该方案概述了使用靶向肌肉神经再支配 (TMR) 治疗截肢后疼痛的外科手术。TMR 将与其他两种手术技术进行比较,特别是再生周围神经接口 (RPNI) 和神经瘤切除术,然后在一项国际随机对照试验的背景下立即埋入肌肉内。
在过去的十年中,假肢领域取得了重大进展,特别是在开发增强假肢功能的手术技术方面。值得注意的是,新的手术干预产生了额外的积极结果,因为截肢者报告说在接受此类手术后神经性疼痛得到缓解。随后,手术技术在截肢后疼痛的治疗中越来越受到重视,包括其中一项手术进步 - 靶向肌肉神经再支配 (TMR)。TMR 涉及一种手术方法,该方法将切断的神经作为一种神经转移方式,以“靶向”附近肌肉内的运动神经及其伴随的运动终板。该技术最初旨在为放大的肌电图 (EMG) 信号创建新的肌电位点,以增强修复体的直观控制。随后的工作表明,TMR 还可以防止疼痛性神经瘤的形成,并减少截肢后神经性疼痛(例如,残余和幻肢痛)。事实上,多项研究表明 TMR 在减轻截肢后疼痛和改善假体功能结果方面的有效性。然而,随着该程序被世界各地的诊所采用,已经确定了该程序的技术差异。本文的目的是提供 TMR 程序的详细分步描述,作为国际随机对照试验 (ClinicalTrials.gov, NCT05009394) 的基础,包括 7 个国家的 9 个诊所。在该试验中,将评估 TMR 和其他两种治疗截肢后疼痛的手术技术。
不幸的是,大肢体截肢后的慢性神经性截肢后疼痛很常见。这个问题代表着一个复杂而多方面的挑战,严重影响了肢体丧失患者的生活质量。截肢后疼痛包括广泛的不适感,分为剩余肢体感觉到的疼痛(称为残肢痛 (RLP))或缺肢体疼痛(称为幻肢痛 (PLP)1。RLP 的起源多种多样,由多种因素引起,例如炎症、感染、神经瘤、异位骨化、滑囊、复杂的局部疼痛综合征以及肌肉和骨骼异常2。另一方面,PLP 的确切根源仍仅部分了解,其神经发生被认为涉及外周和中枢神经系统影响之间的复杂相互作用 3,4。
在周围神经损伤的情况下,神经通常会启动再生过程,旨在重新建立与目标器官的连接5。然而,在截肢的情况下,目标器官丢失,会发生非典型现象,轴突异常发芽到周围的疤痕组织中,从而产生所谓的神经瘤。神经瘤内受损的伤害性纤维表现出降低的激活阈值,导致它们即使在没有外部刺激的情况下也能传递动作电位6。此外,神经瘤释放炎性细胞因子,这与体感皮层内疼痛信号处理的改变有关。这可能导致中枢神经系统内部的不利调整,使疼痛反应持续存在并加剧 7,8。外周神经系统和中枢神经系统之间存在复杂的双向相互作用,在慢性疼痛的发展中起着关键作用。例如,与没有慢性疼痛史的个体相反,患有持续性周围神经病变的个体可能会经历中枢敏化,导致新感觉输入的处理发生变化9。神经瘤是 RLP 和 PLP 的各种来源中的一个贡献者。因此,将注意力引导到有效的疼痛神经瘤管理上是减少截肢后神经性疼痛发生和患病率的关键措施。
从历史上看,管理神经瘤引起的疼痛一直是一项具有挑战性的工作。传统治疗方法包括各种药物、物理疗法和手术干预,每一种都有自己的局限性和可变的结果。这些传统方法虽然在一定程度上有帮助,但并不总是能持续缓解截肢后疼痛10,11。今天,手术干预是最常见的治疗策略之一。这些手术方法通常可分为非重建或重建。非重建方法通常涉及神经瘤切除,而无意让被切断的神经与生理上适当的目标重新建立联系12。相比之下,重建干预是专门为促进神经瘤切除后神经的“健康”和自然再生而设计的,目的是提供能够接收再生轴突生长锥的终末神经受体13。
各种非重建技术包括神经植入附近组织、神经封盖、施加近端压力或在远端神经末梢进行受控热程序等程序12,14。其中,最常用的治疗方法之一是切除神经瘤并将其转位到肌肉、骨骼或静脉等邻近组织中15。然而,必须考虑神经生理学原理,该原理表明新横断的周围神经将经历轴突发芽和伸长。这个过程会导致疼痛神经瘤的复发,因为再生轴突缺乏合适的神经再支配靶点16。这种技术的结果是多种多样的,一些患者的疼痛没有缓解,而另一些患者则报告疼痛逐渐或完全缓解。相反,在某些情况下,患者最初在手术后疼痛缓解,但随着时间的推移又出现神经性疼痛15,17。然而,即使这项技术在缓解疼痛方面显示出有限的成功,神经瘤转位并植入肌肉组织在截肢护理中继续被广泛使用。传统上,在很大程度上,它被视为疼痛性终末神经瘤手术治疗的“金标准”10,12。
