描述眼动参数与无视力帕金森病患者眼动功能的关系

摘要

在这里，我们提出一个方案，研究眼睛运动参数和认知功能之间的关系，在非精神病患者。实验使用眼动仪测量视觉搜索任务中的阳高音振幅和固定持续时间。随后测量了多域认知任务中与性能的相关性。

摘要

认知障碍是帕金森病中常见的现象，对预后有影响。简单、非侵入性和客观的帕金森病认知功能测量将有助于检测早期认知衰退。作为一种生理指标，眼睛运动参数不被受试者的属性和智力所迷惑，如果与认知功能相关，则可以作为代理标记。为此，本研究探讨了眼动参数与多个领域认知测试中的表现之间的关系。在实验中，设置了一个带有眼动追踪的可视化搜索任务，要求受试者寻找嵌入在随机散落在计算机屏幕上的字母数组中的数字。数字和字母表之间的区分是一个过度学习的任务，使认知能力对眼睛运动参数的混淆效应最小化。在可视化搜索任务期间捕获并计算了平均的 saccadic 振幅和固定持续时间。认知评估电池涵盖正面执行功能、注意力、言语和视觉记忆等领域。研究发现，长期固定时间与语言流利度、视觉和言语记忆表现较差有关，从而进一步探索使用眼动参数作为帕金森病认知功能的代理标记患者。实验模式已经发现，在我们的帕金森病患者群体中是高度可容忍的，并且可以跨诊断应用于其他疾病实体，以进行类似的研究问题。

引言

帕金森病是典型的运动障碍;然而，这种疾病也与认知缺陷有关，而发展成痴呆症是^{常见的1。}帕金森病认知障碍的病理生理学尚未得到很好的理解。它被认为与基于布拉克的^阶段2在皮质区域的α-核素沉积有关。还提出多巴胺能和胆碱能系统退化的双重综合征导致不同的认知缺陷，预后^暗示3。需要更多的研究来进一步阐明帕金森病认知障碍的确切机制。在临床方面，认知障碍的存在对预^后4，5有显著影响。因此，在临床实践中评估认知功能至关重要。然而，长时间的认知评估受到患者精神和运动条件的限制。因此，需要一种非侵入性和简单的测量，能够反映疾病对认知功能的负担。

眼动异常被广泛描述为帕金森病^的早期6的可检测迹象，但病理生理学甚至比认知障碍的特征更不明显。眼动的产生是通过视觉感官输入的转换，由交织的皮质和皮下网络将心形转换成到脑干中oculmotor核的信号，以产生^效果7。帕金森氏症疾病在这些网络中的参与可能导致可观察到的眼睛运动异常。可能有，也许重叠的神经解剖结构，控制眼睛运动和认知功能。此外，还有研究检查其他神经退行性疾病的眼动和认知功能^{之间的关系8。}基于这些理由，有必要探讨使用眼动参数作为帕金森病认知功能的代理标记。一项横截面^研究9显示，松节振幅的降低和固定持续时间的延长与帕金森病全球认知障碍的严重程度有关。然而，缺乏关于眼动参数和特定认知领域之间相关性的数据。衡量特定认知领域（而不是一般认知状态）的意义和需要是，个体认知域在帕金森病³中通知差异预后信息，并且这些认知域由不同的神经网络。本研究旨在探讨眼动指标与不同认知功能之间的特定关系。这是建立基础的第一步，在此基础上利用眼动追踪技术开发帕金森病认知衰退的生物标志物。

实验范式由认知评价和眼动追踪任务两大部分组成。认知评估电池包括一系列认知功能，包括注意力和工作记忆、执行功能、语言、语言记忆和视觉空间功能。这5个认知领域的选择是基于运动障碍社会工作队指南对帕金森病的轻度认知^障碍10，并选择了一组本地可用的认知测试，以建立评估电池。在之前关于帕金森病认知的类似眼动^{研究中，作者}提取了眼部运动参数，而受试者从事视觉认知任务时，这些参数可能受主体的认知能力。由于本研究旨在评估眼动参数与不同认知领域之间的相关性，因此必须解决认知能力对眼睛参数的潜在混淆效应。在这方面，根据另一项眼动追踪研究改编的视觉搜索任务，被应用于捕捉受试者的眼动参数。在任务期间，受试者必须搜索多个字母干扰器之间的计算机屏幕上的单个数字。这项任务将引起交替使用眼动和视觉固定，其异常在帕金森病中被广泛描述。数字和字母的识别和区分是一项过度学习的任务，对认知功能的需求是微不足道的，因此，适合回答本研究的研究问题。根据Räsler^等人11所述的规格和设计，开发了一个计算机程序。在他们的原始研究中运行在我们的眼动仪的内置软件。为本研究开发了一种内部对眼动追踪数据进行分类和分析的算法。

