisation formelle par le calcul efficace de la contractilit&eacute; myocardique r&eacute;gionale dans un mouton avec an&eacute;vrisme ventriculaire gauche.

Eine nicht-invasive Methode zur Einsch&auml;tzung der regionalen myokardialen Kontraktilit&auml;t in-vivo w&auml;re von gro&szlig;em Wert f&uuml;r die Gestaltung und Bewertung neuer Strategien f&uuml;r chirurgische und medizinische Behandlungsmethoden und/oder Infarkt-induzierte Herzinsuffizienz verhindern. Als ersten Schritt zur Entwicklung eine solche Methode war eine explizite finite Elemente (FE) Modell-basierte formale Optimierung der regionale myokardiale Kontraktilit&auml;t in ein Schaf mit linken Ventrikel (LV)-Aneurysma mit gekennzeichneten Magnetresonanz (MR) Bilder und kardiale Katheterisierung Druck ausgef&uuml;hrt. Von den gekennzeichneten Herr Bildern wurden dreidimensionale (3D) myokardialen St&auml;mme, LV B&auml;nde und Geometrie f&uuml;r Tier-spezifische FE 3D-Modell des LV berechnet, w&auml;hrend der LV-Druck physiologische Ladebedingungen zur Verf&uuml;gung gestellt. Aktive Materialparameter (T(max_B) und T(max_R)) im nicht-infarcted Myokard angrenzend an das Aneurysma (Borderzone) und im Myokard weitab von dem Aneurysma wurden durch Minimierung der Fehler zwischen FE Modell vorhergesagt und gemessene systolische Belastungen und LV-Volumes, die mit die Oberfl&auml;che aufeinander folgenden Antwort-Methode zur Optimierung gesch&auml;tzt. Die bedeutende Depression in optimierten T(max_B) relativ T(max_R) wurde durch direkte ex Vivo-Kraft-Messungen von hellh&auml;utigen Faser Vorbereitungen best&auml;tigt. Die optimierten Werte von T(max_B) und T(max_R) waren nicht &uuml;berm&auml;&szlig;ig sensibel auf die passive Materialparameter angegeben. Die Rechenzeit von weniger als 5 Stunden, verbunden mit unserer vorgeschlagenen Methode zur Einsch&auml;tzung der regionalen myokardialen Kontraktilit&auml;t in-vivo macht es klinische potenziell sehr n&uuml;tzlich.

Eine rechnerisch effizienten formale Optimierung der regionalen myokardialen Kontraktilit&auml;t in ein Schaf mit links ventrikul&auml;ren Aneurysma.

Un metodo non invasivo per la valutazione della contrattilit&agrave; miocardica regionale in vivo sarebbe di grande valore nella progettazione e nella valutazione di nuove strategie chirurgiche e mediche per curare o prevenire infarto miocardico-indotta. Come un primo passo verso lo sviluppo di tale metodo, un&#39;ottimizzazione formale a elementi finiti espliciti (FE) basati sul modello della contrattilit&agrave; miocardica regionale in una pecora con sinistra aneurisma ventricolare (LV) &egrave; stata eseguita utilizzando immagini contrassegnati risonanza magnetica (MR) e pressioni di cateterismo cardiaco. Dalle immagini Signor contrassegnate, 3-dimensionale ceppi del miocardio (3D), volumi di LV e geometria per il modello FE 3D specifico animale di LV sono stati calcolati, mentre le pressioni di LV fornito condizioni di carico fisiologico. Parametri del materiale attivi (T(max_B) e T(max_R)) nel miocardio non aneurismatico adiacente l&#39;aneurisma (borderzone) e nel miocardio remoto da aneurisma sono stati stimati riducendo al minimo gli errori tra FE predetto modello e misurati sistolici ceppi e di volumi di LV utilizzando il metodo superficiale risposta successiva per l&#39;ottimizzazione. La depressione significativa in T(max_B) ottimizzata rispetto alla T(max_R) &egrave; stata confermata da diretta ex vivo le misure di forza da preparati di fibra dalla pelle. I valori ottimizzati di T(max_B) e T(max_R) non erano eccessivamente sensibili ai parametri materiali passivi specificati. Il tempo di calcolo di meno di 5 ore connesso con il nostro metodo proposto per la valutazione della contrattilit&agrave; miocardica regionale in vivo lo rende uno strumento clinico potenzialmente molto utile.

Un&#39;ottimizzazione computazionalmente efficiente formale della contrattilit&agrave; miocardica regionale in una pecora con aneurisma ventricolare sinistro.

&#x63A8;&#x5B9A;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092; in vivo &#x975E;&#x4FB5;&#x8972;&#x7684;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306F;&#x3001;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3067;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x304A;&#x3088;&#x3073;/&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x6897;&#x585E;&#x8A98;&#x8D77;&#x5FC3;&#x81D3;&#x969C;&#x5BB3;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3059;&#x308B;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x624B;&#x8853;&#x3068;&#x533B;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x306E;&#x8A55;&#x4FA1;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5024;&#x306E;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#x624B;&#x6CD5;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x305F;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x30B9;&#x30C6;&#x30C3;&#x30D7;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4; (LV) &#x52D5;&#x8108;&#x7624;&#x3068;&#x7F8A;&#x3067;&#x306E;&#x660E;&#x793A;&#x7684;&#x306A;&#x6709;&#x9650;&#x8981;&#x7D20; (FE) &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x57FA;&#x3065;&#x304F;&#x6B63;&#x5F0F;&#x306A;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30B0;&#x306E;&#x78C1;&#x6C17;&#x5171;&#x9CF4; (MR) &#x753B;&#x50CF;&#x3084;&#x5FC3;&#x81D3;&#x30AB;&#x30C6;&#x30FC;&#x30C6;&#x30EB;&#x691C;&#x67FB;&#x306E;&#x5727;&#x529B;&#x3092;&#x7528;&#x3044;&#x3066;&#x884C;&#x3063;&#x305F;&#x3002;&#x751F;&#x7406;&#x7684;&#x8CA0;&#x8377;&#x6761;&#x4EF6; LV &#x5727;&#x529B;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x306A;&#x304C;&#x3089; MR &#x30BF;&#x30AE;&#x30F3;&#x30B0;&#x753B;&#x50CF;&#x304B;&#x3089; 3&#x6B21;&#x5143; (3 D) &#x5FC3;&#x7B4B;&#x7CFB;&#x7D71;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x3001;LV &#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x52D5;&#x7269;&#x56FA;&#x6709;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143; FE &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E; LV &#x306E;&#x5E7E;&#x4F55;&#x5B66;&#x3001;&#x8A08;&#x7B97;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306A;&#x6750;&#x6599;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC; (T(max_B) &#x3068; T(max_R)) &#xFF08;&#x7E01;&#xFF09; &#x306E;&#x52D5;&#x8108;&#x7624;&#x306B;&#x96A3;&#x63A5;&#x3059;&#x308B;&#x975E;&#x6897;&#x585E;&#x7FA4;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x3068;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x52D5;&#x8108;&#x7624;&#x304B;&#x3089;&#x30EA;&#x30E2;&#x30FC;&#x30C8; FE &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x4E88;&#x6E2C;&#x3068;&#x5B9F;&#x6E2C;&#x5024;&#x306E;&#x30B7;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EA;&#x30C3;&#x30AF;&#x83CC;&#x682A;&#x3068;&#x9023;&#x7D9A;&#x3059;&#x308B;&#x5FDC;&#x7B54;&#x66F2;&#x9762;&#x6CD5;&#x306E;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066; LV &#x30DC;&#x30EA;&#x30E5;&#x30FC;&#x30E0;&#x9593;&#x306E;&#x8AA4;&#x5DEE;&#x6700;&#x5C0F;&#x5316;&#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x63A8;&#x5B9A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F; T(max_B) T(max_R) &#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306B;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x3046;&#x3064;&#x75C5; ex vivo &#x529B;&#x6E2C;&#x5B9A;&#x30B9;&#x30AD;&#x30F3;&#x30C9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30D0;&#x30FC;&#x306E;&#x6E96;&#x5099;&#x304B;&#x3089;&#x76F4;&#x901A;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;T(max_B) &#x3068; T(max_R) &#x306E;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5024;&#x304C;&#x6307;&#x5B9A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x53D7;&#x52D5;&#x306E;&#x6750;&#x6599;&#x30D1;&#x30E9;&#x30E1;&#x30FC;&#x30BF;&#x30FC;&#x306B;&#x904E;&#x5EA6;&#x306B;&#x654F;&#x611F;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;&#x3092; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x624B;&#x6CD5;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B; 5 &#x6642;&#x9593;&#x672A;&#x6E80;&#x306E;&#x8A08;&#x7B97;&#x6642;&#x9593;&#x306F;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306B;&#x3068;&#x3066;&#x3082;&#x4FBF;&#x5229;&#x306A;&#x81E8;&#x5E8A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x5730;&#x57DF;&#x306E;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x53CE;&#x7E2E;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x7624;&#x3068;&#x7F8A;&#x306E;&#x8A08;&#x7B97;&#x4E0A;&#x52B9;&#x7387;&#x7684;&#x306A;&#x6B63;&#x5F0F;&#x306A;&#x6700;&#x9069;&#x5316;&#x3002;