尽管如此,疼痛管理的前景在不断发展,人们越来越关注积极主动的策略,以优化神经瘤切除后神经末梢的治疗。主要目标是为神经末梢创造有利的环境,促进更自然和令人满意的神经元再生过程12。其中一种方法是靶向肌肉神经再支配 (TMR)。TMR 程序由 Todd Kuiken 博士和 Gregory Dumanian 博士于 2000 年代初在美国芝加哥开发。TMR 是一种外科技术,涉及通过正式的神经转移程序重新路由神经,以“瞄准”运动神经和伴随的运动终板供应附近的肌肉18。开发这项技术的主要目的是增强对假肢的直观控制 19,20,21,22。作为次要且值得注意的好处,接受 TMR 的患者报告疼痛有所改善23。TMR 程序已被全球众多诊所采用,并已成为截肢护理领域的标准做法之一。然而,据报道 TMR 方案之间存在差异24.因此,我们在本文中对该技术提出了统一的共识,其中包括全球范围内一些最活跃的外科医生。
在这里,我们为 TMR 程序提供了完整的分步方案,该方案用于随机对照试验 (RCT) (ClinicalTrials.gov as NCT05009394)。国际随机对照试验的主要目的是评估与常用的标准手术治疗相比,使用两种广泛采用的重建技术治疗截肢后疼痛的疗效,即 TMR 和再生周围神经接口 (RPNI) 25,26,27.本方法论文章的主要目的是介绍国际 RCT 的 TMR 标准化方案,并让所有有兴趣将其纳入截肢患者护理的人都可以使用。
该随机对照试验于 2021 年 6 月 30 日在瑞典获得瑞典伦理审查机构 Etikprövningsmyndigheten 的批准,申请号为 2021-0234628。有关 RCT 的更多详细信息,请参见第28 号方案。意大利艾米利亚-罗马涅大区伦理委员会批准人类受试者参与手术。已获得参与者的书面同意。
注意:需要注意的重要术语是:
供体神经:具有疼痛神经瘤的神经,要转移到受体残余神经或“目标”神经。
受体残余神经:神经的横断段(新鲜制备的神经残端),原生支配目标肌肉。
目标肌:由残余肢体内或附近的受体残余或“目标”运动神经提供的有活力的肌肉。
1. 术前准备
2. 供体神经的准备
3. 电机点识别
表 1:每个供体神经的建议目标肌肉。请点击此处下载此表格。
4. 神经间接合
图 1:靶向肌肉神经再支配 (TMR) 技术的流程图。 1) 识别并隔离带有疼痛神经瘤的供体神经 (A)。动员供体神经并将神经瘤横切至健康的神经束;2) 识别目标肌肉的运动神经并使用手持式神经刺激器确认肌肉收缩;3) 如果确定了几个运动分支,请选择导致最大收缩 (C) 的运动分支。尽可能靠近其入口点(最大 1 厘米)无张力地横切神经。尽可能将其他已识别的运动分支神经支配到同一块肌肉 (B);4) 将准备好的供体神经缝合到受体残余或“目标”神经上,缝合线放置在供体神经的中心。用两根或三根显微缝合线加固,将供体神经神经外膜固定在围绕受体神经的筋膜和肌外膜上。 请单击此处查看此图的较大版本。
在过去的十年中,TMR 手术在管理神经瘤相关疼痛方面获得了显着的关注。最初,该技术主要应用于上肢截肢,特别是在涉及经肱骨和肩关节离断截肢的病例中23,29。然而,近年来,TMR 在经股骨、经桡骨以及手和手指截肢30、31、32、33、34 中的应用和发展得到了广泛发展。TMR 作为疼痛治疗方法的初步报道是在 2014 年由 Souza 等人提出的。 在本文中,作者提供了 2002 年至 2012 年间 26 例上肢截肢患者 TMR 治疗 RLP 效果的回顾性数据23。所有患者都接受了 TMR 治疗,主要目的是改善肌电控制,15 例患者在 TMR 治疗前记录了截肢后疼痛。患者在手术后至少 6 个月接受随访,其中 14 例患者的疼痛完全缓解,1 例疼痛有所改善。在 TMR 之前没有经历神经瘤疼痛的患者在治疗后没有出现疼痛的神经瘤23。
随后,在 2019 年,Dumanian 等人进行了一项单盲 RCT,将 TMR 的结果与接受神经瘤切除并植入肌肉组织的主动对照进行比较,类似于我们的 RCT28 (表 2)。该研究包括 28 名上肢或下肢截肢的参与者,他们在手术后接受了 1 年的跟踪。TMR 前后 RLP 数字评分 (NRS) 的变化为 TMR 组产生了积极的结果,尽管这些差异没有达到统计学意义 (p > 0.05)。同样,TMR 组和对照组之间 PLP 的 NRS 变化没有观察到统计学上的显着差异35。此外,不符合纳入标准且拒绝参加 RCT 的患者被纳入一项前瞻性研究,其中所有研究参与者都接受了 TMR 治疗。33 例患者在 TMR 后 1 年接受随访,并被纳入分析。RLP 的 NRS 评分从初始值 6.4 (±2.6) 下降到 3.6 (±2.2),反映出 TMR 后 1 年的平均差异为 -2.7 (95% CI -4.2 至 -1.3;p < 0.001)。此外,幻肢痛从初始评分 6.0 (±3.1) 下降到 3.6 (±2.9),平均差异为 -2.4 (95% CI -3.8 至 -0.9;p < 0.001)36。