研究方案

这项研究项目获香港中文大学-新界东群临床研究伦理委员会（CREC参考号:2015.263）批准。

1. 参与者征聘和基线评估

1. 从神经病专科诊所招募年龄小于或等于70岁的帕金森病患者，根据英国帕金森病协会（UKPDS）脑库诊断^标准12进行诊断。
   1. 排除患有精神疾病、会损害眼睛运动的眼科疾病或其他神经系统疾病的受试者。此外，排除使用抗胆碱能的病例，因为它们已知会影响认知表现和眼睛运动。
2. 在1:1的基础上招募健康对照，匹配性别、年龄和教育。
3. 获得受试者的知情同意。
4. 与受试者进行临床诊断访谈，如果可用，排除痴呆症和筛查认知障碍与迷你精神状态检查（MMSE）¹³和蒙特利尔认知评估 （MoCA）¹⁴。将痴呆症病例排除在研究之外，或者如果受试者的MMSE或MoCA分数为<22/30。
5. 使用斯内伦图表评估视觉敏锐度。如果视觉敏锐度小于 20/40，则排除主体。
6. 使用统一帕金森病评级等级 （UPDRS） 第 II 部分和第三部分¹⁵和修改的 Hoehn 和 Yahr （H&Y） 分期^16，评估帕金森病的机严重性和分期。此外，获取有关受试者当前服用的药物的信息。
7. 评估抑郁情绪状态由贝克抑郁症清单-II（BDI-II）17。

2. 实验设置

1. 在光线充足的安静房间里进行实验。
2. 当帕金森病受试者服用具有最佳运动功能的药物时，进行实验。
3. 准备由基于屏幕的眼动仪、计算机、鼠标、标准键盘、下巴休息和认知评估工具（材料表）组成的设置。
4. 使用采样率至少为 300 Hz 的眼动仪。
5. 将下巴休息 60 厘米放在眼动仪屏幕前面。

