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摘要

本文概述了一个多模态大脑映射程序,旨在识别支持单个神经外科患者关键认知功能的大脑区域。

摘要

罗切斯特大学的转化脑图谱计划是一项跨学科的工作,融合了认知科学、神经生理学、神经麻醉和神经外科。在雄辩的脑区有肿瘤或癫痫组织的患者在术前通过功能和结构MRI进行研究,术中与直接电刺激映射。术后神经和认知结果测量促进基础科学研究,研究在手术后调节好与差结果的因素,以及如何进一步优化大脑映射,以确保为未来的患者获得最佳结果。在本文中,我们将介绍跨学科工作流程,使我们的团队能够实现优化患者结果和增进对人脑的科学理解的协同目标。

引言

神经外科干预,以消除脑肿瘤或癫痫组织相邻的脑区,支持关键的认知功能必须平衡手术的临床目标(删除尽可能多的肿瘤,或癫痫组织尽可能反对对健康组织的损害,可能导致神经缺陷。在脑肿瘤手术中,这种平衡被称为共功能平衡。在平衡的"onco"方面,外科医生希望尽可能切除肿瘤,因为"肿瘤总切除"的发生率与生存时间延长1,2。在"功能"方面,切除肿瘤会损害认知的皮质和皮下基质;术后困难可能涉及语言、动作、视力、听觉、触觉或运动,具体取决于受影响的神经系统。关节功能平衡至关重要,因为发病率增加与i)生活质量下降有关,ii) 术后并发症增加,可增加死亡率(例如,无法再移动的患者)在更高的风险血块3,4。脑肿瘤手术设置中"共功能"平衡所固有的张力也转化为癫痫手术——在消除所有产生癫痫发作的组织,同时不切除组织这一临床目标之间具有平衡性支持关键功能。

在广泛的层面上,功能性神经解剖学是高度定型从个人到个人。但是,在较高的皮质函数的精确位置(即 mm 到 mm)中,可能会有高度的个体变异性。此外,人们普遍认为皮质或皮下病理学的存在可以刺激皮质重组,尽管推动这种重组的原则缺乏理解5。神经外科干预以毫米为单位进行。因此,为了了解特定患者支持哪些区域的感官、认知和运动功能6,绘制每个患者的大脑的细节、灵敏度和精确性至关重要。

罗切斯特大学的转化脑图谱项目旨在满足个性化大脑映射的需求,在跨越多个学术外科医生的高直通实践环境中。脑图计划的协同目标是:i)使用认知神经科学工具推进个性化神经医学,以患者特定的功能脑图的形式,以及 ii)使用临床制剂神经外科干预,以测试关于人脑功能的机械假说。

研究方案

在罗切斯特大学医学中心,视频中显示并本文介绍了的活动属于风险大于最低风险的 IRB。

1. 招聘

  1. 建立高通量计划,用于术前认知和基于 MRI 的评估,以便及时高效地从所有转诊提供者中捕获患者。让行政和临床人员参与更广泛的工作。
    注意:已证明有效的一个具体步骤是建立一组电子邮件列表,当新患者向诊所提出可能是大脑招聘候选人时,该名单由主治外科医生(或其支持人员)自动发送映射程序。

2. 术前MRI映射

  1. 在罗切斯特大学医学院的高级脑成像和神经生理学中心(正式名称为"罗切斯特脑成像中心")使用 64 通道头线圈在 3T MRI 扫描仪上获取 MRI 数据。使用标准序列为BOLD MRI和DTI允许全脑成像,如以前的出版物7,8,9,10,11,12,13所述 ,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,23,24,25.
  2. 监测固定,并记录呼吸和心率收集在所有fMRI期间回归噪声混淆26,27 。
    注:在过去的10年里,我们开发了一个功能性MRI实验库,用于映射语言(口语、听觉、单字、整句)、运动功能(从不通转手指、舌头和足部运动到高级传递动作)、音乐能力、数学和数字知识,以及基本的感官功能(例如,视网膜图谱到低水平视觉处理图11、14、24)。所有实验、材料和分析脚本均可在www.openbrainproject.org。