表 2:调查靶向肌肉神经再支配 (TMR) 治疗继发性截肢后疼痛效果的研究。RLP 、 NP 和 PLP 降低的高值表明 TMR 治疗截肢后疼痛的疗效更高。 请点击此处下载此表格。
TMR 在初次截肢时使用时也发现了实用性,作为预防疼痛神经瘤发展的措施(表3)。这种方法的首批记录案例之一可以追溯到 2014 年,当时 Cheesborough 等人在上肢创伤性截肢仅一周后就进行了 TMR。通过患者报告结果测量信息系统 (PROMIS) 37 评估,患者报告完全没有神经瘤相关疼痛,并且在 TMR 后 8 个月表现出最小的疼痛相关行为或干扰。后来,Valerio 等人。 进行了一项回顾性研究,其中 51 名在初次截肢时接受 TMR 的患者与对照组进行了 438 例未经选择的主要肢体截肢。与对照组 (NRS) 相比,TMR 组患者报告的 RLP 和 PLP 显著较低,TMR 组还报告较低的中位 PROMIS t 评分38。其他回顾性研究也报道了预防 RLP 和 PLP 的类似结果39,40。
表 3:研究将靶向肌肉神经再支配 (TMR) 作为预防初次截肢时截肢后疼痛的预防性治疗。 RLP 、 NP 和 PLP 发生率的低百分比值表明 TMR 作为预防治疗的疗效较高。 请点击此处下载此表格。
近年来,一些研究人员已将 TMR 程序纳入他们的诊所,用于治疗和预防目的。他们分享了疼痛管理程序的数据和经验 39,40,41,42,43,44,45,46。这些研究中的大多数是回顾性的;然而,他们都报告了使用 TMR 程序的良好结果。值得注意的是,该程序已被证明可有效缓解患有多种合并症的患者40、长期截肢患者42 和儿童44,45 的疼痛。与标准技术相比,与 TMR 相关的手术并发症并未显示出更高的风险35。相反,文献表明,进行 TMR 时并发症显着减少,包括需要手术清创和翻修的残端伤口和感染40。
TMR 是一种现代截肢护理程序,用于改善假肢的肌电控制,并已被证明在减少和预防截肢后神经性疼痛方面具有有益作用。TMR 程序从根本上区别于管理神经瘤的替代非重建方法,其核心目标是将切断的神经重新连接到支持神经再生和终末器官再神经支配的生理适当目标。此外,TMR 与神经瘤转座和肌肉植入等技术之间存在显着对比,其中供体神经的肌肉终末器官是合适的,但仍受其自体神经支配。因此,它不支持通过其运动神经对目标肌肉进行神经再生或神经再支配。当肌肉已经受到神经支配时,天然神经纤维占据肌肉纤维,给新切割的供体神经与新的宿主肌肉建立连接带来了挑战。这种情况可能会导致形成新的终末症状性神经瘤。此外,当将 TMR 与 RPNI 手术进行比较时,这两种技术都需要使用去神经支配的目标肌肉,这是一个实质性的区别。在 TMR 中,新切割的神经末梢与附近的消耗性运动神经相连,确保血管化肌肉的神经再支配。相反,在 RPNI 中,采用非血管化、去神经支配的肌肉移植物,突出了两种手术之间的差异。此外,TMR 手术需要牺牲健康的神经支配,这可能会导致新的症状性神经瘤,尽管这在文献中很少报道。另一个区别是供体和受体神经之间的相当大的不匹配,这在理论上可能导致神经瘤连续性,这也很少被报道。此外,TMR 手术涉及一系列复杂的阶段,包括神经到神经接合和识别肌肉的运动分支,这可能会限制该程序在常见截肢中的适用性。理想情况下,这套技能将很快成为正在进行的截肢手术革命的一部分。
在仅专注于疼痛管理的情况下,当目标肌肉内存在多个运动分支时,没有必要选择收缩最强的运动分支。我们的目标是为 RCT 的研究参与者提供机会,以在可能的情况下增强他们对肌电假肢的控制。这就是为什么我们建议每条神经都有特定的目标肌肉(表 1)。此外,例如,在经肱骨水平的正中神经和尺神经中都存在疼痛神经瘤的情况下,建议将二头肌短头肌作为两条神经的目标。如果在二头肌内确定了多个神经支配点,则正中神经和尺神经都可以连接到肱二头肌内的不同神经支配点。虽然这可能不适合假肢控制,但可能对疼痛管理有益。