&#xC9C0;&#xC5ED; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD94;&#xC815;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xBE44;-&#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC124;&#xACC4; &#xBC0F; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC218;&#xC220; &#xBC0F; &#xC758;&#xB8CC; &#xCE58;&#xB8CC; &#xB610;&#xB294; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44; &#xACBD;&#xC0C9; &#xC720;&#xBC1C; &#xBC29;&#xC9C0; &#xC804;&#xB7B5;&#xC758; &#xD3C9;&#xAC00;&#xC5D0; &#xD070; &#xAC00;&#xCE58;&#xAC00; &#xC788;&#xC744; &#xAC83; &#xC774;&#xB77C;&#xACE0;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xD558;&#xB294; &#xCABD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCCAB;&#xBC88;&#xC9F8; &#xC2A4;&#xD15D;&#xC73C;&#xB85C; &#xC11C; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; (LV) &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB958;&#xC640; &#xC591;&#xC758; &#xBA85;&#xC2DC;&#xC801; &#xC720;&#xD55C; &#xC694;&#xC18C; (FE) &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xAE30;&#xCD08;&#xB97C; &#xB454; &#xACF5;&#xC2DD; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xD0DC;&#xADF8; &#xC790;&#xAE30; &#xACF5;&#xBA85; (MR) &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0;&#xC640; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xBCD1; catheterization &#xC555;&#xB825;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC218;&#xD589; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD0DC;&#xADF8; &#xC528; &#xC774;&#xBBF8;&#xC9C0;&#xC5D0;&#xC11C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; (3D) &#xC2EC;&#xADFC; &#xAE34;&#xC7A5;, LV &#xBCFC;&#xB968; &#xBC0F; LV&#xC758; &#xB3D9;&#xBB3C; &#xAD00;&#xB828; 3D FE &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xD558;&#xD559; &#xACC4;&#xC0B0; &#xD588;&#xB2E4;, LV &#xC555;&#xB825; &#xC0DD;&#xB9AC; &#xB85C;&#xB529; &#xC870;&#xAC74; &#xC81C;&#xACF5;. &#xD65C;&#xC131; &#xC7AC;&#xB8CC; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; (T(max_B) &#xBC0F; T(max_R)) &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB958; (borderzone)&#xC5D0; &#xC778;&#xC811; &#xD55C; &#xBE44; infarcted &#xC2EC;&#xADFC; &#xBC0F; &#xC2EC;&#xADFC;&#xC740; &#xB3D9;&#xB9E5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6D0;&#xACA9; FE &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC608;&#xCE21; &#xD558; &#xACE0; &#xCE21;&#xC815; &#xB41C; &#xC218;&#xCD95; &#xAE30; &#xAE34;&#xC7A5; &#xBC0F; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC5F0;&#xC18D; &#xC751;&#xB2F5; &#xD45C;&#xBA74; &#xBA54;&#xC11C;&#xB4DC;&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; LV &#xBCFC;&#xB968; &#xAC04;&#xC758; &#xC624;&#xB958;&#xB97C; &#xCD5C;&#xC18C;&#xD654; &#xD558; &#xC5EC; &#xCD94;&#xC815; &#xD588;&#xB2E4;. T(max_R) &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xB41C; t(max_b)&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC6B0;&#xC6B8;&#xC99D; &#xC9C1;&#xC811; ex vivo &#xD53C;&#xBD80; &#xC12C;&#xC720; &#xC900;&#xBE44;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD798;&#xC744; &#xCE21;&#xC815;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD655;&#xC778; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xC801;&#xD654; &#xB41C; &#xAC12; T(max_B) &#xBC0F; T(max_R) &#xC218;&#xB3D9; &#xC7AC;&#xB8CC; &#xB9E4;&#xAC1C; &#xBCC0;&#xC218; &#xC9C0;&#xC815;&#xC5D0; &#xC9C0;&#xB098;&#xCE58;&#xAC8C; &#xBBFC;&#xAC10; &#xD588;&#xB2E4;. 5 &#xC2DC;&#xAC04; &#xBBF8;&#xB9CC; &#xC9C0;&#xC5ED; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD94;&#xC815;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC81C;&#xC548;&#xB41C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xBC29;&#xBC95; &#xC5F0;&#xAD00; &#xACC4;&#xC0B0; &#xC2DC;&#xAC04;&#xC774; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB9E4;&#xC6B0; &#xC720;&#xC6A9;&#xD55C; &#xC784;&#xC0C1; &#xB3C4;&#xAD6C; &#xB124;&#xC694;.

&#xC9C0;&#xC5ED; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC218;&#xCD95; &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xB958;&#xC640; &#xC591;&#xC758; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC778; &#xACC4;&#xC0B0; &#xACF5;&#xC2DD; &#xCD5C;&#xC801;&#xD654;.

Un m&eacute;todo no invasivo para la estimaci&oacute;n de la contractilidad mioc&aacute;rdica regional en vivo ser&iacute;a de gran valor en el dise&ntilde;o y evaluaci&oacute;n de nuevas estrategias quir&uacute;rgicas y m&eacute;dicas para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca inducida por infarto. Como un primer paso hacia el desarrollo de un m&eacute;todo, una optimizaci&oacute;n formal de elementos finitos expl&iacute;cito (FE) basadas en el modelo de la contractilidad mioc&aacute;rdica regional en una oveja con aneurisma de (LV) ventricular izquierda fue realizada usando im&aacute;genes de etiquetado de resonancia magn&eacute;tica (RM) y las presiones de la cateterizaci&oacute;n cardiaca. Con las etiquetado Sr. im&aacute;genes, se calculan el tridimensional cepas del miocardio (3D), vol&uacute;menes de LV y geometr&iacute;a para el modelo animal espec&iacute;fico de la FE 3D del LV, mientras que las presiones de LV proporcionan condiciones de carga fisiol&oacute;gica. Par&aacute;metros de material activos (T(max_B) y T(max_R)) en el miocardio no infartado adyacente al aneurysm (borderzone) y en el miocardio remoto del aneurysm estimaron reduciendo al m&iacute;nimo los errores entre vol&uacute;menes de LV utilizando el m&eacute;todo de superficie de respuesta sucesivos para la optimizaci&oacute;n y tensiones sist&oacute;licas predicho por el modelo y medidas de FE. La depresi&oacute;n significativa en T(max_B) optimizado en relaci&oacute;n con la T(max_R) fue confirmada por directa ex vivo las medidas de fuerza de preparaciones de la piel de la fibra. Los valores optimizados de T(max_B) y T(max_R) no fueron demasiado sensibles a los par&aacute;metros de materiales pasivos especificados. El tiempo de c&oacute;mputo de menos de 5 horas asociado con nuestro m&eacute;todo propuesto para la estimaci&oacute;n de la contractilidad mioc&aacute;rdica regional en vivo es una herramienta cl&iacute;nica potencialmente muy &uacute;til.

