眼科和验光患者的角膜敏感性测试程序

摘要

角膜敏感性测试可以深入了解角膜神经的健康状况，并有助于诊断眼表疾病。我们提出了一个简洁的方案来定性评估角膜敏感性，该方案可供眼保健提供者在临床环境中轻松使用。

摘要

角膜是人体神经支配最密集的结构，使其成为最敏感的组织之一。在几种眼表疾病中可以观察到角膜神经敏感性的变化。神经敏感性可能会增加，这在眼痛具有神经性成分的患者中很常见，也可能降低，如在神经营养性角膜炎患者中看到。角膜敏感性测试包括评估患者对短暂角膜刺激的反应，深入了解角膜神经的健康状况，并为评估神经的健康状况以及与眼表的相互作用提供诊断价值。目前，关于如何在临床环境中进行角膜敏感性测试的已发布指南有限。本文提出了一种使用易于使用、低成本的材料（眼保健提供者容易获得的材料（棉签、一根牙线或细锥形组织）测试角膜敏感性的方案。该方案允许对角膜敏感性进行定性评估，其中对角膜刺激的反应从 0（无反应）到 3（过敏反应）进行评分。该测试可以快速执行（约 30 秒）。鉴于其诊断价值和可及性，角膜敏感性测试应作为任何接受眼表检查的患者的标准眼科检查的一部分。

引言

角膜的主要功能是保护眼睛的内容物并将光线聚焦在视网膜上¹。角膜是人体神经支配最密集的结构，^{每毫米 2} 有 7000 个神经受体，因此是其最敏感的组织之一 ^2,3。角膜神经起源于三叉神经的眼支，通过介导保护性反射（如眨眼和泪液产生）、为眼表提供营养支持以及通过释放神经介质刺激伤口愈合，在维持角膜稳态和完整性方面发挥关键作用 1,4,5,6。

随后角膜神经功能障碍的损伤（超敏反应或低敏反应）可导致眼表疾病 ^3,7,8。事实上，神经感觉异常已被公认为导致干眼症症状和体征的潜在因素，并被纳入 2017 年泪膜和眼表对干眼症的定义:"一种眼表多因素疾病，其特征是泪膜稳态丧失，并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定和高渗， 眼表炎症和损伤以及神经感觉异常起病因作用 ^6,9,10。此外，三叉神经通路上任何位置的损伤或功能障碍都可能导致神经营养性角膜炎 （NK）¹¹，这是一种角膜退行性疾病;其阶段包括上皮性角膜病变、溃疡和穿孔，这可能导致随后的视力丧失³。

眼表疼痛的起源可分为伤害性或神经性⁸。在神经性眼表疼痛中，由于体感通路的病变或疾病的影响，神经变得过敏，这通常是由创伤或手术后的适应不良愈合引起的⁸。角膜神经异常也见于其他眼部疾病，包括青光眼、甲状腺眼病、圆锥角膜、糖尿病性角膜病变和福氏内皮营养不良症 12,13,14,15，这些发现在动物模型中是可重复的 ^6,16,17.值得注意的是，神经异常并不总是被确定为眼病的一个组成部分，并且经常遗漏疼痛的神经营养或神经性组成部分，这强调了需要更多的诊断程序来评估神经异常的存在¹⁸。由于眼表疾病可能涉及或诱发角膜神经功能障碍，因此评估角膜神经功能的简洁技术具有相当大的诊断价值。

角膜敏感性测试评估患者对短暂角膜刺激的反应，提供对角膜神经状态（敏感性缺失、减少、正常或增加）的功能洞察^13,19。例如，在神经营养性角膜炎患者中，研究发现角膜敏感性与角膜神经支配参数之间存在正相关关系，如使用体内共聚焦显微镜评估的那样^20,21，^包括角膜神经纤维长度 （R² = 0.2951，P = 0.0016）²¹。 在单纯疱疹性角膜炎 （r = 0.55，P < 0.001） 和干眼症 （r = 0.644; P = 0.045）^22,23。然而，异常的角膜神经支配并不总是与异常的角膜敏感性相关¹³。