为了达到 TMR 技术的成功结果,手术中最重要的关键步骤之一是确保正确动员供体神经残端以获得无张力神经缝合。成功的 TMR 的其他关键步骤包括目标肌肉的完全去神经支配和使用已知的近端神经支配点作为目标18。此外,在准备该方案期间,关于手术步骤“接合”的讨论引起了试验中外科医生的注意。TMR 技术中的接合可以通过三种不同的方式进行,包括与短或长受体神经或神经对神经肌肉入口区的神经对神经接合(见 图2)。在本 RCT 中,我们将按照分步方案中的描述优先考虑神经对神经接合。在试验期间将记录与该技术的偏差。
图 2:进行 TMR 接合的三种不同方法。 (A) 具有长受体残余神经的神经对神经接合;(B) 神经-神经接合与短受体残余神经;(C) 神经对神经肌肉入口区接合。 请单击此处查看此图的较大版本。
重要的是要注意,文献并未始终证明 TMR 技术普遍成功,并且曾有 TMR 手术不成功的例子。Felder 等人报告 了他们在技术挑战方面的经验,包括神经冗余、大小不匹配、神经瘤形成、接合部位的位置、目标部位的全肌肉去神经支配以及修复功能的最佳靶点的选择等问题24。除了技术陷阱外,与传统技术相比,TMR 手术还需要在手术室中停留更长的时间。因此,这种延长的手术时间导致更高的总费用47。此外,失败的 TMR 可能导致肌肉萎缩,导致残肢发生变化并使假肢装配复杂化。此外,Felder 等人。 还强调了不同研究和外科医生之间 TMR 手术技术的巨大差异。他们还强调,许多报告缺乏提供足够的技术细节24。在本文准备的初步阶段发现了手术中的差异,因为参与试验的外科医生确定了方案的每个步骤。因此,本方法论文章的主要目标和驱动力是建立一个具有全面描述的标准化方案,从而确保整个试验程序的一致性。
如前所述,开发 TMR 的主要目的是增强对肌电假肢的控制。这项技术通过结合皮肤的感觉神经再支配得到了进一步发展,这种变体被称为靶向感觉再神经支配 (TSR)。TSR 有助于恢复缺失肢体的感觉48。当与基本康复相结合时,TMR 手术显着增强了对肌电假肢的控制,通常会导致自由度显着增加 2-3 个。因此,它为许多截肢者带来了生活质量的实质性改善。此外,TMR 最近与 RPNI 结合使用,促进了经肱骨截肢者49 的单指控制,展示了其在修复功能方面取得显着成果的潜力。
作者没有披露。
作者希望对支持该项目的资助组织表示感谢:Promobilia 基金会、IngaBritt 和 Arne Lundbergs 基金会以及瑞典研究委员会 (Vetenskapsrådet)。此外,对那些慷慨地将自己的遗体捐献给科学的人表示深深的感谢,使重要的解剖学研究成为可能。此类研究的结果具有增强患者护理和扩大人类集体理解的潜力。因此,我们衷心感谢这些捐助者及其家人。作者还希望感谢博洛尼亚大学母校解剖学中心的 Lucia Manzoli 和 Stefano Ratti 教授的宝贵合作。 还要特别感谢 Carlo Piovani 和 Mirka Buist 为创作插图所做的贡献。
Name | Company | Catalog Number | Comments |
#15 Scalpel | Swann-Morton | 0205 | The company and the catalog number is one example. |
8-0 Ethilon suture | Ethicon | W2808 | The company and the catalog number is one example. |
Hand-held nerve stimulator | Checkpoint Surgical | Model 9094 | The company and the catalog number is one example. |
Loupes | Zeiss | Various | User can choose loupes according to personal preferences. |
Nerve cutting set | Checkpoint Surgical | 9250 | The company and the catalog number is one example. |
Straight microscissors | S&T® | SAS-12 R-7 | The company and the catalog number is one example. |
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