Una c&oacute;mputo eficiente optimizaci&oacute;n formal de la contractilidad mioc&aacute;rdica regional en una oveja con aneurisma ventricular izquierdo.

Insuffisance ventriculaire droite de (RV) est un grave probl&egrave;me clinique commun qui est mal compris. Par cons&eacute;quent, pour avoir omis et nonfailing coeurs, nous avons examin&eacute; les r&eacute;ponses inotropes distinctifs induites dans le myocarde RV apr&egrave;s la stimulation de l&#39;alpha (1)-r&eacute;cepteurs adr&eacute;nergiques (ARs). Dans RV trab&eacute;cules de nonfailing la souris coeurs, alpha 1-ARs induit une r&eacute;ponse inotrope n&eacute;gative, conforme &agrave; notre &eacute;tude pr&eacute;c&eacute;dente. En contraste, dans les colonnes charnues RV tombe en panne coeurs, 12 semaines apr&egrave;s la ligature de l&#39;art&egrave;re coronaire, alpha 1-ARs a induit une r&eacute;ponse inotrope positive. M&eacute;caniquement, exp&eacute;riences avec colonnes charnues d&eacute;nud&eacute;es a montr&eacute; que les alpha 1-ARs diminuaient sensibilit&eacute; Ca(2+) myofilaments dans le myocarde de RV emp&ecirc;cher, alors que l&#39;alpha 1-ARs augmente la sensibilit&eacute; de la Ca(2+) dans l&#39;insuffisance cardiaque. Ceci sugg&egrave;re qu&#39;un interrupteur dans la r&eacute;ponse Ca(2+) de sensibilit&eacute; &agrave; la stimulation de l&#39;alpha 1-AR a expliqu&eacute; l&#39;interrupteur dans la r&eacute;ponse inotrope alpha 1-AR de RV dans l&#39;insuffisance cardiaque. Kinase des cha&icirc;nes l&eacute;g&egrave;res de la myosine (MLCK) peut augmenter la sensibilit&eacute; Ca(2+) myofilaments et l&#39;isoforme de muscle lisse (myosine), qui est &eacute;galement pr&eacute;sent dans les cardiomyocytes, &eacute;tait plus abondant dans le myocarde de RV de basculer par rapport aux coeurs emp&ecirc;cher. En outre, l&#39;inhibiteur de la MLCK ML-9 a emp&ecirc;ch&eacute; l&#39;interrupteur du myocarde RV pour une r&eacute;ponse inotrope positive alpha 1-AR dans l&#39;insuffisance cardiaque. Dans le myocarde ventriculaire gauche, en revanche, les r&eacute;ponses inotropes alpha 1-AR ne diff&eacute;raient pas en d&eacute;faut par rapport aux coeurs emp&ecirc;cher, et abondance de myosine n&#39;a pas augment&eacute; dans l&#39;insuffisance cardiaque. En ce qui concerne les maladies humaines, nous avons constat&eacute; que les niveaux d&#39;ARNm et de prot&eacute;ines myosine sont augment&eacute;es dans RVs tombe en panne les coeurs humains. Nous concluons que la r&eacute;ponse inotrope RV &agrave; alpha 1-ARs est pass&eacute;e de sensibilit&eacute; Ca(2+) n&eacute;gative &agrave; positive dans l&#39;insuffisance cardiaque, par une voie impliquant myofilaments accrue. &Eacute;tant donn&eacute; que les cat&eacute;cholamines agoniste alpha 1-AR sont &eacute;lev&eacute;es dans l&#39;insuffisance cardiaque, r&eacute;ponses inotropes accrue alpha 1-AR dans le myocarde de RV peuvent &ecirc;tre adaptatives dans l&#39;insuffisance cardiaque en aidant l&#39;&eacute;chec RV r&eacute;pondre &agrave; augment&eacute; les pressions pulmonaires.

Insuffisance cardiaque passe la r&eacute;ponse inotrope alpha1-adr&eacute;nergique RV du n&eacute;gatif au positif.

Rechtsventrikul&auml;re (RV) Scheitern ist gemeinsame klinische Adjektiv, das schlecht verstanden wird. Damit versagt und Nonfailing Herzen, haben wir untersucht, die unverwechselbaren Inotrope Reaktionen induziert im Myokard RV nach Stimulation von Alpha (1)-adrenerge Rezeptoren (ARs). RV Trabeculae vom Nonfailing Maus Herzen, alpha 1-ARs induziert eine negative Inotrope Antwort, Einklang mit unserer vorherigen Studie. Im Gegensatz, im RV Trabeculae fehlschl&auml;gt, Herzen induzierte 12 Wch nach koronaren Ligaturen, alpha 1-ARs positiv inotrope. Mechanistisch, zeigten Experimente mit hellh&auml;utigen Trabeculae alpha 1-ARs Myofilament Ca(2+) Empfindlichkeit im nonfailing RV Myokard, verringerte, w&auml;hrend alpha 1-ARs Ca(2+) Empfindlichkeit in Herzinsuffizienz erh&ouml;ht. Dies l&auml;sst vermuten, dass ein Wechsel in die Ca(2+) Empfindlichkeit Reaktion auf alpha-1-AR-Stimulation den Schalter in der RV-alpha 1-AR Inotrope Antwort in Herzinsuffizienz erkl&auml;rt. Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK) erh&ouml;hen die Myofilament Ca(2+) Empfindlichkeit und der glatten Muskulatur-Isoform (SmMLCK), das ist auch in Cardiomyocytes, war h&auml;ufiger im RV Myokard von fehlerhaften gegen&uuml;ber nonfailing Herzen. Dar&uuml;ber hinaus verhindert die MLCK Inhibitor ML-9 den Schalter des RV Myokard zu einer positiven alpha 1-AR Inotrope Reaktion bei Herzinsuffizienz. Im linken ventrikul&auml;ren Myokard dagegen alpha 1-AR Inotrope Antworten waren nicht anders in versagt im Vergleich zu nonfailing Herzen und SmMLCK F&uuml;lle war in Herzinsuffizienz nicht erh&ouml;ht. In Bezug auf Krankheiten des Menschen fanden wir, dass SmMLCK-mRNA und Protein-Ebene in RVs verl&auml;ngert wurde, von gescheiterten menschliche Herzen. Wir schlie&szlig;en, dass die RV Inotrope Reaktion auf alpha-1-ARs von negativ zu positiv in Herzinsuffizienz, durch einen Weg mit erh&ouml;hter Myofilament Ca(2+) Empfindlichkeit eingeschaltet ist. Da alpha-1-AR-Agonist Katecholamine Herzinsuffizienz erhoben werden, erh&ouml;hte alpha-1-AR Inotrope Antworten im Myokard RV m&ouml;glicherweise adaptiv Herzinsuffizienz durch Unterst&uuml;tzung bei der fehlerhaften RV reagieren auf pulmonale Druck erh&ouml;ht.

Herzinsuffizienz schaltet die RV alpha1-adrenergene Inotrope Antwort vom negativen ins positive.