3. 神经心理学测试

  1. 在所有认知测试中要小心谨慎,确保患者舒适,确保使用符合人体工程学优化的设置(图1),并通过在所有测试的结构中频繁(每 8 分钟)进行休息。
  2. 让所有低级肿瘤患者在手术前1个月、手术后1个月和手术后6个月完成以下测试(测试12和13只在术前和术后6个月点完成)28、29 ,30,31,32.
    1. 自发性演讲(饼干盗窃图片33,灰姑娘故事34,35,36)。
    2. 类别流利(操作、语义类别、以 F、A、S 开头的单词)。
    3. 单词阅读和重复(名词、动词、形容词、非单词、长度和频率匹配)。
    4. 斯诺德格拉斯对象命名 (n = 26037)
    5. 听觉命名 (n = 6038)
    6. 高克隆句子完成(30分钟)。
    7. 伯明翰物体识别电池(BORB,包括长度 |尺寸 |方向 |间隙匹配 |重叠数字 |前缩视图 |对象现实决策39。
    8. 听觉最小对歧视 (例如, pa vs. da, ga vs. ta31,40)
    9. 句子图片匹配 (包括可逆被动40)。
    10. 颜色命名和法恩斯沃思·蒙塞尔休分拣41。
    11. 剑桥面部测试30,42。
    12. 加州口语学习测试 (43)
    13. 韦斯勒智商 (44,45,46)评估语言结果的关键措施是测试4-6;以更广泛的能力特征确保命名测试的损伤不会由于一般性能下降47。
      注:过去,我们使用软件演示平台的组合来控制术前和术后测试期间的刺激演示和响应记录。我们目前正在设计一个即插即用平台,以支持所有认知测试(术前、术中和术后测试)以及功能 MRI 期间的刺激演示和响应记录(有关强景 TM 的描述,请参阅下文).StrongView,连同内置的神经心理学测试,将在www.openbrainproject.org下载(开放许可证)。

4. 术中语言映射的神经麻醉和人体工程学

  1. 使用麻醉技术唤醒颅骨48,49,50;在罗切斯特大学,清醒的颅骨通常使用睡眠-清醒-睡眠的方法进行。
  2. 避免预用药,如抗惊厥药和焦虑剂,因为它们会损害认知功能,并造成出现精神错乱。
  3. 应用标准监测器(EKG、NIBP、脉搏血氧仪),用静脉芬太尼(0.5毫克/千克)、利多卡因(1-1.5毫克/千克)和异丙酚(1-2毫克/千克)诱导一般麻醉。
  4. 使用上冲气道进行机械通风。
  5. 将患者横向或半横向放置,头部固定在固定框架中;如视频中所述,患者定位取决于病变的位置和计划的颅骨切除窗口,同时也考虑到在手术期间要求患者进行一次清醒时的认知测试类型。
  6. 在针脚和切口部位应用麻醉剂(30 mL 0.5% 利多卡因,30 mL 0.5% 传感器卡因平原,6 mL 碳酸氢钠)。在此期间,放置测试设备(小型显示器、摄像机、定向麦克风)。
  7. 根据患者大脑的术前临床映射结果、功能性脑图谱研究以及术中图谱计划,确定颅内手术窗口的大小,这些因素的权重各不相同。在视频中描述的案例中,主治外科医生(Pilcher博士)选择了一个大颅切除术,以便完全访问占统治地位的半球中的正语言和运动位点。
  8. 在清醒阶段开始时,停止镇药(在切口前应用局部镇痛药)。
  9. 一旦患者恢复知觉,就移除上起气道。在觉醒阶段没有或最小的镇颤。
  10. 使用电皮造影术 (ECoG) 监测出院后(皮质刺激引起的亚临床癫痫体放电),以确保 DES 水平设定在略低于放电后阈值。DES 映射过程通过查找放电后阈值和调整刺激振幅(以 0.5 毫安的步长)启动。
  11. 在整个映射过程中调整刺激幅度(2至15 mA),由主治外科医生自行决定。患者在监视器上查看刺激物,可以说话和移动前臂和手部。

