JoVE Logo
Autori
Contattaci

Accedi

È necessario avere un abbonamento a JoVE per visualizzare questo. Accedi o inizia la tua prova gratuita.

In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] scheletri asimmetricamente sono sintetizzati attraverso una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare ORGANOCATALISI semplice.

Abstract

Bispirocyclic ponteggi sono uno delle subunità strutturale importante in molti prodotti naturali che presentano attività biologiche varia e attraente. Recentemente, abbiamo sviluppato una strategia efficiente ORGANOCATALISI che fornisce facile accesso a una varietà di bispiro enantiomericamente arricchita [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] scheletri. In questa carta, dimostriamo un protocollo dettagliato per la sintesi asimmetrica di droga-come bispirocyclic composti con due centri di carbonio di spirocyclic tramite una reazione di cicloaddizione 1,3-dipolare di organocatyltic. Spirocyclization Sintoni α-immino γ-lattoni e alchilidene pirazolone sono disposti in primo luogo, che sono quindi sottoposti ad una reazione di cicloaddizione in presenza di un organocatalyst squaramide bifunzionali a permettersi il bispirocycles desiderato in alti rendimenti e eccellente stereoselectivities. Chirale ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC) è effettuato per determinare la purezza enantiomerica dei prodotti, e viene esaminato il valore di d.r. di risonanza magnetica nucleare di protone (1H NMR). La configurazione assoluta del prodotto viene assegnata secondo un'analisi cristallografica dei raggi x. Questa strategia sintetica permette agli scienziati di preparare una diversità di bispirocyclic impalcature in alti rendimenti ed eccellente diastereo - ed enantioselectivities.

Introduzione

Composti chirali spirocyclic trovano prevalente nei prodotti naturali, ligandi chirali e complessi metallorganici sono emersi come obiettivi sintetici attraenti a causa della loro complessità strutturale e attività biologica1,2, 3. In particolare, bispirocyclic ponteggi, caratterizzati da tre anelli con due spirocenters rigida, sono unità strutturali secondarie in molti prodotti naturali con attività biologica importante4,5. Di conseguenza, la costruzione di composti con STEREOCONTROLLO, otticamente puro bispirocyclic scheletri ha attirato grande attenzione negli ultimi decenni. Un gran numero di composti spirocyclic e loro derivati sono stati sintetizzati con successo attraverso approcci organometallici e ORGANOCATALISI si avvicina, per esempio, asimmetrica CICLOADDIZIONI quali CICLOADDIZIONI 1,3-dipolare e del Diels-Alder reazioni6,7,8. Tuttavia, queste molecole sono principalmente strutture di monospirocyclic, mentre bispirocyclic strutture sono meno segnalato su e limitato alla costruzione di indolo-basato bispirocycles.

Al fine di ottenere più bispirocyclic strutturalmente diversi composti, la versatilità di cicloaddizione Sintoni per la costruzione asimmetrica dei centri di spirocyclic è stato esplorato9,10,11. Soprattutto con squaramide bifunzionali organocatalysts, Ilidi ILIDE12,13,14, come α-immino γ-lattoni e dipolarofili, quali alchilidene pirazolone15,16 ,17, sono in grado di sottoporsi a un semplice cicloaddizione 1,3-dipolare per costruire scheletri di bispirocyclic con più stereocentri, rendendoli il perfetto spirocyclization Sintoni (Figura 1). Dopo l'ottimizzazione della struttura del organocatalyst e solvente di reazione, questo processo di cicloaddizione offre in modo efficiente il prodotto desiderato con alti rendimenti ed eccellente enantio - e stereochimica. Inoltre, questa reazione esibisce una relativamente alta tolleranza strutturale su un ampio campo di cicloaddizione Sintoni con diversi gruppi funzionali18. Questo nuovo metodo fornisce un efficiente accesso a una varietà di composti di droga-come altamente funzionalizzati con due spirocenters quaternario tramite un semplice ORGANOCATALISI cicloaddizione, brillavano le luci sulla sua applicazione in strutturali orientato alla diversità sintesi di questa intrigante classe di composti.