Ventricolare destra (RV) fallimento &egrave; un grave problema clinico comune che &egrave; capito male. Pertanto, per mancanza e nonfailing cuori, abbiamo esaminato le risposte inotropico caratteristiche indotte nel miocardio RV dopo la stimolazione dell&#39;alfa (1)-recettori adrenergici (ARs). In trabecole RV da mouse nei cuori, alfa (1)-ARs indotta da una risposta negativa inotropico, coerenza con il nostro studio precedente. In contrasto, in trabecole RV cagionevole cuori, 12 wk dopo legatura dell&#39;arteria coronaria, alpha (1)-ARs indotta da una risposta positiva inotropico. Meccanicistico, esperimenti con trabecole dalla pelle hanno mostrato che l&#39;alfa (1)-ARs diminuita sensibilit&agrave; Ca(2+) miofilamenti nel miocardio nei RV, mentre alfa (1)-ARs aumentata sensibilit&agrave; Ca(2+) nello scompenso cardiaco. Questo suggerisce che un interruttore nella risposta Ca(2+) sensibilit&agrave; a alpha (1) - stimolazione AR spiegato lo switch in alfa RV (1) - risposta inotropico AR nello scompenso cardiaco. Chinasi di catena leggera della miosina (MLCK) pu&ograve; aumentare la sensibilit&agrave; Ca(2+) miofilamenti e l&#39;isoforma muscolare liscio (smMLCK), che &egrave; anche presente nei cardiomyocytes, era pi&ugrave; abbondante nel miocardio RV da mancanza di rispetto nei cuori. Inoltre, l&#39;inibitore MLCK ML-9 ha impedito l&#39;interruttore del miocardio RV ad un alfa positivo (1)-risposta inotropico AR nello scompenso cardiaco. Nel sinistro ventricolo miocardio, al contrario, alpha (1)-AR inotropico risposte non erano differenti in mancanza versus nei cuori, e abbondanza di smMLCK non &egrave; stata aumentata nell&#39;insufficienza cardiaca. In relazione alla malattia umana, abbiamo trovato che i livelli di mRNA e proteine smMLCK sono stati aumentati in camper da mancanza di cuori umani. Possiamo concludere che la risposta di inotropico RV a alpha (1)-ARs &egrave; passato da negativo a positivo nello scompenso cardiaco, attraverso un percorso che coinvolge miofilamenti aumentata sensibilit&agrave; Ca(2+). Dal alfa (1) - agonista AR catecolamine sono elevate in insufficienza cardiaca, aumento alfa (1) - AR inotropico risposte nel miocardio RV possono essere adattive nel guasto di cuore aiutando la mancanza RV rispondere all&#39;aumentata pressione polmonare.

Insufficienza cardiaca passa la risposta inotropico alfa1-adrenergica di RV dal negativo al positivo.

&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;RV&#xFF09; &#x5931;&#x8D25;&#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x5E38;&#x89C1;&#x4E34;&#x5E8A;&#x95EE;&#x9898;&#xFF0C;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5931;&#x8D25;&#x548C; nonfailing &#x7684;&#x5FC3;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x540E;&#x7684;&#x963F;&#x5C14;&#x6CD5; (1) &#x523A;&#x6FC0;&#x8BF1;&#x5BFC; RV &#x5FC3;&#x808C;&#x7684;&#x7279;&#x8272;&#x6027;&#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x80FD;&#x53D7;&#x4F53; (ARs)&#x3002;&#x5728; RV &#x5C0F;&#x6881;&#x4ECE; nonfailing &#x9F20;&#x6807;&#x7684;&#x5FC3;&#xFF0C;alpha 1 ARs &#x5F15;&#x8D77;&#x8D1F;&#x6027;&#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x6211;&#x4EEC;&#x5148;&#x524D;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x76F8;&#x4E00;&#x81F4;&#x3002;&#x5F62;&#x6210;&#x9C9C;&#x660E;&#x7684;&#x5BF9;&#x6BD4;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x5931;&#x8D25;&#x7684;&#x5FC3;&#xFF0C;RV &#x5C0F;&#x6881;&#x5728;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x7ED3;&#x624E;&#x540E; 12 wk alpha 1 ARs &#x8BF1;&#x5BFC;&#x808C;&#x529B;&#x7684;&#x79EF;&#x6781;&#x56DE;&#x5E94;&#x3002;&#x673A;&#x68B0;&#x5316;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x76AE;&#x80A4;&#x5C0F;&#x6881;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x663E;&#x793A; alpha 1 ARs &#x4E0B;&#x8DCC; nonfailing RV &#x5FC3;&#x808C;&#xFF0C;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x800C; alpha 1 ARs &#x589E;&#x52A0;&#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E;&#x5F00;&#x5173;&#x5728; alpha 1-AR &#x523A;&#x6FC0;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x53CD;&#x5E94;&#x89E3;&#x91CA; RV alpha 1-AR &#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x5728;&#x5FC3;&#x8870;&#x4E2D;&#x7684;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x7ECF;&#x7075;&#x654F;&#x5EA6;&#x548C;&#x5E73;&#x6ED1;&#x808C;&#x5F02;&#x6784;&#x4F53; &#xFF08;smMLCK&#xFF09;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E5F;&#x662F;&#x76EE;&#x524D;&#x5728;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x662F;&#x4ECE;&#x5931;&#x8D25;&#x4E0E; nonfailing &#x5FC3; RV &#x5FC3;&#x808C;&#x66F4;&#x4E30;&#x5BCC;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x589E;&#x52A0;&#x808C;&#x7403;&#x86CB;&#x767D;&#x8F7B;&#x94FE;&#x6FC0;&#x9176; (MLCK)&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;MLCK &#x6291;&#x5236;&#x6BEB;&#x5347; 9 &#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x808C;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x79EF;&#x6781; alpha 1-AR &#x963B;&#x6B62; RV &#x5FC3;&#x808C;&#x4E0A;&#x7684;&#x5F00;&#x5173;&#x3002;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x808C;&#xFF0C;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;alpha 1-AR &#x808C;&#x529B;&#x53CD;&#x5E94;&#x4E0D;&#x540C;&#x4E0E; nonfailing &#x7684;&#x5FC3;&#xFF0C;&#x5931;&#x8D25;&#x5E76;&#x4E0D; smMLCK &#x4E30;&#x5EA6;&#x5E76;&#x672A;&#x589E;&#x52A0;&#x5FC3;&#x8870;&#x3002;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x53D1;&#x73B0;&#x5728; RVs &#x5DF2;&#x589E;&#x52A0; smMLCK mRNA &#x548C;&#x86CB;&#x767D;&#x6C34;&#x5E73;&#x4ECE;&#x6CA1;&#x6709;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x5FC3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5F97;&#x51FA;&#x7684;&#x7ED3;&#x8BBA;&#x4ECE;&#x6D88;&#x6781;&#x5230;&#x79EF;&#x6781;&#x7684;&#x5FC3;&#x8870;&#xFF0C;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x589E;&#x52A0;&#x808C;&#x4E1D;&#x7ED3;&#x6784;&#x7ECF;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x5207;&#x6362; alpha 1 ARs RV &#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x3002;&#x7531;&#x4E8E; alpha 1-AR &#x6FC0;&#x52A8;&#x5242;&#x513F;&#x8336;&#x915A;&#x80FA;&#x90FD;&#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x5347;&#x9AD8;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0; alpha 1-AR &#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94; RV &#x5FC3;&#x808C;&#x53EF;&#x80FD;&#x5FC3;&#x8870;&#x60A3;&#x8005;&#x81EA;&#x9002;&#x5E94;&#x901A;&#x8FC7;&#x5E2E;&#x52A9; RV &#x56DE;&#x5E94;&#x589E;&#x52A0;&#x80BA;&#x52A8;&#x8109;&#x538B;&#x529B;&#x7684;&#x6545;&#x969C;&#x3002;

&#x5FC3;&#x8870;&#x5207;&#x6362; RV 1-&#x80BE;&#x4E0A;&#x817A;&#x7D20;&#x6B63;&#x6027;&#x808C;&#x529B;&#x54CD;&#x5E94;&#x4ECE;&#x6D88;&#x6781;&#x5230;&#x79EF;&#x6781;&#x3002;