5. 在术中直接电刺激绘图期间获取研究级数据的程序

  1. 在名为"StrongView"的定制硬件/软件系统上运行所有术中认知测试,该系统www.openbrainproject.org提供。硬件占用空间在小推车上是自包含的,并配有独立的备用电池电源、扬声器、键盘和触摸显示屏。负责运行认知测试的人员可以启动、停止和暂停刺激演示,同时在案例期间连续录制(音频和视频)。
  2. 在推车上使用音频系统,以便在患者口上训练的方向麦克风通过分路器馈送。从分路器中流出的一个通道穿过放大器,直接进入扬声器。这使得外科医生和研究人员能够轻松地听到患者在手术室背景噪音下的反应,零觉觉延迟(即消除"回声"效应)。拆分器的第二个通道转到移动购物车上的 PC,在那里进行时间戳、记录和存储(这些文件用于脱机分析)。StrongView 还有一个单独的(独立)音频系统,该系统包括对患者进行训练的第二个方向式麦克风、在外科医生身上训练的定向麦克风,以及手术室一角的"噪音"麦克风,用于对房间音进行采样用于从主音频文件减法。这三个音频通道馈送给 MIDI,以及另一台分别记录每个声道的计算机。第二个音频系统在主系统发生故障时提供冗余,患者的所有口头响应都可用于离线分析。
  3. 使用 OR 表夹将市售的醚屏幕 L 支架连接到手术室 (OR) 表。将铰接臂(例如,Manfrotto 244 可变摩擦魔法臂)连接到醚屏幕 L 形支架上,铰接臂支持患者监视器、定向麦克风、在患者脸上训练的摄像机以及辅助监视器,允许研究团队成员或手术室护士在与患者互动时轻松查看患者看到的内容。
  4. 沿臂运行屏幕、麦克风和摄像机所需的所有电缆,并通过使用 Velcro 固定的塑料管进行保护。
    注:这些设备均无需在非无菌侧进行消毒(仅永远)在场的非无菌侧(图1)。这种支持刺激显示和响应记录设备的方式提供了最大的灵活性,可以考虑到根据患者定位的不同人体工程学测试,这种能力因情况而异,但提供了可靠的和稳定的平台,以上附加设备。此外,重要的是,由于所有监视器、麦克风和摄像机都通过单个设备(ether 屏幕 L 支架)连接到 OR 表,如果在情况下调整表的位置,则不会影响测试设置。(请注意,图 1所示的设置来自上一代设置,其中地板安装支架支持患者屏幕、麦克风和摄像机;自 2018 年以来,该落地支架已更换为 Ether 屏幕 L 型支架)。此外,为了患者安全,如果出现紧急情况,要求完全、畅通无阻地接触患者(例如,患者的气道)。
  5. StrongView 的核心是一个灵活的软件系统,用于i)向患者提供刺激(视觉、听觉)并记录患者反应(口头、按钮响应、视频),ii)临时注册所有与实验相关的事件,措施(刺激,ECoG,接触大脑的直接电刺激器探头,患者反应);iii)与颅内导航系统通信,以获得直接电刺激应用的三维坐标。StrongView 允许在线重新校准实验变量,如刺激持续时间、刺激间隔间、随机化、重复次数或刺激块数,以及控制患者视频和音频通道。StrongView 将患者摄像机、在线 ECoG 数据以及患者当前看到的刺激流式传输到桌面显示屏上,该显示器也镜像在外科医生视线内的大型监视器上。
  6. 将光电二极管连接到患者监视器,并馈入 ECoG 放大器上的开放通道。这提供了每个刺激的表示和 ECoG 的线下分析之间的时间同步。
  7. 在所有情况下,手术团队使用颅内导航硬件和软件(位于罗切斯特大学,BrainLab Inc.,德国慕尼黑),用于基于术前MRI的术中颅内导航。这是一个光学系统,由一组摄像机组成,通过固定在手术台上的固定挂号星查看手术现场并登记患者头部(见图1)。
    1. 具体来说,在患者被设置在头架后,但在拖拉之前,使用病人的面部生理学特征将病人的头登记到术前MRI。这使得术前MRI(功能和结构)能够与手术台上的患者大脑直接对齐。
    2. 将第二颗(小得多)的注册星连接到双极刺激器(参见图1),并用于在字段中注册刺激器的长度和位置。这使得研究团队能够获得每个刺激点的精确位置以及切除的边距,相对于术前MRI。如上所述,StrongView 与颅骨导航系统(在罗切斯特大学 BrainLab,通过 IGT 链接连接)相连,允许直接电刺激映射坐标的实时流式处理(和时间戳)。StrongView 目前正在开发中,以便与其他颅形导航系统(例如,Stryker)进行接口。
      注: 在认知和 fMRI 实验期间支持管理和数据收集的 StrongView 的各个方面,以及测试库,将在OpenBrainProject.org提供(开放访问)。在完整版本之前,可以通过联系相应的作者提供 Beta 版本。整个 StrongView 套件包括与电皮谱和颅骨导航软件集成的硬件系统,临床医生和科学家可通过联系相应的作者获得。这些数据采集工具将与后处理管道和开放数据联合体结合使用,该联合市场将于2020年OpenBrainProject.org启动。