据报道，干眼病（包括干燥症干眼病和糖尿病相关的干眼病）的角膜敏感性发生了变化;眼神经性疼痛;神经营养性角膜炎;Fuch 内皮营养不良;和青光眼的眼部治疗，包括局部滴眼液、激光小梁成形术、慢凝经巩膜睫状体光凝术和微脉冲睫状体消融术 3,8,12,24,25,26,27,28,29。此外，短期感觉减退可能继发于屈光手术³⁰。角膜敏感性降低或缺失是神经营养性角膜炎的标志，也是其诊断的关键 ^3,11,31。角膜敏感性降低通常表现为泪液分泌量低和上皮破坏，敏感性增加可能预示着眼神经性疼痛，尽管神经性机制即使在角膜敏感性降低或正常的个体中也会导致疼痛 ^9,32。

角膜敏感性可以使用定性或定量方法进行评估，尽管定量方法主要限于研究环境 2,8,11,31,33,34,35。使用 Cochet-Bonnet 气痛计或 Belmonte 的气痛计进行定量评估;一种新的非接触式触觉仪 Brill 最近被欧洲药品管理局 （EMA） 和美国食品和药物管理局 （FDA） 注册，用于角膜敏感性测试 36,37,38,39。与 Cochet-Bonnet 和 Belmonte 的气体美容仪相关的局限性，包括保持无菌的成本和挑战，使其在临床实践中不经常使用³。眼保健提供者或医生扩展器可以很容易地执行定性方法，因为它们成本低、容易获得，并且需要很少的培训和时间 ^8,33,37。此外，关于如何进行角膜敏感性测试以及作为临床检查的一部分的角膜敏感性评分如何为诊断提供信息，尚未发表的指南足够。在这里，我们详细介绍了一种角膜敏感性测试方案，该方案具有成本效益、易于理解、可及，并且可供各种临床环境中的眼保健提供者轻松采用。

研究方案

这项研究得到了迈阿密大学机构审查委员会的批准，方法遵循了赫尔辛基宣言的原则。所有患者在参与前均签署了知情同意书。研究中使用的试剂和设备列在 材料表中。

1. 术前准备

1. 对疑似患有眼表疾病伴角膜神经改变的患者进行角膜敏感性测试（表 1）^{11、31、40、41、42}。
2. 确保在使用任何滴眼液（尤其是麻醉滴眼液）之前进行测试，因为麻醉滴眼液会在一段时间内降低角膜敏感性⁴³ （因使用的滴眼液类型而异）。
3. 确保在测试前摘下隐形眼镜。

2. 测试程序

注意: 图 1 描述了测试过程的概述。

1. 让患者以舒适的姿势坐在椅子上。
2. 使用棉缕（来自无菌棉签）;未打蜡、无味的牙线;或细小的锥形组织尖端作为对角膜敏感性进行定性评估的刺激^11,33（图 1，第 2 步）。
   注意:将测试激励物放在每个泳道中，以便于访问。
3. 指导患者注视一个目标，例如正前方⁴⁴ 的测试图表的点或字母（图 1，第 3 步）。
4. 如果患者出现一只疑似受影响的眼睛，请先测试未受影响的角膜。
   注意:如果怀疑双侧疾病，请首先测试受影响较小的角膜。
5. 要求患者报告他们何时感觉到刺激触碰到他们的角膜（图 1，第 4 步）。
6. 接近患者的侧面以减少患者在接触前对刺激的反应引起的假阳性反应^44,45。
7. 轻轻地使刺激物与角膜中心接触并观察眨眼反射，在接触角膜之前注意不要触摸眼睑或睫毛（图 1，步骤 5）。
8. 使用 0-3 等级记录每只眼睛的角膜敏感性（图 1，步骤 6）:对刺激的反应不存在 （0）、减少 （1）、正常 （2） 或增加/过敏 （3）。
9. 为了进行彻底检查，使用新的刺激物按顺时针顺序测试角膜 ^3,11 的所有象限（图 1，第 5 步）。
   注意:从角膜中心进行一次测量通常足以评估角膜敏感性。一些患者可能无法耐受重复检查，并可能要求提供者在评估角膜中心后停止。然而，如果角膜其他部位存在非典型感觉，仅检测中枢感觉可能会导致诊断不准确。
10. 要测试角膜缘，请患者注视水平面⁴⁴ 上方的目标。
11. 使用未使用的棉缕、牙线或纸巾在对侧眼睛重复角膜测试程序。

