Α-Imino γ-Lactones의 Organocatalytic Cycloadditions 및 Alkylidene Pyrazolones 통해 마약 같은 Bispirocyclic 장비의 효율적인 건설

요약

Enantiomerically 농축된 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골 비대칭으로 간단한 organocatalytic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 합성 됩니다.

초록

Bispirocyclic 건설 기계는 많은 자연 제품을 다양 하 고 매력적인 생물 학적 활동에 중요 한 구조상 소 단위 중 하나입니다. 최근에, 우리는 다양 한 enantiomerically 풍부한 bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골에 대 한 손쉬운 액세스를 제공 하는 효율적인 organocatalytic 전략을 개발 했습니다. 이 논문에서는, organocatyltic 1, 3 배위 cycloaddition 반응을 통해 두 spirocyclic 탄소 센터와 마약 같은 bispirocyclic 화합물의 비대칭 합성에 대 한 자세한 프로토콜을 설명합니다. Spirocyclization synthons α-imino γ-lactones 및 alkylidene pyrazolones 준비가 먼저,는 다음 bifunctional squaramide organocatalyst의 cycloaddition 반응에 복종 된다 높은 수율에 원하는 bispirocycles 여유와 우수한 stereoselectivities입니다. 카이 랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 제품의 enantiomeric 순수성을 결정 하기 위해 실시 하는 고 박사 값 양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR)에 의해 시험 된다. 제품의 절대 구성 x 선 결정학 분석에 따르면 할당 됩니다. 이 합성 전략에 높은 수율 및 우수한 diastereo-enantioselectivities bispirocyclic 장비의 다양성을 준비 하는 과학자를 허용 한다.

서문

카이 랄 spirocyclic 화합물 발견 자연 제품, 카이 랄 ligands에에서 유행 및 유기 금속 복합물 그들의 복잡 한 구조 및 생물 활성^{1,2, 매력적인 합성 대상으로 등장 3}. 특히, bispirocyclic 건설 기계, 2 개의 엄밀한 spirocenters와 세 링 여는 중요 한 생물 학적 활동^4,5많은 자연 제품의 구조상 소 단위. 따라서, stereocontrolled, 광학으로 순수한 bispirocyclic 뼈대를 화합물의 건설 지난 몇 년간 큰 관심을 받고 있다. Organocatalytic 접근, 예를 들어 1, 3 배위 cycloadditions Diels 오리 나무 등 비대칭 cycloadditions와 spirocyclic 화합물의 많은 수 및 그들의 유도체 유기 금속 접근을 통해 성공적으로 합성 되어 있다 반응^6,,78. 그러나,이 분자는 대부분 monospirocyclic 구조, bispirocyclic 구조는 덜에 보고 하 고 indole 기반 bispirocycles의 건설을 제한.

더 많은 구조적으로 다양 한 bispirocyclic 화합물을 얻기 위하여 spirocyclic 센터의 비대칭 건설에 대 한 cycloaddition synthons의 탐험된^9,,1011되었습니다. 특히 bifunctional squaramide organocatalysts, azomethine ylide^12,,1314, α-imino γ-lactones, dipolarophiles, alkylidene pyrazolones^{15,16 등 등으로 ,17}, 그들에 게 완벽 한 spirocyclization synthons (그림 1)을 만들고 여러 stereocenters와 bispirocyclic 뼈대를 구성 하는 간단한 1, 3 배위 cycloaddition를 받을 수 있습니다. 후에 organocatalyst 및 반응 용 매,이 cycloaddition 프로세스의 구조 최적화 효율적으로 높은 수율 및 우수한 enantio-및 diastereoselectivity 원하는 제품을 제공 합니다. 또한,이 반응은 다양 한 기능적인 그룹¹⁸와 cycloaddition synthons의 광범위 한 범위에 상대적으로 높은 구조 허용을 전시 한다. 이 새로운 방법은 다양성 지향 구조에의 응용에 빛을 빛나는 간단한 organocatalytic cycloaddition 통해 두 제 사기 spirocenters로 높은 기능성된 약물 같은 화합물의 다양 한에 대 한 효율적인 액세스 제공 화합물의이 흥미로운 클래스의 합성입니다.

프로토콜

주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 화학 제품 및 용 매 사용 시 약 등급의 고 추가 정화 없이 사용 되었다. 모든 반응 공기 또는 습기에 민감한 시 약 또는 중간체는 아르곤 분위기에서 수행 했다.