结果

图2,图3和图4为三个与大脑雄辩区域相邻的肿瘤患者提供了术前功能和结构图谱的代表性结果。图2、图3和图4所示的发现旨在说明(而不是详尽无遗地总结)为每个患者生成的地图类型。图2、图3和图4所示的案例详情见:图2(切尔诺夫、特吉普科、加尔恰、西姆斯、贝尔基尔、保罗、蒂瓦鲁斯、史密斯、欣茨、皮尔彻、马洪,第51号图3)。(切尔诺夫、西姆斯、史密斯、皮尔彻和马洪,201952年)和图4(Garcea 等人,201716)。连续将胶质瘤患者引入统一方案的一个重要后果是,它使评估脑肿瘤对网络功能和组织的影响的群体级分析成为可能。作为此类分析的一个示例,图 5显示了最近一项14项研究的结果,该研究发现,左额叶皮层中的肿瘤调节了对叶中的"工具"(小可操作物体)的神经反应,这是更普遍的现象被称为动态的抖动53。

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图 1.用于术外和术中认知测试的设备概述。(A) 罗切斯特大学医学中心神经外科系转化脑图计划实施的高通透式认知神经心理学测试的范例设置。确保所有被招募的患者能够完成所有计划测试的关键要素包括:i) 患者坐并完成完全可调整每个患者大小的测试,包括专为减少疲劳,以及 ii)在物理上定位与 MRI 相邻的认知/行为测试。这些元素允许患者访问该设施,并在测量核心行为数据的同时,在同一会话中完成其功能和结构 MRI。参与者完成更多的试验,如果他们是舒适的,更好的性能,特别是对于年龄较大的参与者与其他合并症,可以使长时间坐着不舒服。(B) 术中制图中使用的设备。左图显示患者在被覆盖之前(右图为拖拉后)。在拖曳之前,认知科学团队会设置他们的设备,包括病人的音频和录像机、位于患者视线前面的监视器和第二台监视器,以便与患者一起工作的人能够轻松查看患者当前正在查看的刺激(详情请参阅"程序")。(C) 双极刺激器,其注册星附着在术前MRI DICOM空间的术中刺激记录位置。通常在手术点,在Dura已被收回和患者从一般麻醉中醒来,有几分钟来登记双极刺激器到外地。这必须由被擦洗到病例的团队成员(即,无论是护理或住院外科医生或擦洗技术/护士)完成。它是通过将一颗小注册星连接到双极刺激器并遵循颅内导航系统中的指令,在现场注册新仪器来实现的。请点击此处查看此图的较大版本。

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图 2.术前功能MRI和扩散张力成像(DTI)在患者AH与左下部皮质胶质瘤,渗透弧形筋膜。(A) 术前T1核磁共振成像和左弧形筋膜和胶质瘤的3D重建。弧形筋膜以橙色显示,阈值为5%,肿瘤以蓝色重建。(B) 术前功能 MRI.患者完成了几节功能性 MRI,每个会话都设计为绘制预期与手术干预区域相邻的功能。所有地图的阈值均位于 FDR q < .05 或更高。蓝色是体素,在命名工具时表现出与动物不同的神经反应;根据我们实验室以前使用相同刺激的研究,确定了一个强大的网络,涉及前运动、腹腔、侧和腹时态区域7、8、9、10, 14,15,17,18,19,20,21,22,28。病人还被要求执行一个数值任务,他必须判断两个圆点云中哪一个点有更多的点;两个圆点的云可以有相似数量的点(硬比较,比率 = 0.8)或非常不同的点数(容易比较,比率 = 0.25)。在绿色中,与容易刺激(比 = 05 54,55 )相比,在执行任务时表现出差异神经反应的体素(比数 = 0.8)。患者也被要求移动他的手和脚(或弯曲/延长或旋转25)。在红色是体素,表现出对右手运动的差异神经反应相比,右脚的运动。最后,患者被要求在30秒内从不同类别(例如,"你在厨房里做的事情","动物",以"F"开头的单词等)生成尽可能多的物品。在紫色是体素,表现出差异神经活动,为显示字生产相比固定/休息。请点击此处查看此图的较大版本。