Right ventricular (RV) failure is a serious common clinical problem that is poorly understood. Therefore, for failing and nonfailing hearts, we examined the distinctive inotropic responses induced in the RV myocardium after the stimulation of alpha(1)-adrenergic receptors (ARs). In RV trabeculae from nonfailing mouse hearts, alpha(1)-ARs induced a negative inotropic response, consistent with our previous study. In marked contrast, in RV trabeculae from failing hearts, 12 wk after coronary artery ligation, alpha(1)-ARs induced a positive inotropic response. Mechanistically, experiments with skinned trabeculae showed that alpha(1)-ARs decreased myofilament Ca(2+) sensitivity in the nonfailing RV myocardium, whereas alpha(1)-ARs increased Ca(2+) sensitivity in heart failure. This suggests that a switch in the Ca(2+) sensitivity response to alpha(1)-AR stimulation explained the switch in the RV alpha(1)-AR inotropic response in heart failure. Myosin light chain kinase (MLCK) can increase myofilament Ca(2+) sensitivity, and the smooth muscle isoform (smMLCK), which is also present in cardiomyocytes, was more abundant in the RV myocardium from failing versus nonfailing hearts. Moreover, the MLCK inhibitor ML-9 prevented the switch of the RV myocardium to a positive alpha(1)-AR inotropic response in heart failure. In the left ventricular myocardium, in contrast, alpha(1)-AR inotropic responses were not different in failing versus nonfailing hearts, and smMLCK abundance was not increased in heart failure. In relation to human disease, we found that smMLCK mRNA and protein levels were increased in RVs from failing human hearts. We conclude that the RV inotropic response to alpha(1)-ARs is switched from negative to positive in heart failure, through a pathway involving increased myofilament Ca(2+) sensitivity. Since alpha(1)-AR agonist catecholamines are elevated in heart failure, increased alpha(1)-AR inotropic responses in the RV myocardium may be adaptive in heart failure by helping the failing RV respond to increased pulmonary pressures.

Heart failure switches the RV alpha1-adrenergic inotropic response from negative to positive.

&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4; &#xFF08;RV&#xFF09; &#x5931;&#x6557;&#x306F;&#x3001;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x306A;&#x3044;&#x6DF1;&#x523B;&#x306A;&#x5171;&#x901A;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x554F;&#x984C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x969C;&#x5BB3;&#x304C;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x3068; nonfailing &#x306E;&#x5FC3;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x304C;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x523A;&#x6FC0;&#x5F8C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x7279;&#x5FB4;&#x7684;&#x306A;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;-&#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53; &#xFF08;ARs&#xFF09;&#x3002;RV &#x9AA8;&#x6881;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x304B;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1;&#x306E;&#x5FC3; (1)-ARs &#x8A98;&#x8D77;&#x8CA0;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306F;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x4EE5;&#x524D;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x4E00;&#x8CAB;&#x6027;&#x306E;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x8457;&#x3057;&#x3044;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x5FC3;&#x3001;12 wk &alpha; (1) &#x51A0;&#x72B6;&#x52D5;&#x8108;&#x7D50;&#x7D2E;&#x5F8C;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x304B;&#x3089; RV &#x9AA8;&#x6881;-ARs &#x8A98;&#x767A;&#x967D;&#x6027;&#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3002;&#x6A5F;&#x68B0;&#x8AD6;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x76AE;&#x3092;&#x5265;&#x304C;&#x308C;&#x305F;&#x9AA8;&#x6881;&#x306E;&#x5B9F;&#x9A13;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x305D;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x6E1B;&#x5C11;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5BFE;&#x3057;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x306F;&#x3001;&#x63D0;&#x6848;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306B;&#x5FDC;&#x3048;&#x3066;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1; - AR &#x523A;&#x6FC0;&#x8AAC;&#x660E; RV &#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1; - AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x3067;&#x3002;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x9396;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; (&#x8EFD;) &#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8; &#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x3068;&#x307E;&#x305F;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FC3;&#x5BFE;&#x3088;&#x308A;&#x591A;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x5E73;&#x6ED1;&#x7B4B;&#x30A2;&#x30A4;&#x30BD; &#x30D5;&#x30A9;&#x30FC;&#x30E0; (smMLCK) &#x3092;&#x5897;&#x3084;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30DF;&#x30AA;&#x30B7;&#x30F3;&#x8EFD;&#x963B;&#x5BB3;&#x5264; ML 9 &#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x306E;&#x30B9;&#x30A4;&#x30C3;&#x30C1;&#x304C;&#x6B63;&#x306E;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) &#x9632;&#x6B62;-AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x3067;&#x3002;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B;&#x3001;&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3067;&#x3057;&#x305F;&#x5931;&#x6557;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5FC3;&#x5BFE;&#x3067;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x3068; smMLCK &#x8C4A;&#x5BCC;&#x306A;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x3072;&#x3068;&#x75BE;&#x60A3;&#x3068;&#x306E;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x5FC3;&#x304C;&#x5931;&#x6557;&#x3057;&#x3066;&#x304B;&#x3089; smMLCK mRNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x306E; rv &#x8ECA;&#x3067;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x7D50;&#x8AD6; RV &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x3092;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1)-ARs &#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3092;&#x901A;&#x3058;&#x3066;&#x3001;&#x30DD;&#x30B8;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x306B;&#x8CA0;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x30D5;&#x30A3;&#x30E9;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x304B;&#x3089;&#x30AB;&#x30EB;&#x30B7;&#x30A6;&#x30E0;&#x611F;&#x5EA6;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x3048;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - AR &#x30A2;&#x30B4;&#x30CB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x30AB;&#x30C6;&#x30B3;&#x30FC;&#x30EB;&#x30A2;&#x30DF;&#x30F3;&#x3067;&#x3059;&#x4E0A;&#x6607;&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x3001;&#x5897;&#x52A0;&#x30A2;&#x30EB;&#x30D5;&#x30A1; (1) - &#x4EE5;&#x6765;&#x53F3;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x5FC3;&#x7B4B; AR &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x5FDC;&#x7B54;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x5FC3;&#x306E;&#x969C;&#x5BB3;&#x306B;&#x9069;&#x5FDC;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x3066;&#x304B;&#x3089;&#x3001;RV &#x5897;&#x52A0;&#x80BA;&#x306E;&#x5727;&#x529B;&#x3078;&#x306E;&#x5BFE;&#x5FDC;&#x306E;&#x5931;&#x6557;&#x3092;&#x52A9;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3002;