3. 认知评估与视觉搜索任务的流程

1. 开展汉语口语流利度^测试18日。指导受试者在一分钟内说出尽可能多的动物的名字。记录答案数和坚持错误。然后在水果和蔬菜类别中重复相同的重复。
2. 进行香港名单学习测试（HKLLT）19的注册部分（试验1、2和3），阅读预先定义的16个词汇表，并指示受试者记住它们。之后要求受试者做免费回忆单词列表并记录答案（第1题）。
   1. 对试验 2 和试验 3 重复步骤 3.2 两次。
3. 在 HKLLT 的注册部分后等待 10 分钟和 30 分钟，以便延迟 10 分钟和 30 分钟进行召回。
4. 在 10 分钟延迟召回 HKLLT 之前，从剑桥神经心理学测试自动电池 （CANTAB）^20（材料表）执行模式识别记忆 （PRM）。
   1. 使用平板电脑，在屏幕中心显示 24 种视觉模式，一次一个。指示受试者记住模式。
   2. 演示后，在 2 选择强制歧视范式中，指示受试者选择他/她可以识别的模式。
5. 通过要求受试者免费召回16个词汇表，对HKLLT进行10分钟的延迟召回。
6. 在延迟30分钟召回HKLLT之前，^从CANTAB20执行空间跨度（SSP）。
   1. 使用平板电脑显示白色框的图案，这些白色框的颜色会逐个变化，以可变序列排列。
   2. 然后指示受试者按相同的顺序触摸这些框，并记录当任务的难度（框数改变颜色）增加时，主体可能达到的空间跨度长度。
7. 通过要求受试者免费召回16个词汇表，进行30分钟的延迟召回。
   1. 通过阅读另一个预先定义的 32 个词汇表，进行香港LLT的识别和歧视部分，其中一半的词汇来自 3.2 中的原始单词列表。指导受试者确定读出的每个词汇是否来自原始单词列表。
8. 如果受试者在10分钟和30分钟延迟召回前分别完成了3.4和3.6中的任务，则让受试者安静地休息。
9. ^从CANTAB20执行剑桥（SOC）的库存。
   1. 使用平板电脑，呈现 20 个场景，两个平行显示 3 个球，在 3 个垂直丝袜中保持，其中在显示器中的球的排列在每个场景中各不相同。
   2. 指示受试者确定在每种情况下，在下部显示屏中重新排列球所需的最小移动次数，以便复制上显示屏中显示的模式。记录要更正答案的平均选择数。
10. 执行斯特罗普测试²¹。
    1. 连续给受试者3张卡;第一张卡片包含不同颜色的圆点，第二张卡片包含不同颜色的中文字符，而最后一张卡片包含表示不同颜色的中文字符（例如，中文单词"蓝色"、"黄色"、"绿色"或"红色"），但以不以名称表示的颜色打印（例如，用蓝色墨水打印的"红色"字）。
    2. 要求受试者尽快读出点/汉字的印刷颜色，并记录每张卡（T1、T2 和 T3）所需的时间。
    3. 使用公式 （T3-T1）/T1 计算干扰指数。
11. 完成认知测试后，继续执行视觉搜索任务。
    注:在HKLLT注册部分结束后，不要执行任何言语认知任务，直到整个HKLLT（3.7）结束，以防止干扰对言语记忆表现的影响。

4. 可视化搜索任务

1. 将主体放在椅子上，将下巴放在下巴上，用前额靠在杆上，以尽量减少头部运动。将主体的眼睛与计算机屏幕的中心对齐。首先单击计算机程序中的"开始录制"按钮。
2. 校准
   1. 单击校准界面中的"开始"按钮，使用内置校准程序校准眼动仪。
   2. 要求受试者凝视一个红点，用9个固定点在屏幕上移动，同时保持头部静止。
   3. 通过查看校准图检查校准质量（图 1）。确保表示误差向量的绿色线的长度位于灰色圆圈内，以便获得可接受的校准质量。如果缺少点或绿线落在灰色圆圈之外，则重做校准。单击"接受"以继续可视搜索任务。
3. 教学
   1. 为主题提供口头指导，然后从 5 个练习开始，使主题熟悉任务。
   2. 指示受试者在每个试验开始时将目光投向中央固定十字。然后，按键盘上的Enter开始试用，此时计算机屏幕将显示随机分散的单个数字和 79 个分散的字母表（图 2）。
   3. 指示受试者尽快查看号码，然后同时单击鼠标，并在数字找到后立即大声说出该号码。
   4. 交叉检查所述数字是否正确。
   5. 在 5 个练习运行后，总共管理 40 项试验。
4. 可视化搜索任务中的试图设计
   注:本部分用PHP编写的程序代码可以在补充文件1中找到。
   1. 以独占方式使用数字 4、6、7 和 9（补充文件 1 - 第 5 行）。
      注:试验性^研究11显示，这些数字最容易与字母表区分。
   2. 确保目标数的位置在从试验到试验的随机位置，并规定在连续三次以上试验中，目标数不能位于同一视觉象限中（补充文件 1 - 第 48-52 行）。
   3. 不要使用模棱两可的字母，如"I"和"O"（补充文件 1 - 行 76-78）。
   4. 将固定十字、字母和数字的大小设置为 0.85° 视角（相当于 23 英寸计算机屏幕上的 0.9 厘米左右）。
      注:数字和字母表的使用，因为这些是容易识别的视觉刺激，但需要推图识别。
   5. 在调查员按下Enter 4.3.2 后，在中央固定十字的显示切换到试用图像以开始试用（补充文件 2 - 第 71 行;156-158）之前，请留出 1.5 s 的时间。
   6. 确保屏幕将变空，固定交叉在鼠标单击时重新出现，或者自试验开始以来经过 10 秒后（以较早者为准（补充文件 2 - 第 72 行;162-180）。）。
   7. 任务完成后，生成一个 .csv 文件，该文件包含每个试验开始和结束的时间戳（补充文件 2 = 行 48-59;199-208）。在第 5 节中的数据分析中使用此文件。

5. 眼动数据处理与分析

1. 在计算机程序的"重播"部分中，检查视觉搜索任务期间眼睛的样本百分比（图 3）。如果观察到超过 20% 的缺失数据，则丢弃主体的数据。
   注:样本百分比表示在视觉搜索任务期间，眼动仪成功定位眼睛的时间百分比。
2. 单击录制的"播放"按钮，通过观察生成的可视化扫描路径视频来检查数据的质量（图 4）。如果整个主题的数据严重错误，请丢弃这些数据（图5）。
3. 放弃受试者意外过早地按下鼠标的任何试验。
4. 在程序的数据导出部分中，选择GazePointX （ADCSpx）和GazePointY （ADCSpx）和感兴趣的主题（图 6）。单击"导出数据"可导出每个主体的数据并保存为 .csv 文件。该文件包含主体在计算机屏幕上眼睛位置的 x 和 y 坐标（以像素为单位，在每个时间点）。
5. 使用可视化搜索分析器，在界面（图7）中，选择5.4中导出的数据作为EyeData的输入，选择4.4.7中生成的.csv文件作为操作数据的输入。选择ST DBScan作为分类算法，然后单击运行。然后，单击"摘要"以生成包含主题的平均 ssaccade 振幅和平均固定持续时间的电子表格文件。
6. 可视化搜索分析器的设计
   注:分析器设计的编码可在https://github.com/lab-viso-limited/visual-search-analyzer找到。其程序代码可在补充文件 3 中找到。
   1. 对分析器进行编程，以便它使用 4.4.7 （补充文件 3 - 第 6-173 行）。
   2. 对分析器进行编程，使其通过对凝视点在闪烁前后的 x 和 y 坐标求平均值来填充由于眼睛闪烁而导致的数据丢失（补充文件 3 - 第 176-260 行）。
   3. 利用基于ST-DBSCAN22（补充文件中的程序代码）开发的算法，对分析器进行编程，以便它使用基于ST-DBSCAN²²开发的算法将原始数据分类为scade或固定。

结果

这项研究的全部结果^发表在23日发表的原始论文中。帕金森病受试者（n = 67）被招募并完成了评估。然而，5个案例未能完成视觉搜索任务，因为他们戴着与眼动仪不兼容的渐进镜片，其数据被丢弃。受试者的平均年龄为58.9岁（SD =7.5岁），男女比例为1.7:1。招募了62名健康的年龄、性别和教育匹配对照组进行比较。

认知和眼睛运动参数
与其他?...

讨论

上述协议被设计为纵向研究的第一部分，旨在探索眼动参数作为帕金森病认知功能的替代标志物的潜在临床效用。虽然有研究，检查更多的经典眼跟踪范式，如自定进度的囊肿，反身性囊，和反囊25，26，27，视觉搜索任务在这项研究中用于测量眼睛运动参数。如前所述，此视觉搜索任务的设计至关重要，因为它必须尽量减少认...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Computer	Intel
Computerized cognitive assessment tool	CANTAB	CANTAB Research Suite	Contains Pattern Recognition Memory, Spatial Span, and Stockings of Cambridge
Eye Movement Analyzer	Lab Viso Limited		https://github.com/lab-viso-limited/visual-search-analyzer
Eye tracker	Tobii	Tx300	23 inch computer screen with resolution of 1920 x 1080, Sampling rate at 300 Hz
Hong Kong List Leanrning Test	Department of Psychology, The Chinese University of Hong Kong	The Hong Kong List Learning Test (HKLLT) 2nd Edition
Stroop test	Laboratory of Neuropsychology, The University of Hong Kong	Neuropsychological Measures: Normative Data for Chinese, Second Edition (Revised)
Tobii Studio	Tobii	Tobii Studio version 3.2.2	Computer programme for running the visual search task
Visual Search Task	Lab Viso Limited		https://www.labviso.com/#products