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图 3.前处理白质角学和相邻的U形纤维。转化脑图绘制计划(Chernoff等人,2017年56年)与与前部肛门道相邻的胶质瘤患者的大脑映射的经验表明,该通路(甚至部分)分段可以相关自发性言语失调,而口语的重复可以保持不变。先前的经验用于为患者AI11的前部反斜线图提供信息。(A) 显示正面斜面片(蓝-浅蓝色)和您形状的纤维(红-黄)的冠状切片。前部肛门只通过前和中膜瘤。(B) 从多个角度对前斜面道(蓝色)和肿瘤(红色)的3D渲染。术前解剖研究(面板A和B)表明,在肿瘤切除结束时,可以使用直接电刺激图确定肿瘤的前缘。因此,我们根据我们以往的经验设计了一个新的语言任务,专门用来测试刺激正面斜面道是否破坏了语法短语边界的句子制作。(C) 正面斜面道的直接电刺激在语法短语的边界上扰乱句子的产生。视频中的截图(面板 C,左图)显示了患者、他提出的刺激、外科医生的手握着双极刺激器与肿瘤前缘的前额的前视道接触,以及冠状和当前刺激位置(红点)相对于正面斜面道(蓝色)的囊中切片。患者的任务是描述目标形状的与参考形状位置之间的空间关系(对于所示的试验,正确响应为:"红色方块位于红色菱形下方"。我们发现,刺激前肛门道扰乱了句子的产生,并在新的语法短语(面板C,右图;关于该患者的术中映射过程的视频,请参见)www.openbrainproject.org)这一观察激发了关于正面斜面句条在句子制作中的作用的新假设:位置元素的共性约束(SCOPE)假说11。请点击此处查看此图的较大版本。 

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图 4.手术前功能和结构MRI和术中直接电刺激映射在专业音乐家与胶质瘤在右后叶。(A) 高级视觉处理、语言制作和工具知识的术前 fMRI 映射。肿瘤,阴色黄色,在正确的叶,通过右上级时间磺酸可见(硫磺稍微扩展,以促进可视化)。由于肿瘤位于靠近侧态皮层的运动处理区域,我们通过比较患者就诊时的神经活动与固定点引起的神经活动进行局部化MT/V5;与静态点相比,表现出运动微分神经反应的体素绘制在紫白色色阶上(我们感谢Duje Tadin协助开发这种功能局部化器)。至于在转化脑图计划研究的所有其他案例(例如,图 2,图 3),将表现出差异神经响应的体素与查看相同图像的相位-碎解版本的基线进行比较;这是绘制在绿白色颜色刻度上。这种对比确定了双边侧边性心肌复合体、双边中/上态性陀螺和运动皮层(与言语运动活动相关)。也如图 2,在命名"工具"时表现出微分神经反应的体素,在左下端的皮球、双边上部皮质/背皮皮层和左后中/下部时态陀螺(蓝白色色阶)中发现。最后,再次在图 2,病人被要求完成一个语言流利的单词制作任务。与单词生成与休息基线相关的体素绘制在红白色色阶上,发现在左下部前额陀螺(Broca 的区域)、优越的时态/下部前额皮层和语音运动系统。(B) 患者在手术前完成多个功能性 MRI 实验,专门绘制音乐处理图。在一个实验中,根据格雷格·希科克实验室先前的工作进行建模57,病人听到短的钢琴旋律,不得不哼回旋律,或听到短句,不得不重复句子回来。在红紫色色阶上绘制在大脑中的体素是体素,它表现出与语言不同的音乐神经活动。四名伊士曼音乐学院的研究生完成了相同的fMRI实验;在匹配的正常运行控件中为相同功能对比度标识的区域边界以绿色轮廓绘制。此外,其他10名神经外科患者也完成了同样的实验,也处于术前治疗阶段。虽然这10名患者的近目标是识别语言响应区域(突出语言与音乐的对比),但音乐与语言的对比则确定了右上级时间陀螺(功能边界)的非常相似区域区域从10控制神经外科患者被绘制在浅蓝色)。(C) 通过 DTI 数据进行术前概率传谱,显示与患者 AE 肿瘤相关的正确声学辐射和弧形筋膜(5% 阈值,覆盖在原生 T2 加权图像上)。(D) 在手术期间,病人AE执行的任务与fMRI期间相同,他必须听简短的钢琴旋律,然后哼唱,或短句,然后重复。结果发现,在旋律(某些试验)上执行时,直接电刺激到右后上级时间陀螺会破坏重复任务中的性能(在某些试验中),但不影响同一重复任务的性能(在任何试验中)在句子上执行(参见www.openbrainproject.org有关术中音乐映射的视频)。请点击此处查看此图的较大版本。