&#x5FC3;&#x4E0D;&#x5168;&#x306F;&#x3001;RV &#x30A2;&#x30C9;&#x30EC;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3; &alpha; 1 &#x5909;&#x529B;&#x4F5C;&#x7528;&#x304B;&#x3089;&#x8CA0;&#x3078;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x6B63;&#x5207;&#x308A;&#x66FF;&#x308F;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC624;&#xB978;&#xCABD; &#xC2EC; &#xC2E4; (RV) &#xC2E4;&#xD328;&#xB294; &#xC11C; &#xD22C;&#xB974; &#xAC8C; &#xC774;&#xD574; &#xC2EC;&#xAC01;&#xD55C; &#xC77C;&#xBC18; &#xC784;&#xC0C1; &#xBB38;&#xC81C;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C;, &#xC624;&#xB958;&#xAC00; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD55C; &#xBC0F; nonfailing&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC54C;&#xD30C; (1) &#xC790;&#xADF9; &#xD6C4; RV &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xB3C4; &#xB41C; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558;&#xB294; &#xB9C8;&#xC74C;-&#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; (ARs). RV&#xC5D0; nonfailing&#xC5D0;&#xC11C; trabeculae &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xB9C8;&#xC74C;, &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs &#xC720;&#xB3C4; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropic &#xC751;&#xB2F5;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xC804; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC;&#xC640; &#xC77C;&#xCE58; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD45C;&#xC2DC; &#xB41C; &#xBC18;&#xBA74;, &#xB9C8;&#xC74C;, &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0;&#xC11C; RV trabeculae &#xAD00;&#xC0C1; &#xB3D9;&#xB9E5; &#xACB0; &#xCC30; &#xD6C4; 12 &#xC8FC; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. Mechanistically, &#xD53C;&#xBD80; trabeculae &#xC2E4;&#xD5D8; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs myofilament Ca(2+) &#xC815;&#xC0C1; RV &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xAC10;&#xB3C4; &#xAC10;&#xC18C; &#xB418;&#xAE30; &#xC54C;&#xD30C; (1)-ARs &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xC99D;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xBC18;&#xBA74; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774;&#xAC83;&#xC740; &#xC54C;&#xD30C; (1)-AR &#xC790;&#xADF9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4; &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC758; RV &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. Myosin &#xBE5B; &#xCCB4;&#xC778; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; (MLCK) myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4;, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBD80;&#xB4DC;&#xB7EC;&#xC6B4; &#xADFC;&#xC721; isoform (smMLCK)&#xB294; cardiomyocytes&#xC5D0;&#xB3C4;, &#xC815;&#xC0C1; &#xB9C8;&#xC74C; &#xB300; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0;&#xC11C; RV &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xB354; &#xD48D;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4; &#xB192;&#xC77C; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, MLCK &#xC5B5;&#xC81C;&#xC81C; ML-9 &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5; RV myocardium&#xC758; &#xC2A4;&#xC704;&#xCE58;&#xB97C; &#xC218; &#xC5C6;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, &#xC67C;&#xCABD;&#xB41C; &#xC2EC; &#xC2E4; &#xC2EC;&#xADFC; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC740; &#xC815;&#xC0C1; &#xB9C8;&#xC74C; &#xB300; &#xC2E4;&#xD328;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xB978; &#xBC0F; smMLCK &#xD48D;&#xBD80; &#xD558;&#xC9C0; &#xC2EC;&#xBD80;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xAD00;&#xD558;&#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2E4;&#xD328; &#xD558;&#xB294; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xB9C8;&#xC74C;&#xC5D0;&#xC11C; smMLCK Mrna&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC218;&#xC900; Rvs&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC54C;&#xD30C; (1)-Ars&#xC5D0; RV inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC591;&#xC218;&#xB97C; &#xC74C;&#xC218; &#xC99D;&#xAC00; myofilament Ca(2+) &#xAC10;&#xB3C4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xD658; &#xACB0;&#xB860;. &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; &#xAE38; &#xD56D; &#xC81C; &#xD574;&#xC8FC;&#xC5B4; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC2B9;&#xACA9; &#xB418;, &#xC774;&#xD6C4; RV &#xC2EC;&#xADFC;&#xC5D0; &#xC99D;&#xAC00; &#xB41C; &#xC54C;&#xD30C; (1)-&#xC544;&#xCE78;&#xC18C; inotropic &#xC751;&#xB2F5; &#xC2E4;&#xD328; RV &#xD3D0; &#xC555;&#xB825; &#xC99D;&#xAC00;&#xC5D0; &#xC751;&#xB2F5;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2EC;&#xC7A5; &#xB9C8;&#xBE44;&#xC5D0; &#xC801;&#xC751; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC2EC;&#xBD80; &#xC804;&#xD658;&#xC5D0; &#xAE0D;&#xC815;&#xC801;&#xC778; inotropic &#xC751;&#xB2F5;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBD80;&#xC815;&#xC801;&#xC778; RV alpha1 &#xC544;&#xB4DC;&#xB808;&#xB0A0;&#xB9B0;.

Fracaso de ventr&iacute;culo derecho (RV) es un problema cl&iacute;nico com&uacute;n que es mal entendido. Por lo tanto, por la falla y nonfailing corazones, examinamos las respuestas inotr&oacute;picas distintivas inducidas en el miocardio de RV despu&eacute;s de la estimulaci&oacute;n de la alfa (1)-receptores adren&eacute;rgicos (ARs). En RV trab&eacute;culas de nonfailing rat&oacute;n corazones, alfa 1-ARs indujo una respuesta inotr&oacute;pica negativa, consistente con nuestro estudio previo. En marcado contraste, en trab&eacute;culas RV desde falta de corazones, 12 semanas despu&eacute;s de la ligadura de la arteria coronaria, alfa 1-ARs indujeron una respuesta inotr&oacute;pica positiva. Mecan&iacute;sticamente, experimentos con trab&eacute;culas piel demostraron que alfa 1-ARs disminuci&oacute;n de sensibilidad de CA de miofilamentos en el miocardio de RV nonfailing, mientras que la alfa 1-ARs aumentaron la sensibilidad de CA en la insuficiencia cardiaca. Esto sugiere que un interruptor en la respuesta de sensibilidad de CA a la estimulaci&oacute;n alfa 1-AR explic&oacute; el interruptor en la respuesta inotr&oacute;pica de alfa 1-AR de RV en la insuficiencia cardiaca. Quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) puede aumentar Miofilamento CA sensibilidad y la isoforma de m&uacute;sculo liso (smMLCK), que tambi&eacute;n est&aacute; presente en los cardiomiocitos, era m&aacute;s abundante en el miocardio de RV de fallar frente a corazones nonfailing. Por otra parte, el inhibidor MLCK ML-9 impidi&oacute; el interruptor del miocardio RV a una respuesta inotr&oacute;pica positiva alfa 1-AR en la insuficiencia cardiaca. En el miocardio ventricular izquierdo, en cambio, respuestas inotr&oacute;pico alfa 1-AR no fueron diferentes en fallar frente a nonfailing de corazones, y abundancia de smMLCK no fue aumentado en la insuficiencia cardiaca. En relaci&oacute;n con la enfermedad humana, encontramos que los niveles de mRNA y prote&iacute;na de smMLCK se incrementaron en RVs de fallar los corazones humanos. Concluimos que la respuesta inotr&oacute;pica RV a alfa 1-ARs est&eacute; de sensibilidad de negativo a positivo en la insuficiencia card&iacute;aca, a trav&eacute;s de una v&iacute;a que implica mayor Miofilamento CA. Puesto que las catecolaminas de agonista alfa 1-AR son elevadas en la insuficiencia cardiaca, respuestas inotr&oacute;pico aumento de alfa 1-AR en el miocardio de RV pueden ser adaptables en la insuficiencia card&iacute;aca ayudando a la desfalleciente RV responder al aumento de las presiones pulmonares.

Insuficiencia card&iacute;aca cambia la RV alpha1-adren&eacute;rgica inotr&oacute;pica respuesta negativa a positiva.