1. α-Arylidiene Pyrazolinone 종 준비

1. 준비 pyrazolones
   1. 실 온에서 졸업된 실린더에서 250 mL 둥근 바닥 플라스 크에 빙 초 산 40 mL를 추가 합니다. 히드라 진 (상응 하는 1, 1.58 mol/L)와 메 틸 acetoacetate (상응 하는 1, 1.58 mol/L)를 추가 하는 동안 솔루션을 저 어. 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비.
      참고:이 농도 더 낮은 농도 느린 반응 속도에 이르게 하기 때문에 사용 됩니다.
   2. 반응 플라스 크 3 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열. 반응 플라스 크 온도 아래로 냉각 후 바, 저 어 바 검색기를 사용 하 여 자기 볶음을 제거 합니다. 60 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 반응 혼합물을 집중 부정적인 압력 때문에 반응 혼합물을 흘리 고 하지 마십시오.
   3. 반응 플라스 크에 이온된 물 20 mL를 추가 하 고 솔루션 separatory 깔때기로 전송. 수성 층 3 추출 에틸 아세테이트 (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.
   4. 결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 하 고, 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거.
   5. 감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
   6. 모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 pyrazolone 종을 적용 됩니다.
2. 준비 Α-Arylidiene Pyrazolinones
   1. Pyrazolone (1 동등한, 0.49 mol/L), benzaldehyde (1 동등한, 0.49 mol/L), 마그네슘 산화물 (0.5 g, 0.6에 해당), 그리고 자석 저 어 바 N₂ 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
   2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 이기 (40 mL)을 추가 하 고, 환류 콘덴서와 플라스 크를 장비. 반응 플라스 크 12 h 교 반 하면서 기름 목욕에서 120 ° C에가 열.
   3. 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응의 진행 상황을 모니터링 (2:1 [v/v], 보존 인자 R_f = 0.86)는 eluent로.
   4. Pyrazolone의 완전 한 소비 후 실 온까지 반응 플라스 크를 냉각 하십시오. Celite 플러그를 통해 산화 마그네슘을 필터링 합니다.
   5. 감소 된 압력 및 35 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 초과 이기를 제거 칼럼 크로마토그래피 원유 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10:1 8:1 [v/v])를 방출 하는 실리 카 젤에 의해 찌 꺼 기를 정화.
   6. 100 mL 삼각 플라스 크 자석 볶음 바 장착으로 원유 제품을 추가 하 고, 95% 에탄올의 최소 볼륨 추가. 핫 플레이트에 플라스 크를 놓고 전체 솔리드 그냥 해산 때까지 부드러운 종 기를 가져. 핫 플레이트에서 플라스 크를 천천히 어떤 동요 없이 그것을 냉각.
      참고: 때 혼합물은 실내 온도에 냉각은, 해당 α-arylidiene pyrazolinone 순수한 결정으로 형성 된다.

2. α-imino γ-lactones 종 합성

1. Α-아미노-γ-butyrolactone hydrobromide (1 동등한, 0.41 mol/L), 황산 마그네슘 (1 동등한, 0.41 mol/L), triethylamine (상응 하는 1, 0.41 mol/L), 그리고 자석 저 어 바 N₂ 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
2. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 dichloromethane 36 mL를 추가 합니다. 반응 혼합물 1 h. 추가 해당 thiophene-2-carbaldehyde에 대 한 실 온에서 (1.1 상응, 0.45 mol/L) 솔루션에 저 어 하 고 또 다른 12 h 동안 저 어.
3. TLC, lactone 종의 완전 한 소비 발생 했습니다 때까지 eluent으로 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])를 사용 하 여 및 다음, 필터는 필터 종이 사용 하 여 30−50 μ m의 기 공 크기와 반응 혼합물에서 반응의 진행 상황을 모니터링 합니다.
4. 이온된 수의 5 mL 결과 혼합물에 추가 하 고 수성 단계 로부터 유기 레이어를 분리. 2 수성 단계 추출 dichloromethane (30 mL) x. Separatory 깔때기에 유기 레이어를 결합 하 고 그들을 씻어 소금물 (50 mL)와 2 배.
5. 결합 된 유기 레이어 무수 나트륨 황산 1 h 동안 건조 한 다음, 중력 여과 의해 황산 나트륨을 제거. 감압 및 35 ° c.에서 회전 증발 기에 용 매를 제거
6. 모든 용 매를 제거한 후 섹션 4 수행할 때 α-Imino γ-lactones 종을 적용 됩니다.

3. bifunctional squaramide 촉매 C5¹⁹ 합성

참고: organocatalysts 5 C의 합성에 대 한 그림 2를 참조 하십시오.