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图 5.域特异性支气管的演示:分析在转化脑计划中术前研究的一组胶质瘤患者的病变位置和刺激性神经活动之间的关系。对所有通过罗切斯特大学医学中心转化脑图谱计划的患者进行一组常见的功能性MRI和行为研究,一个重要后果是有机会进行群体级分析较大的连续研究患者集。例如,图5显示了基础科学假设的测试结果,即对叶中"工具"的神经响应通过来自前皮层的输入在线调节。如果这个假设是正确的,那么皮质皮层中的病变(肿瘤)应该将叶叶中的神经反应改变为"工具",而神经活动患者与叶中"工具"之间的方差应与病变的存在相关(肿瘤)在皮层。(A) 在表层表层(逻辑回归)上预测到在叶叶的腹腔表面神经反应中患者的神经反应的方差。(B) 对中叶状陀螺中工具的神经反应在组级别(逻辑回归)中预测,从病变/肿瘤是否涉及前腹膜Sulcus (aIPS)的方差中预测。在面板 A 和 B 中总结的发现代表动态支抖动53的实例,在本例中为"特定于域"的动态支听,因为病变位置与神经活动的关系由正在处理的刺激类型进行调节(即,关系是存在的工具,而不是地方,脸或动物)-有关完整的细节,见Garcea和同事14。请点击此处查看此图的较大版本。 

讨论

从罗切斯特大学建立转化脑图谱项目的经验中获得的知识可以提炼成两个核心要素。首先,在认知科学家、神经肿瘤学家、神经心理学家、癫痫病学家、神经生理学家、神经麻醉师、神经外科医生和各自的辅助人员之间建立了结构化的沟通渠道技术人员和行政支持。这允许患者,包括紧急的高档肿瘤患者,被转介进行术前评估,有足够的时间在手术前将分析转给外科医生。大脑绘图计划取得成功的第二个组成部分是,为本科生、研究生(硕士、博士)以及神经外科、神经学和神经放射学居民和研究员。这两个要素的结合有助于使所有临床提供者参与大脑绘图计划的科学目标,并确保基础科学目标与优化每个患者结果的临床目标交织在一起。

披露声明

一项临时专利(美国临时专利号62/917,258)于11月30日提交"StongView:一个集成的硬件/软件系统,用于促进清醒脑部手术期间的认知测试,并支持在预测患者结果。

致谢

这项工作得到了NIH助学金R21NS076176、R01NS089069、R01EY028535和NSF资助BCS-1349042向BZM的支持,以及罗切斯特大学视觉科学中心博士生培训奖学金(NIH培训补助金5T32EY007125-24)对FEG的支持。我们感谢 Keith Parkins 在开发 StrongView 方面所做的工作,该开发得到了罗切斯特大学医学院视觉科学中心核心赠款 P30EY00131 的支持。罗切斯特大学的转化脑图绘制项目,部分得到了诺曼和阿琳·林霍茨的支持,由威尔莫特癌症研究所向凯文·沃尔特博士和布拉德福德·马洪博士提供资助。有关罗切斯特大学医学中心的转化脑图谱项目的信息,请访问:www.tbm.urmc.edu。

材料

NameCompanyCatalog NumberComments
NANANA

参考文献

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