&#x636E;&#x62A5;&#x4EBA;&#x529B;&#x548C;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x6027;&#x5FC3;&#x529B;&#x8870;&#x7AED;&#x5168;&#x7403;&#x7684; MAP &#x6FC0;&#x9176;&#x7684;&#x6D3B;&#x5316;&#x3002;&#x6162;&#x6027;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x540E;&#x91CD;&#x6784;&#x7684;&#x5E78;&#x5B58;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x58C1; &#xFF08;MI&#xFF09; &#x6D89;&#x53CA;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5931;&#x548C;&#x7EA4;&#x7EF4; &#xFF1B;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x6B64;&#x578B;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x6D89;&#x53CA; pro-&#x548C;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5730;&#x56FE;&#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7; &#xFF08;&#x5398;&#x7C73;&#xFF09; &#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x975E;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x5DEE;&#x5F02;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5C0F;&#x9F20;&#x51A0;&#x72B6;&#x52A8;&#x8109;&#x7ED3;&#x624E;&#x672F;&#x540E;&#x7684;&#x5FC3;&#x808C;&#x75C5;&#x7684;&#x7279;&#x70B9;&#x662F;&#x8D85;&#x58F0;&#x5FC3;&#x52A8;&#x56FE; ex &#x4F53;&#x5185;&#x4F5C;&#x7528;&#x5236;&#x5907;&#x3001; &#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x5206;&#x6790;&#x548C;&#x6D4B;&#x91CF;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#xFF08;&#x6FC0;&#x6D3B;&#xFF09; &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x4FE1;&#x53F7;&#x5206;&#x5B50;&#x662F;&#x901A;&#x8FC7;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x3001; &#x9176;&#x8054;&#x514D;&#x75AB;&#x5438;&#x9644;&#x8BD5;&#x9A8C;&#x548C;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x65B9;&#x6CD5;&#x8FDB;&#x884C;&#x5206;&#x6790;&#x3002;MI &#x540E;&#x91CD;&#x5851;&#x5E94;&#x529B;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x5730;&#x56FE; (SAP) &#x6FC0;&#x9176; p38 &#x4EE5;&#x53CA; ERK&#x3001; &#x808C;&#x9187;&#x3001; Akt &#x7684;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x8C03;&#x89E3;&#x5458;&#x6216;&#x5DF2;&#x77E5;&#x8C03;&#x89E3;&#x8005;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x6D3B;&#xFF0C;&#x800C;&#x4E0D;&#x662F; SAP &#x6FC0;&#x9176; JNK &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6D89;&#x53CA;&#x7684;&#x620F;&#x5267;&#x6027;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; p38 &#x6897;&#x6B7B;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x540E;&#x65E9;&#x671F;&#x4E0A;&#x5347;&#xFF0C;&#x800C;&#x8FDC;&#x7A0B;&#x5FC3;&#x808C;&#x66F4;&#x9010;&#x6B65;&#x4E0A;&#x5347;&#x7684;&#x540C;&#x65F6;&#x5728;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x4E2D;&#x8BE5;&#x5730;&#x533A;&#x7684;&#x5D1B;&#x8D77;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x4E24;&#x4E2A;&#x9886;&#x57DF;&#xFF0C;ERK &#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x6700;&#x4F4E;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x540E;&#x65E9;&#x671F;&#xFF0C;&#x968F;&#x540E;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x65AD;&#x4E0A;&#x6DA8;&#x6897;&#x6B7B;&#x78F7;&#x9178;&#x5316;&#x867D;&#x4E00;&#x76F4;&#x8F83;&#x9AD8;&#x3002;&#x86CB;&#x767D;&#x514D;&#x75AB;&#x67D3;&#x8272;&#x7684; p ERK &#x5C40;&#x9650;&#x4E8E;&#x809D;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5316;&#x9886;&#x57DF;&#x4E3B;&#x8981;&#x7531;&#x975E;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x586B;&#x5145;&#xFF0C;&#x800C;&#x67D3;&#x8272;&#x7684;&#x78F7;&#x9178;&#x5316; p38 &#x5F3A;&#x9010;&#x6B65;&#x5398;&#x7C73;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x5730;&#x533A;&#x3002;&#x76F8;&#x5BF9;&#x9694;&#x79BB;&#x7684; CMs &#x548C;&#x975E;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4E0D;&#x540C;&#x533A;&#x57DF;&#x7684; MI &#x540E;&#x5FC3;&#x808C;&#x63ED;&#x793A;&#x4E86;&#x4FE1;&#x53F7;&#x7684;&#x683C;&#x5C40;&#xFF0C;&#x610F;&#x5473;&#x7740; pro &#x548C;&#x6297;&#x51CB;&#x4EA1;&#x5730;&#x56FE;&#x6FC0;&#x9176;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#xFF0C;&#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x5DE6;&#x5FC3;&#x5BA4;&#x91CD;&#x5851;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x540E;&#x7684;&#x5FC3;&#x808C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x635F;&#x5931;&#x53EF;&#x80FD;&#x9700;&#x8981; p38 &#x548C; ERK &#x6D3B;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7279;&#x5B9A;&#x4E8E;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x64CD;&#x4F5C;&#x3002;

&#x72EC;&#x7279; ERK &#x548C; MI &#x540E;&#x91CD;&#x5851;&#x7684;&#x9F20;&#x6807;&#x5728;&#x8FDC;&#x7A0B;&#x548C;&#x5FC3;&#x808C;&#x6897;&#x6B7B;&#x5FC3;&#x808C;&#x7684; p38 &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;

Global activation of MAP kinases has been reported in both human and experimental heart failure. Chronic remodeling of the surviving ventricular wall after myocardial infarction (MI) involves both myocyte loss and fibrosis; we hypothesized that this cardiomyopathy involves differential shifts in pro- and anti-apoptotic MAP kinase signaling in cardiac myocyte (CM) and non-myocyte. Cardiomyopathy after coronary artery ligation in mice was characterized by echocardiography, ex vivo Langendorff preparation, histologic analysis and measurements of apoptosis. Phosphorylation (activation) of signaling molecules was analyzed by Western blot, ELISA and immunohistochemistry. Post-MI remodeling involved dramatic changes in the phosphorylation of both stress-activated MAP (SAP) kinase p38 as well as ERK, a known mediator of cell survival, but not of SAP kinase JNK or the anti-apoptotic mediator of PI3K, Akt. Phosphorylation of p38 rose early after MI in the infarct, whereas a more gradual rise in the remote myocardium accompanied a rise in apoptosis in that region. In both areas, ERK phosphorylation was lowest early after MI and rose steadily thereafter, though infarct phosphorylation was consistently higher. Immunostaining of p-ERK localized to fibrotic areas populated primarily by non-myocytes, whereas staining of p38 phosphorylation was stronger in areas of progressive CM apoptosis. Relative segregation of CMs and non-myocytes in different regions of the post-MI myocardium revealed signaling patterns that imply cell type-specific changes in pro- and anti-apoptotic MAP kinase signaling. Prevention of myocyte loss and of LV remodeling after MI may therefore require cell type-specific manipulation of p38 and ERK activation.

Distinctive ERK and p38 signaling in remote and infarcted myocardium during post-MI remodeling in the mouse.

Activation globale des MAP kinases a &eacute;t&eacute; signal&eacute;e dans l&#39;insuffisance cardiaque humaine et exp&eacute;rimentale. Chronique de remodelage de la paroi ventriculaire survivante apr&egrave;s infarctus du myocarde (MI) implique les myocytes perte et fibrose ; Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se que cette cardiomyopathie implique des changements diff&eacute;rentiels dans pro - et anti-apoptotiques carte kinase la signalisation dans les myocytes cardiaques (CM) et non-myocyte. Cardiomyopathie apr&egrave;s ligature de l&#39;art&egrave;re coronaire chez la souris a &eacute;t&eacute; caract&eacute;ris&eacute;e par &eacute;chocardiographie, ex vivo pr&eacute;paration de Langendorff, analyse histologique et mesures de l&#39;apoptose. La phosphorylation (activation) de mol&eacute;cules de signalisation a &eacute;t&eacute; analys&eacute;e par Western blot, ELISA et l&#39;immunohistochimie. Post-im remodelage des bouleversements impliqu&eacute;s dans la phosphorylation de tant activ&eacute; par stress carte (SAP) kinase p38 que ERK, un m&eacute;diateur connu de la survie des cellules, mais pas de la kinase JNK de la s&egrave;ve ou le m&eacute;diateur de l&#39;anti-apoptotiques de PI3K, Akt. La phosphorylation de p38 est pass&eacute; au d&eacute;but apr&egrave;s MI dans l&#39;infarctus, consid&eacute;rant une augmentation plus progressive dans le myocarde &agrave; distance accompagn&eacute;e d&#39;une augmentation de l&#39;apoptose dans cette r&eacute;gion. Dans ces deux domaines, la phosphorylation de ERK &eacute;tait la plus faible au d&eacute;but apr&egrave;s MI et a augment&eacute; r&eacute;guli&egrave;rement par la suite, bien que la phosphorylation de l&#39;infarctus a &eacute;t&eacute; constamment plus &eacute;lev&eacute;e. Immunostaining des p-ERK localis&eacute;e aux zones fibreuses peupl&eacute;e principalement par les myocytes, tandis que la coloration de la phosphorylation de p38 a &eacute;t&eacute; plus forte dans les zones de l&#39;apoptosis de CM progressive. S&eacute;gr&eacute;gation relative de CMs et non-myocytes dans diff&eacute;rentes r&eacute;gions du myocarde post-im a r&eacute;v&eacute;l&eacute; les patrons de signalisation qui impliquent des changements sp&eacute;cifiques &agrave; un type cellulaire dans les pro - et anti-apoptotiques kinase de carte signalisation. Pr&eacute;vention de perte myocytes et de remodelage de LV apr&egrave;s MI peut-&ecirc;tre donc n&eacute;cessiter de manipulation sp&eacute;cifique de type cellule de p38 et activation de ERK.