3. 记录角膜敏感性

1. 当患者对刺激没有反应并且认可没有感觉到刺激时，将分数设置为"不存在 （0）"。
2. 当患者报告他们的眼睛有轻微的感觉时，这可能会导致也可能不会导致他们眨眼，将分数指定为"降低 （1）"。如果使用棉签或纸巾，在患者反应之前，稍微施加更大的压力以触摸更大直径的角膜。
3. 当刺激物触及角膜时患者眨眼或表现出轻微反射（例如，轻轻拉开）并表示他们感觉到刺激时，将评分指定为"正常 （2）"。
4. 当患者表现出超敏反应、报告极度不适或疼痛、强烈远离刺激，甚至从椅子上跳起来时，将分数指定为"增加/过敏 （3）"。
   注意:在后续分析中，如果发现患者的眼睛未受影响的眼睛，则在测试受影响的眼睛时，应将未受影响的眼睛的反应用作比较指标。

4. 术后步骤

1. 测试完成后丢弃棉缕、牙线或纸巾。
2. 确保眼睛没有感染或不适。
3. 按照眼科医生的指示返回进行后续检查。

结果

本文旨在提供一种详细的角膜敏感性测试方案，该方案具有成本效益、易于理解、可访问，并且可以被各种临床环境中的眼保健提供者轻松采用。没有角膜敏感性结果，或患者没有反应，表明他们没有感觉到刺激，评分为 0。敏感性降低表现为患者的最小可观察到反应（尽管他们有时可能会眨眼），其中他们报告几乎没有感觉到刺激，评分为 1。正常敏感性表现为患者承认感觉到刺激、眨眼和/或表现出轻微的拉开反射，评分为 2。敏感性增加表现为对轻微刺激的剧烈反应（例如，患者跳起来和/或表明刺激是痛苦的或不舒服的），评分为 3。角膜敏感性评估可能导致进一步评估和潜在诊断 8,12,13,31。

临床表现、相关病史、角膜敏感性测试和后续诊断的患者病例报告的代表性结果见 表 2;患者有与眼表疾病相关的病史和症状。总体而言，2 例患者在检查和角膜敏感性测试后被诊断为神经营养性角膜炎。值得注意的是，这两名患者也有糖尿病或单纯疱疹感染史，这是神经营养性角膜炎的关键病因⁴⁶。两名患者均出现刺激和发红，患眼评分为 0 或 1。角膜敏感性评分为 2 （正常） 的患者随后被诊断为干眼症;角膜敏感性评分为 3 分（超敏反应）的患者被诊断患有干眼症或神经性角膜疼痛。NK 分期的代表性图像如图 2 所示。

图 1:角膜敏感性测试程序概述。请单击此处查看此图的较大版本。

图 2:神经营养性角膜炎 （NK） 的分期。 荧光素染色的代表性图像显示个别 NK 患者的浅表点状角膜病变（1 期 NK）、持续性上皮缺损（2 期 NK）和角膜溃疡（3 期 NK）。 请单击此处查看此图的较大版本。