Protocollo

Attenzione: Si prega di consultare tutte le schede di dati di sicurezza (MSDS) prima dell'uso. Prodotti chimici e solventi utilizzati erano di grado reagente e sono stati utilizzati senza ulteriore purificazione. Tutte le reazioni che coinvolgono aria o sensibili all'umidità reagenti o intermedi sono state eseguite sotto un'atmosfera di argon.

1. preparazione di α-Arylidiene Pyrazolinone specie

  1. Preparazione di pirazolone
    1. Aggiungere 40 mL di acido acetico glaciale di un pallone da 250 mL da un cilindro graduato a temperatura ambiente. Agitare la soluzione durante l'aggiunta di idrazina (1 equivalente, 1,58 mol/L) e metile acetoacetato (1 equivalente, 1,58 mol/L). Dotare il pallone un refrigerante a ricadere.
      Nota: Questa concentrazione viene utilizzata perché una concentrazione più bassa conduce ad un tasso più lento di reazione.
    2. Riscaldare il pallone di reazione fino a 120 ° C in bagno d'olio, continuando a mescolare per 3 h. Dopo il raffreddamento il pallone di reazione fino a temperatura ambiente, rimuovere l'ancoretta magnetica, utilizzando un documentalista di stir bar. Concentrare la miscela di reazione, utilizzando un evaporatore rotante a 60 ° C. Evitare di versare la miscela di reazione a causa della pressione negativa.
    3. Aggiungere 20 mL di acqua deionizzata al pallone di reazione e trasferire la soluzione in un imbuto separatore. Estrarre lo strato acquoso 3 x con acetato di etile (30 mL). Unire i livelli organici in imbuto separatore e lavarli 2x con salamoia (50 mL).
    4. Asciugare gli strati organici combinati sopra solfato di sodio anidro per 1 h e, quindi, rimuovere il solfato di sodio per filtrazione di gravità.
    5. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 35 ° C.
    6. Dopo aver rimosso tutto il solvente, applicare la specie della pirazolone quando si esegue la sezione 4.
  2. Preparazione di Α-Arylidiene Pyrazolinones
    1. Aggiungere della pirazolone (1 equivalente, 0.49 mol/L), benzaldeide (1 equivalente, 0.49 mol/L), ossido di magnesio (0,5 g, 0,6 equivalenti) e un ancoretta magnetica in un pallone essiccato 100 mL sotto atmosfera di N2 .
    2. Aggiungere acetonitrile anidro (40 mL) al pallone di reazione, utilizzando una siringa ermetica e quindi, dotare la beuta con un refrigerante a ricadere. Riscaldare il pallone di reazione fino a 120 ° C in bagno d'olio, mescolando per 12 h.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione mediante cromatografia su strato sottile (TLC), con petrolio etere: etile acetato (2:1 [v/v], ritenzione fattore Rf = 0,86) come un eluente.
    4. Dopo il consumo completo di pirazolone, raffreddare il pallone di reazione fino a temperatura ambiente. Filtrare fuori l'ossido di magnesio attraverso una spina di Celite.
    5. Rimuovere l'acetonitrile in eccesso utilizzando un evaporatore rotante sotto pressione ridotta e a 35 ° C. Purificare il residuo da cromatografia a colonna su gel di silice medicati con petrolio etere: etile acetato (10:1 e 8:1 [v/v]) per fornire il prodotto grezzo.
    6. Aggiungere il prodotto grezzo in un 100ml beuta dotata di un'ancoretta magnetica e poi, aggiungere un volume minimo di etanolo al 95%. Posizionare il pallone su un piatto caldo e portarlo ad ebollizione fino a quando il solido intero è appena sciolta. Prendere il pallone fuori la piastra calda e raffreddarlo lentamente senza qualsiasi agitazione.
      Nota: Quando la miscela è raffreddata a temperatura ambiente, il corrispondente α-arylidiene pyrazolinone è formato come cristalli puri.

2. sintesi delle specie di α-immino γ-lattoni

  1. Aggiungere α-amminico-γ-butirrolattone hydrobromide (1 equivalente, 0,41 mol/L), solfato di magnesio (1 equivalente, 0,41 mol/L), trietilammina (1 equivalente, 0,41 mol/L) e un ancoretta magnetica in un pallone essiccato 100 mL sotto atmosfera2 N.
  2. Aggiungere 36 mL di diclorometano anidro il pallone di reazione, utilizzando una siringa ermetica. Mescolare la miscela di reazione a temperatura ambiente per 1 h. Aggiungi il corrispondente tiofene-2-carbaldehyde (1,1 equivalente, 0.45 mol/L) alla soluzione e mescolare per un altro 12 h.
  3. Monitorare lo stato di avanzamento della reazione di TLC, usando petrolio etere: etile acetato (4:1 [v/v]) come un eluente fino a quando non si è verificato il consumo completo delle specie lattone e quindi, filtro off la miscela di reazione, utilizzando una carta da filtro con un diametro dei pori di 30−50 μm.
  4. Aggiungere 5 mL di acqua deionizzata per la miscela risultante e separare lo strato organico dalla fase acquosa. Estrarre la fase acquosa 2 x con diclorometano (30 mL). Unire i livelli organici in imbuto separatore e lavarli 2x con salamoia (50 mL).
  5. Asciugare gli strati organici combinati sopra solfato di sodio anidro per 1 h e quindi rimuovere il solfato di sodio per filtrazione di gravità. Rimuovere il solvente su un evaporatore rotante a pressione ridotta e a 35 ° C.
  6. Dopo aver rimosso tutto il solvente, applicare la specie di α-immino γ-lattoni quando si esegue la sezione 4.

3. sintesi di catalizzatore bifunzionale squaramide C519

Nota: Per la sintesi di organocatalysts 5C, Vedi Figura 2.

  1. Preparazione di 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto 1)
    1. Aggiungere 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 equivalente, 0.63 mol/L), anilina 3,5-bis (trifluoromethyl) (1,1 equivalente, 0.69 mol/L), 20 mL di metanolo e un ancoretta magnetica in un pallone essiccato 100 mL sotto atmosfera di N2 .
    2. Lavorare l'impasto a temperatura ambiente per 48 h. La formazione di precipitato giallo è un'indicazione che la reazione avviene.
    3. Filtro la soluzione di reazione attraverso un imbuto dotato di filtro di carta e lavare il prodotto solido 3x con metanolo (15 mL). Asciugare il solido giallo nel vuoto durante la notte per permettersi i prodotti finali come solido giallo.
  2. Sintesi di catalizzatore C5
    1. Aggiungere 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composto equivalente 1; 1, 0,2 mol/L) e (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (composto equivalente 2; 1, 0,2 mol/L) e un ancoretta magnetica in un pallone a sfondo sferico 25ml sotto atmosfera di N2 .
    2. Aggiungere anidro diclorometano (5 mL), utilizzando una siringa ermetica. Lavorare l'impasto a temperatura ambiente per 48 h.
    3. Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC, utilizzando dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0.49) come un eluente. Una volta completata la reazione, concentrare la miscela di reazione, utilizzando un evaporatore rotante a 40 ° C.
    4. Purificare il residuo da cromatografia a colonna su gel di silice medicati con dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) per fornire il prodotto desiderato.