1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1)의 준비
   1. 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 동등한, 0.63 mol/L), 3, 5-비스 (trifluoromethyl) 아닐린 (1.1 상응, 0.69 mol/L), 메탄올, 20 mL 그리고 자석 저 어 바 N₂ 분위기에서는 오븐 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스 크에 추가 합니다.
   2. 48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어. 노란 침전의 형성은 그 반응이 일어나는 표시 이다.
   3. 필터는 깔때기를 통해 반응 솔루션 장착 필터 종이 세척 고체 제품 메탄올 (15 mL)와 3 배. 드라이 노란색 고체 vacuo에서 하룻밤 노란 실선으로 최종 제품을 감당할 수 있습니다.
2. C5 촉매의 합성
   1. 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (복합 1; 1 동등한, 0.2 mol/L) 및 (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (복합 2; 1 동등한, 0.2 mol/L)를 추가 그리고 N₂ 분위기에서 25 mL 둥근 바닥 플라스 크에 자석 저 어 바.
   2. 무수 dichloromethane (5 mL), 밀폐 주사기를 사용 하 여 추가 합니다. 48 h에 대 한 실내 온도에 혼합물을 저 어.
   3. TLC, dichloromethane:methanol를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (10:1 [v/v], R_f = 0.49)는 eluent로. 반응이 완료 되 면, 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중
   4. 원하는 제품을 제공 하기 위해 dichloromethane:methanol (20:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.

4. 비대칭 합성 bispirocyclic 화합물의

1. 마그네틱 볶음 bar가 포함 된 50 mL 라운드-하단 반응 플라스 크를 건조. 플라스 크는 오븐에서 제거 하 고 사용 하기 전에 불활성 가스와 그것을 불어 실내 온도에 냉각.
2. N₂ 분위기에서 50 mL 둥근 바닥 플라스 크를 α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 상응 하는 1, 0.1 mol/L)와 α-imino γ-lactones (1.2 m m o l, 1.2 동등한, 0.12 mol/L)를 추가 합니다.
3. 밀폐 주사기를 사용 하 여 반응 플라스 크를 무수 에틸 에테르 (10 mL)를 추가 합니다. 그런 다음 해당 organocatalyst (상응 하는 0.1, 0.01 mol/L)을 솔루션에 추가 하 고 40 ° c.에 반응 혼합물을 저 어
4. TLC, 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용 하 여 반응의 진행 상황을 모니터링 (4:1 [v/v], R_f = 0.51)는 eluent로.
   참고: 시작 재료와 제품의 명소 휴대용 254 nm UV 램프를 사용 하 여 시각화 했다.
5. 반응이 완료 된 후 반응 혼합물, 40 ° c.에서 회전 증발 기를 사용 하 여 집중
6. 최종 제품을 제공 하기 위해 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (4:1 [v/v])와 실리 카 젤 방출에 칼럼 크로마토그래피에 의해 찌 꺼 기를 정화.
7. ¹H와 ¹³C NMR 스펙트럼, 400 MHz NMR 분 광 계를 사용 하 여 최종 제품 특징. 카이 랄 열을 사용 하 여 제품의 ee 값을 결정 합니다.

결과

다양 한 수소 결합 기증자 bifunctional organocatalysts dichloromethane (DCM) 25 ° c (표 1)에 organocatalysts의 시험 되었다. Organocatalysts의 대표적인 합성 과정은 그림 1에 표시 됩니다. 다른 organocatalysts (표 1, 항목 1-6)의 심사와 우수한 stereoselectivity C5 결과 (94 %ee > 20:1 박사, 항목 5)와 최고의 수율 (85% 수율). 용 매 (표 1, 항목 7-11)?...

토론

Bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidin-4, 4'-pyrazolone] 해골의 성공적인 준비는 여러 가지 요인에 따라 달라 집니다.

이 한 단계 비대칭 cycloaddition 프로세스의 주요 단계는 α-arylidiene pyrazolinone 1a 와 bifunctional squaramide 촉매에 의해 순환 imino 에스테 르 2a 의 synergistical 활성화 이다. 그것은 촉매로 수소 결합 기증자와 두 개의 반응 기판 사이의 여러 intermolecular 수소 결...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile, anhydrous, 99.9%	Innochem (China)	A0080
α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98%	Alfa Aesar	B23148
3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+%	Adamas	48611B
Dichloromethane, 99.5%	Greagent	G81014H
3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+%	Leyan (China)	1062550
Ethanol, 99.5%	Greagent	G73537B
Ethyl acetate, 99.5%	Greagent	G23272L
Ethyl ether,anhydrous,99.5%	Greagent	G69159B
Ethyl 3-oxobutanoate, 98%	TCI	A0649
4-fluorobenzaldehyde, 98%	Innochem (China)	A24295
Glacial acetic acid, 99.5%	Greagent	G73562B
Magnesium oxide, 99+%	Alfa Aesar	44733
Magnesium sulfate, 98%	Greagent	G80872C
Methanol, 99.5%	Greagent	G75851A
Petroleum ether	Greagent	G84208D
Phenylhydrazine, 98%	Innochem (China)	A57671
(S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine	DAICEL Group	111240
Sodium sulfate,anhydrous,99%	Greagent	G82667A
Thiophene-2-carbaldehyde, 98%	J & K scientific (China)	124605
Triethylamine, 99%	J & k scientific (China)	432915