表 1:支持决定通过眼表疾病进行角膜敏感性测试的因素。 支持神经营养性角膜炎、神经性眼痛和干眼症患者角膜敏感性测试的体征和症状。 请点击此处下载此表格。

表 2:使用定性角膜敏感性测试的结果总结。 临床表现、相关病史、角膜敏感性测试和后续诊断的患者病例报告的代表性结果。 请点击此处下载此表格。

讨论

本文描述了一种使用定性方法进行角膜敏感性测试的程序，该方法可有效评估角膜敏感性缺失、降低、正常或增加。该程序可以由眼保健提供者或医生扩展人员在临床环境中轻松执行，因为它具有成本效益且可访问，需要最少的培训和准备，并且可以快速执行（约 30 秒）^8,33,37。根据作者的经验，结果在患者之间是一致的⁴⁷，并且该程序可以很容易地纳入眼保健提供者的工作流程，以支持影响感觉角膜神经的眼部疾病患者的临床检查。

由于角膜敏感性测试可能会让患者感到不舒服，因此测试角膜敏感性测试有助于了解眼表疾病诊断的患者非常重要。我们建议对疑似以角膜神经改变为特征的眼表疾病的患者进行角膜敏感性测试，例如顽固性干眼症（包括干燥症干眼症）、神经性病因的眼痛和神经营养性角膜炎。眼表疾病的怀疑受患者病史和体征和症状的影响 ^8,31,48。

在服用任何滴眼液（尤其是麻醉滴眼液）之前，必须进行角膜敏感性测试，以获得准确的结果¹¹。在评估角膜敏感性之前要考虑的其他因素包括角膜中央敏感性最大，敏感性随着年龄的增长而降低，老年患者的角膜外围更敏感，以及角膜敏感性不受虹膜颜色的影响⁴⁹。随年龄变化的敏感性可能需要对正常敏感性进行基线调整。如果疑似疾病位于局灶性位置（例如，在眼睛的上象限或下象限），则在检查过程中需要额外考虑。在这种情况下，应修改检测程序，从疑似疾病区域的患眼开始，以尽量减少患者的不适并限制检测偏倚。此外，患者在进行某些外科手术（例如白内障手术或 LASIK）后可能会出现短暂的角膜敏感性丧失，在评估角膜敏感性结果时应考虑这一点³⁰。

角膜敏感性评分可诊断以角膜神经改变为特征的眼病。对于神经营养性角膜炎，角膜敏感性降低或缺失是诊断的关键组成部分^11,31。据报道，干眼症和眼神经性疼痛等 3,8,12,24,25,26,27 中角膜敏感性的改变。然而，仅靠角膜敏感性不足以诊断眼病，角膜敏感性测试应与其他测试联合进行以确认诊断。值得注意的是，角膜敏感性评分在正常范围内的患者可能被诊断为干眼症。

该方法的局限性包括评估的定性性质以及角膜敏感性测试间接推断角膜神经健康状况的事实。有其他定量方法来评估角膜敏感性;然而，这些方法有局限性，包括成本高、保持无菌性的挑战、在研究环境之外的实践中采用有限，以及培训人员和进行测试所需的时间增加 ^8,33,37。定量方法在研究环境中可用于精确测量角膜敏感性，但定性方法更容易获得，并且在临床上作为患者总体临床评估（例如，病史、临床观察等）的一部分通常就足够了。需要进一步的研究来评估定性角膜敏感性测试方法的可重复性和再现性，以及它们与定量方法的一致性水平。

总之，眼保健提供者可以在临床环境中轻松执行这种定性角膜敏感性测试程序。鉴于其诊断价值，角膜敏感性测试应作为适当患者标准眼表检查的一部分。

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cotton-tipped applicators	Cardinal Health	5823043	Sterile plastic shaft applicators
Cotton-tipped applicators	AMD Ritmed	1191634	Autoclave-ready nonsterile applicators
Cotton-tipped applicators	Dukai Corporation	7166142	Sterile wood shaft cotton-tipped applicators
Kimwipes	Kimberly Clark Professional	1030492	Kimwipes tissue wipes
Unwaxed dental floss	Acclean	1552880	Spool of dental floss
Unwaxed dental floss	Sunstar	7127049	6 individual packages of floss
Unwaxed dental floss	Procter & Gamble	1090833	Single-use packets of floss