4. asimmetrica sintesi di composti bispirocyclic

  1. Asciugare un pallone di reazione di turno-fondo 50 mL contenente un'ancoretta magnetica. Togliere il recipiente dal forno e lasciare raffreddare a temperatura soffiando su di esso con gas inerte prima dell'uso.
  2. Aggiungere il pallone 50 mL sotto atmosfera2 N α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 equivalente, 0,1 mol/L) e α-immino γ-lattoni (1,2 mmol, 1,2 equivalente, 0,12 mol/L).
  3. Aggiungere etere etilico anidro (10 mL) al pallone di reazione, utilizzando una siringa ermetica. Quindi, aggiungere il corrispondente organocatalyst (equivalente 0.1, 0.01 mol/L) alla soluzione e mescolare la miscela di reazione a 40 ° C.
  4. Monitorare l'avanzamento della reazione di TLC, con petrolio etere: etile acetato (4:1 [v/v], Rf = 0,51) come un eluente.
    Nota: I punti di partenza materiali e prodotti sono stati visualizzati utilizzando una mano 254 nm UV Lampada.
  5. Dopo la reazione è stata completata, concentrare la miscela di reazione, utilizzando un evaporatore rotante a 40 ° C.
  6. Purificare il residuo da cromatografia a colonna su gel di silice medicati con petrolio etere: Etilacetato (4:1 [v/v]) per fornire il prodotto finale.
  7. Caratterizzano il prodotto finale di 1H e 13C NMR spettri, utilizzando uno spettrometro NMR 400 MHz. Determinare i valori di ee del prodotto, utilizzando una colonna chirale.

Risultati

In presenza di organocatalysts in diclorometano (DCM) a 25 ° C (tabella 1) sono stati esaminati vari legame idrogeno donatore bifunzionale organocatalysts. Il processo sintetico rappresentativo di organocatalysts è mostrato nella Figura 1. Lo screening di diversi organocatalysts (tabella 1, voci 1-6) ha provocato C5 con eccellente stereoselettività (94% ee, > 20:1 d.r., ingresso 5) e il miglior rendimento (85% di rendiment...

Discussione

La corretta preparazione di scheletri di bispiro [γ-butirrolattone-pyrrolidin-4, 4'-della pirazolone] dipende da una serie di fattori.

Il passo fondamentale di questo processo di cicloaddizione asimmetrico One-Step è l'attivazione synergistical del α-arylidiene pyrazolinone 1a ed estere ciclico immino 2a dal catalizzatore bifunzionale squaramide. È realizzato dalla formazione di legami idrogeno intermolecolari multipli tra catalizzatore come un donatore di...

Divulgazioni

Gli autori non hanno nulla a rivelare.

Riconoscimenti

Gli autori apprezzano molto il sostegno finanziario da National Natural Science Foundation of China (n. 21708051 a X.C.).

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%Innochem (China)A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%Alfa AesarB23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%Adamas48611B
Dichloromethane, 99.5%Greagent G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%Leyan (China)1062550
Ethanol, 99.5%Greagent G73537B
Ethyl acetate, 99.5%Greagent G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%GreagentG69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%TCIA0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%Innochem (China)A24295
 Glacial acetic acid, 99.5%Greagent G73562B
Magnesium oxide, 99+%Alfa Aesar44733
Magnesium sulfate, 98%GreagentG80872C
Methanol, 99.5%GreagentG75851A
Petroleum etherGreagent G84208D
Phenylhydrazine, 98%Innochem (China)A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamineDAICEL Group111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%GreagentG82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%J & K scientific (China)124605
Triethylamine, 99%J & k scientific (China)432915

Riferimenti

  1. Rios, R. Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds. Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).
  2. Khan, R. K., et al. Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways. Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).
  3. Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones. Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).
  4. Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).
  5. Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae. Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).
  6. Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).
  7. Cayuelas, A., et al. Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition. Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).
  8. Lacharity, J. J., et al. Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly. Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).
  9. Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center. Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).
  10. Zhu, G., et al. Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles]. Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).
  11. Sun, W., et al. Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones. Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).
  12. Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions. Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).
  13. Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).
  14. Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition. Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).
  15. Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals. Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).
  16. Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones. Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).
  17. Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
  18. Chen, N., et al. Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition. European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).
  19. Yang, W., Du, D. M. Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts. Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).

Ristampe e Autorizzazioni

Richiedi autorizzazione per utilizzare il testo o le figure di questo articolo JoVE

Richiedi Autorizzazione

Esplora altri articoli

Chimicaproblema 144sintesi asimmetricaKBRcomposti bispirocycliccicloaddizionelattonipirazolone

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Riservatezza

Condizioni di utilizzo

Politiche

Contattaci

SUGGERISCI JOVE ALLA BIBLIOTECA

Newsletter di JoVE

Ricerca

Didattica

Autori

Personale delle biblioteche

CHI SIAMO

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. Tutti i diritti riservati