ERK distinctif et p38 de signalisation dans le myocarde infarci et &eacute;loign&eacute;e au cours de la post-im remodelage chez la souris.

Globale Aktivierung der MAP-Kinasen wurde in sowohl menschlich als auch experimentelle Herzinsuffizienz berichtet. Chronische Umbau des &Uuml;berlebenden Ventrikelwand nach einem Myokardinfarkt (MI) umfasst Muskelfaser Verlust und Fibrose; wir die Hypothese, dass diese Kardiomyopathie differentielle Verschiebungen in der Pro - und Anti-apoptotischen MAP-Kinase signalisieren in kardialen Muskelfaser (CM) und nicht-Muskelfaser beinhaltet. Kardiomyopathie nach koronaren Verbindung in den M&auml;usen war gepr&auml;gt durch Echokardiographie, ex Vivo Langendorff Vorbereitung, histologische Analyse und Messungen von Apoptosis. Phosphorylierung (Aktivierung) signalisieren der Molek&uuml;le wurde von Western-Blot, ELISA und Immunhistochemie analysiert. Post-MI Umbau beteiligte dramatische Ver&auml;nderungen in der Phosphorylierung von Druck aktivierte MAP (SAP) Kinase p38 sowie ERK, bekannten Vermittler der Zelle &uuml;berleben, aber nicht der SAP-Kinase JNK oder die Anti-Apoptotic Vermittler von PI3K, Akt. Phosphorylierung von p38 stieg fr&uuml;h nach MI in der Infarkt, ein allm&auml;hlicher Anstieg der entfernten Myokard einen Anstieg der Apoptose in dieser Region begleitet. In beiden Bereichen ERK Phosphorylierung war fr&uuml;h nach MI am niedrigsten und stieg kontinuierlich danach, obwohl Infarkt Phosphorylierung konstant h&ouml;her war. Immunf&auml;rbung von p-ERK auf fibrotische in erster Linie von nicht-Muskelzellen, bev&ouml;lkerten Gebieten lokalisiert, w&auml;hrend Anbluten von p38 Phosphorylierung in Bereichen von progressive CM Apoptosis st&auml;rker war. Relative Trennung von CMs und nicht-Muskelzellen in verschiedenen Regionen der Post-MI Myokard offenbart Signalling Muster, die die Zelle Typ-spezifische &Auml;nderungen in Pro - und Anti-apoptotischen MAP Kinase signalisieren implizieren. Vermeidung von Myocyte Verlust und der LV Umgestaltung nach MI kann daher Zelle typspezifische Manipulation der p38 und ERK Aktivierung erfordern.

Unverwechselbare ERK und p38 signalisieren in abgelegenen und infarcted Myokard w&auml;hrend der Post-MI Umbau in der Maus.

Attivazione globale della chinasi di mappa &egrave; stata segnalata in insufficienza cardiaca umana e sperimentale. Cronica rimodellamento della parete ventricolare sopravvissuta dopo infarto miocardico (MI) comporta la perdita del miocita sia fibrosi; abbiamo ipotizzato che questa cardiomiopatia comporta spostamenti differenziali in pro - e anti-apoptotic mappa chinasi di segnalazione del miocita cardiaco (CM) e non-myocyte. Cardiomiopatia dopo legatura dell&#39;arteria coronaria nei topi &egrave; stata caratterizzata da ecocardiografia, ex vivo Langendorff preparazione, analisi istologiche e misurazioni di apoptosi. Fosforilazione (attivazione) di molecole di segnalazione &egrave; stata analizzata da Western blot, ELISA e immunoistochimica. Post-MI ritocca coinvolti drammatici cambiamenti nella fosforilazione di stress-attivata p38 chinasi mappa (SAP) cos&igrave; come il ERK, un noto mediatore di sopravvivenza delle cellule, ma non di chinasi JNK di SAP o il Mediatore anti-apoptotic di PI3K, Akt. La fosforilazione di p38 rosa presto dopo MI in infarto, considerando che un aumento pi&ugrave; graduale nel miocardio remoto accompagnato un aumento di apoptosi in quella regione. In entrambe le aree, la fosforilazione di ERK era pi&ugrave; bassa all&#39;inizio dopo MI e aumentato costantemente da allora in poi, anche se la fosforilazione di infarto &egrave; stato costantemente superiore. Immunostaining di p-ERK localizzato alle aree fibrotiche popolata principalmente da non miociti, considerando che la colorazione della fosforilazione p38 era pi&ugrave; forte nelle zone di progressivo apoptosis di CM. Relativa segregazione di CMs e non miociti in diverse regioni del miocardio post-MI ha rivelato modelli segnalazione che implicano modifiche specifiche tipo cella nella segnalazione di pro - e anti-apoptotic mappa chinasi. Prevenzione della perdita del miocita e di LV rimodellamento dopo MI pu&ograve; pertanto richiedono manipolazione specifica del tipo cella di p38 e attivazione di ERK.

Article	Year
Alpha(1)-adrenoceptor subtypes mediate negative inotropy in myocardium from alpha(1A/C)-knockout and wild type mice. Journal of molecular and cellular cardiology\| PubMed ID: 12234770	2002
Alpha 1-adrenergic receptor responses in alpha 1AB-AR knockout mouse hearts suggest the presence of alpha 1D-AR. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 12595294	2003
Abnormal myocardial contraction in alpha(1A)- and alpha(1B)-adrenoceptor double-knockout mice. Journal of molecular and cellular cardiology\| PubMed ID: 14519431	2003
Cardiac transgenesis with the tetracycline transactivator changes myocardial function and gene expression. Physiological genomics\| PubMed ID: 15797971	2005
Cardiac transgenic matrix metalloproteinase-2 expression directly induces impaired contractility. Cardiovascular research\| PubMed ID: 16183043	2006
Sustained preconditioning induced by cardiac transgenesis with the tetracycline transactivator. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 16243914	2006
Alpha1-adrenergic receptors prevent a maladaptive cardiac response to pressure overload. The Journal of clinical investigation\| PubMed ID: 16585965	2006
Contrasting inotropic responses to alpha1-adrenergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 16731650	2006
Transgenic MMP-2 expression induces latent cardiac mitochondrial dysfunction. Biochemical and biophysical research communications\| PubMed ID: 17475219	2007
Expression of a Gi-coupled receptor in the heart causes impaired Ca2+ handling, myofilament injury, and dilated cardiomyopathy. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 17965283	2008
A computationally efficient formal optimization of regional myocardial contractility in a sheep with left ventricular aneurysm. Journal of biomechanical engineering\| PubMed ID: 20016753	2009
Heart failure switches the RV alpha1-adrenergic inotropic response from negative to positive. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 20035030	2010
Distinctive ERK and p38 signaling in remote and infarcted myocardium during post-MI remodeling in the mouse. Journal of cellular biochemistry\| PubMed ID: 20186881	2010
Refueling the heart: Using 2-deoxy-ATP to enhance cardiac contractility. Journal of molecular and cellular cardiology\| PubMed ID: 22001677	2011

Anthony J. Baker

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications