α-伊米诺γ-乳胶酮和阿基地利酮吡唑酮有机催化环加花法高效构建药物样双环脚手架

摘要

通过简单的有机催化 1, 3-偶极极环加成反应, 不对称地合成了富聚物的双吡咯烷酮----吡咯烷酮] 骨架。

摘要

双环支架是许多自然产品中重要的结构子单元之一, 具有多样化和吸引力的生物活性。最近, 我们开发了一种高效的有机催化策略, 为人们提供了一种简便的富对映体双吡咯烷酮 [γ-丁基-吡咯烷酮-4, 4 '-吡唑酮] 骨骼。本文通过有机催化剂 1, 3-偶极环加成反应, 证明了用两个螺旋体环碳中心不对称合成类似药物的双环化合物的详细协议。首先制备了α-氨基γ-内酯和烷基化物吡唑酮, 然后在双功能四酰胺有机催化剂的存在下进行环加成反应, 以提供所需的双硫磷高产量和出色的立体选择性。采用手性高效液相色谱法 (hplc) 测定产物的对映体纯度, 用质子核磁共振 (¹h nmr) 检测其 d. r. 值。产品的绝对结构是根据 x 射线晶体学分析分配的。这种合成策略使科学家能够在高产量和优良的非对映体和对映性中制备多种双环支架。

引言

在天然产物中发现的手性螺旋体化合物, 手性配体和有机金属配合物由于其结构复杂性和生物活性^{1,2, 已}成为有吸引力的合成靶点^{。 (三)}有什么问题吗？具体而言, 双环支架是许多具有重要生物活性4、5的天然产物中的结构子单元, 由三个环和^两个刚性尖塔组成。因此, 在过去几十年中, 具有立体控制、光学纯双环骨架的化合物的构建引起了极大的关注。通过有机金属方法和有机催化方法成功合成了大量的螺旋体环化合物及其衍生物, 例如 1, 3-偶极极环加和狄勒-阿尔德等不对称环加。反应^6,7,8。然而, 这些分子大多是单旋循环结构, 而双环结构的报道较少, 仅限于建立基于作物醇的双环。

为了获得结构更加多样化的双环化合物, 探讨了^环加成合成子在螺旋体环中心不对称构造中的多功能性。特别是双功能的四酰胺有机催化剂, 偶氮胺 ylide^{12,13,14, 如}α-两乙酮-内酯, 和双极体, 如烷基脂酰胺吡唑酮^{15,16 ,17}, 能够经历一个简单的 1, 3-偶极环加成, 以构建具有多个立体中心的双吡咯环骨骼, 使它们成为完美的螺旋体环化合成子 (图 1)。经过有机催化剂和反应溶剂结构的优化, 该循环加成工艺有效地为所需产品提供了较高的产率和优良的对映体和环氧选择性。此外, 这种反应表现出相对较高的结构耐受性, 在广泛的环加成合成子与不同的功能群¹⁸。这种新方法通过简单的有机催化环加成, 在结构多样性导向中的应用, 为各种具有两个第四纪螺旋体的高功能化类似药物的化合物提供了有效的访问合成了这一类有趣的化合物。

研究方案

注意: 使用前请查阅所有相关材料安全数据表 (msds)。所使用的化学品和溶剂都是试剂级的, 使用时没有进一步的净化。所有涉及空气或对水分敏感的试剂或中间体的反应都是在氩气氛下进行的。

1. α-芳基吡唑酮的制备

1. 准备工作吡唑酮
   1. 在室温下从刻度缸中加入40毫升的冰醋酸, 加入250毫升的圆底烧瓶。在加入联氨 (1 当量, 1.58 摩尔) 和乙酰乙酸甲酯 (1 当量, 1.58 摩尔) 的同时搅拌溶液。在烧瓶上配备回流冷凝器。
      注: 使用这种浓度是因为较低的浓度会导致较慢的反应速度。
   2. 在油浴中将反应瓶加热至 120°c, 搅拌3小时。将反应瓶冷却至环境温度后, 使用搅拌杆回收器取出磁搅拌杆。在60°c 下使用旋转蒸发器, 将反应混合物浓缩。避免因为负压而溢出反应混合物。
   3. 在反应瓶中加入20毫升去离子水, 并将溶液转移到分离漏斗中。用乙酸乙酯 (30 毫升) 提取水层3x。将分离漏斗中的有机层混合在一起, 用盐水 (50 毫升) 清洗2x。
   4. 将复合有机层在无水硫酸钠上干燥 1小时, 然后通过重力过滤去除硫酸钠。
   5. 在降低压力和35°c 的情况下, 在旋转蒸发器上取出溶剂。
   6. 去除所有溶剂后, 在执行第4节时应用吡唑酮。
2. 准备工作α-芳基吡唑酮
   1. 在 n₂气氛下加入吡唑酮 (1 当量, 0.49 摩尔)、苯甲醛 (1 当量, 0.49 摩尔)、氧化镁 (0.5 克, 0.6 当量) 和磁搅拌棒, 加入成100毫升圆底烧瓶。
   2. 在反应瓶中加入无水乙腈 (40 毫升), 使用密闭注射器, 然后为烧瓶配备回流冷凝器。在油浴中将反应瓶加热至 120°c, 搅拌12小时。
   3. 用薄层色谱法 (tlc) 监测反应的进展, 使用石油醚: 乙酸乙酯 (2:1 [v/v], 保留因子 r_f = 0.86) 作为洗脱液。
   4. 在完全消耗吡唑酮后, 将反应瓶冷却到室温。通过青粉插头过滤掉氧化镁。
   5. 在降低压力和35°c 的温度下使用旋转蒸发器去除多余的乙腈。用石油醚在硅胶洗脱物上用柱层析法纯化残渣: 乙酸乙酯 (10:1 至 8:1 [v/v]), 以提供原油。
   6. 将粗产品加入一个装有磁搅拌棒的100毫升 erlenmeyer 烧瓶中, 然后加入95% 的最低体积乙醇。将烧瓶放在热盘上, 并将其轻轻煮沸, 直到整个固体刚刚溶解。把烧瓶从热盘上拿下来, 慢慢冷却, 不要任何搅拌。
      注: 当混合物冷却到室温时, 相应的α-a-α-基吡唑酮形成为纯晶体。

2. α-氨基γ-内酯类的合成

1. 在 n₂气氛下加入α-氨基-γ-丁二醇氢溴化物 (1 当量, 0.41 摩尔)、硫酸镁 (1 当量, 0.41 mol)、三乙胺 (1 当量, 0.41 mol) 和磁搅拌棒, 加入100毫升圆形烧瓶。
2. 使用密闭注射器, 在反应瓶中加入36毫升无水二氯甲烷。在室温下搅拌反应混合物 1小时, 在溶液中加入相应的硫苯-2-卡丁醛 (1.1相当, 0.45 摩尔), 搅拌12小时。
3. 用薄层色谱法监测反应的进展, 使用石油醚: 乙酸乙酯 (4:1 [v\ v]) 作为洗脱剂, 直到内酯物种完全消耗, 然后, 使用孔径为30-50μm 的滤纸过滤掉反应混合物。
4. 在产生的混合物中加入5毫升去离子水, 并将有机层与水相分离。用二氯甲烷 (30 毫升) 提取水相2倍。将分离漏斗中的有机层混合在一起, 用盐水 (50 毫升) 清洗2x。
5. 将复合有机层在无水硫酸钠上干燥 1小时, 然后通过重力过滤去除硫酸钠。在降低压力和35°c 的情况下, 在旋转蒸发器上取出溶剂。
6. 去除所有溶剂后, 在执行第4节时应用α-伊米诺γ-内酯。

3. 双功能四酰胺催化剂 c5 19 的合成

注: 关于有机催化剂5c 的合成, 请参见图 2。

1. 制备 3-(3, 5-二 (三氟甲基) 苯基) 氨基)-4-甲氧基环布-3-烯-1, 2-二酮 (化合物 1)
   1. 加入 3, 4-二甲氧基环布-3-烯-1, 2-二酮 (1 当量, 0.63 mol)、3, 5-bis (三氟甲基) 苯胺 (1.1 当量, 0.63 mol)、20 ml 甲醇和磁搅拌棒进入 n 2 大气下的100毫升圆底烧瓶中.
   2. 在室温下搅拌混合物48小时。黄色沉淀物的形成表明反应正在发生。
   3. 通过装有滤纸的漏斗过滤反应溶液, 用甲醇 (15 毫升) 清洗固体产物3倍。在真空中隔夜干燥黄色固体, 以支付最终产品作为黄色固体。
2. 催化剂 c5 的合成
   1. 添加 3-(3, 5-二 (三氟甲基) 苯基) 氨基)-4-甲氧基环布-3-烯-1, 2-二酮 (化合物 1; 1 当量, 0.2 moll) 和 (s)-(6-甲氧基喹啉-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基) 甲醇 (化合物 2; 1 当量, 0.2 mol)和磁搅拌杆进入一个25毫升的圆底烧瓶在 n2大气下。
   2. 使用密闭注射器加入无水二氯甲烷 (5 毫升)。在室温下搅拌混合物48小时。
   3. 用二氯甲烷 (10:1 [v/v], r f = 0.49) 作为洗脱剂, 监测_薄层色谱反应的进展。反应完成后, 使用40°c 的旋转蒸发器浓缩反应混合物。
   4. 用二氯甲烷在硅胶洗脱上柱层析法纯化残渣: 甲醇 (20:1 [v\ v]), 以提供所需的产品。

4. 双环化合物的不对称合成

1. 干燥含有磁搅拌杆的50毫升圆底反应瓶。从烤箱中取出烧瓶, 在使用前用惰性气体吹在烤箱上冷却至室温。
2. 在_n2气氛下的50毫升底瓶中加入α-a-α-丙二烯吡唑酮 (1 mmol, 1 当量, 0.1 mol) 和α-两十二-内酯 (1.2 mmol, 1.2 当量, 0.12 moll)。
3. 使用密闭注射器, 在反应瓶中加入无水乙醚 (10 毫升)。然后, 在溶液中加入相应的有机催化剂 (0.1 当量, 0.01 mol), 在40°c 下搅拌反应混合物。
4. 用石油醚监测薄层色谱反应的进展: 乙酸乙酯 (4:1 [v/v], r_f = 0.51) 作为洗脱液。
   注: 使用手持式254纳米紫外线灯对起始材料和产品的斑点进行了可视化。
5. 反应完成后, 使用40°c 的旋转蒸发器浓缩反应混合物。
6. 用石油醚在硅胶洗脱物上用柱层析法纯化残渣: 乙酸乙酯 (4:1 [vp]), 以提供最终产品。
7. 使用 400 mhz 核磁共振光谱仪, 用1h 和^13c核磁共振光谱对最终产品进行表征。使用手性列确定产品的 ee 值。

结果

在25°c 时, 在二氯甲烷 (dcm) 有机催化剂的存在下, 对各种氢键供体双功能有机催化剂进行了检测 (表 1)。具有代表性的有机催化剂合成过程如图 1所示。通过对不同有机催化剂的筛选 (表 1, 第1-6 项), c5 具有优异的立体选择性 (94% ee, & gt;20:1 d. r., 第5个条目) 和最佳产率 (85% 收率)。溶剂的进一步优化 (表 1, 条目 7-11) ?...

讨论

双吡咯 [γ-丁基吡咯烷酮-4, 4 '-吡唑酮] 骨架的成功制备取决于许多因素。

这种一步不对称环加成工艺的关键步骤是双功能四酰胺催化剂对α-芳基吡唑酮1a 和环咪诺酯2a 的协同作用。它是通过催化剂作为氢键供体和两个反应基板之间形成多个分子间氢键来实现的。因此, 在大量的位阻下, c5 在所有的氢键供体双功能有机催化剂中表现出最佳的立体选择性...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%	Innochem (China)	A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%	Adamas	48611B
Dichloromethane, 99.5%	Greagent	G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%	Leyan (China)	1062550
Ethanol, 99.5%	Greagent	G73537B
Ethyl acetate, 99.5%	Greagent	G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%	Greagent	G69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%	TCI	A0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%	Innochem (China)	A24295
Glacial acetic acid, 99.5%	Greagent	G73562B
Magnesium oxide, 99+%	Alfa Aesar	44733
Magnesium sulfate, 98%	Greagent	G80872C
Methanol, 99.5%	Greagent	G75851A
Petroleum ether	Greagent	G84208D
Phenylhydrazine, 98%	Innochem (China)	A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine	DAICEL Group	111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%	Greagent	G82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%	J & K scientific (China)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (China)	432915