Differential Scanning Calorimetry &#8212; A Method for Assessing the Thermal Stability and Conformation of Protein Antigen

Differential scanning calorimetry (DSC) is an analytical technique that measures the molar heat capacity of samples as a function of temperature. In the ...

Sanofi Pasteur Limited

Increasing evidence supports the hypothesis that amyloid beta-protein (Abeta) assembly is a key pathogenic feature of Alzheimer's disease. Thus, understanding the assembly process offers opportunities for the development of strategies for treating this devastating disease. In prior studies, Abeta was found to form micelle-like aggregates under acidic conditions. These structures exhibited an average observed hydrodynamic radius of 7 nm. They were found to be in rapid equilibrium with Abeta monomers or low molecular weight oligomers, and were centers of fibril nucleation. Here the technique of small angle neutron scattering has been used to determine the structure of these Abeta micelles. The data reveal that the micellar assemblies comprise 30-50 Abeta monomers and have elongated geometries. The best fit of the data to a uniform spherocylinder yields a radius approximately 2.4 nm and cylinder length approximately 11 nm. These structure parameters remain constant over more than a decade in concentration range. The concentration independence of the length of the cylindrical aggregate indicates the presence of an internal nonrepetitive structure that spans the entire length of the Abeta assembly.

Structure determination of micelle-like intermediates in amyloid beta -protein fibril assembly by using small angle neutron scattering.

&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD) &#x662F;&#x4E00;&#x5BB6;&#x9510;&#x610F;&#x8FDB;&#x53D6;&#x3001; &#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x7279;&#x5F81;&#x662F;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x6C89;&#x79EF;&#x5728;&#x8111; neuropil &#x548C;&#x8840;&#x7BA1;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x7684;&#x5B58;&#x6B3E;&#x4E3B;&#x8981;&#x5305;&#x62EC;&#x7247;&#x6BB5;&#x548C;&#x5168;&#x957F; &#xFF08;40 &#x6216; 42 &#x6B8B;&#x7559;) &#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x6210;&#x9488;&#x72B6;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x3002;&#x4EE4;&#x4EBA;&#x4FE1;&#x670D;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x56E0;&#x7D20;&#xFF0C;&#x589E;&#x52A0;&#x6574;&#x4F53; Abeta &#x751F;&#x4EA7;&#x6216;&#x8F83;&#x957F;&#x65F6;&#x95F4;&#x7684;&#x8F83;&#x77ED;&#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3001; &#x6BD4;&#x4F8B;&#x6216;&#x4FBF;&#x5229;&#x6C89;&#x79EF;&#x6216;&#x6291;&#x5236;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x5B58;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x6D88;&#x9664;&#x5BFC;&#x81F4; AD &#x6216;&#x90FD;&#x662F;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x3002;&#x4F53;&#x5916;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x9488;&#x72B6; Abeta &#x6709;&#x70C8;&#x6027;&#x5BF9;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x975E;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x7684;&#x7075;&#x957F;&#x7C7B;&#x52A8;&#x7269;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9E;&#x9A8C;&#x8868;&#x660E; Abeta &#x7EA4;&#x7EF4;&#x76F4;&#x63A5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x75C5;&#x7406;&#x53D8;&#x5316;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC; tau &#x86CB;&#x767D;&#x3002;&#x5728;&#x97F3;&#x4E50;&#x4F1A;&#x4E0E;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x63ED;&#x793A;&#x7F3A;&#x4E4F;&#x5730;&#x533A;&#x7684; neuropil &#x5728;&#x5176;&#x4E2D;&#x627E;&#x5230;&#x975E;&#x9488;&#x72B6;&#x5B58;&#x6B3E;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x5927;&#x4F1A;&#x662F; Abeta &#x4ECB;&#x5BFC;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x5148;&#x51B3;&#x6761;&#x4EF6;&#x7684;&#x8F6F;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x635F;&#x4F24;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5728;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7814;&#x7A76;&#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x3001; &#x5BE1;&#x805A; Abeta &#x7684;&#x5F62;&#x5F0F;&#x4E5F;&#x6709;&#x70C8;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x6027;&#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#xFF0C;&#x5E76;&#x4E8B;&#x5B9E;&#x4E0A;&#xFF0C;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x4F24;&#x53CA;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x5728; AD &#x4E2D;&#x7684;&#x8FD1;&#x4F3C;&#x4EA7;&#x751F;&#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x624B;&#x6BB5;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x51FA;&#x73B0;&#x9700;&#x8981;&#x91CD;&#x4F30;&#x7684;&#x805A;&#x5408;&#x7269;&#x7684;&#x76F8;&#x5BF9;&#x91CD;&#x8981;&#x6027; &#xFF08;&#x9488;&#x72B6;&#xFF09; &#x4E0E;&#x5BE1;&#x805A;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684; AD &#x75C5;&#x539F;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7684;&#x8303;&#x5F0F;&#x8F6C;&#x53D8;&#x3002;&#x9664;&#x4E86;&#x5E7F;&#x544A;&#xFF0C;&#x8D8A;&#x6765;&#x8D8A;&#x591A;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#xFF0C;&#x5305;&#x62EC;&#x5E15;&#x91D1;&#x68EE;&#x75C5;&#x3001; &#x5BB6;&#x65CF;&#x82F1;&#x56FD;&#x75F4;&#x5446;&#x3001; &#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837;&#x591A;&#x53D1;&#x6027;&#x795E;&#x7ECF;&#x75C5;&#x3001; &#x808C;&#x840E;&#x7F29;&#x4FA7;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x548C;&#x670A;&#x75C5;&#x6BD2;&#x75C5;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0E;&#x5F02;&#x5E38;&#x86CB;&#x767D;&#x5927;&#x4F1A;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;Abeta &#x4F9D;&#x8D56;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684; neuropathogenetic &#x5F71;&#x54CD;&#x7684;&#x5178;&#x578B;&#x7279;&#x5F81;&#xFF0C;&#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x80FD;&#x7684;&#x76F8;&#x5173;&#x6027;&#x4E0D;&#x4EC5;&#x5BF9; AD&#xFF0C;&#x800C;&#x4E14;&#x5BF9;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5176;&#x4ED6;&#x75BE;&#x75C5;&#x3002;

&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5;&#x548C;&#x5176;&#x4ED6;&#x795E;&#x7ECF;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x8303;&#x5F0F;&#x8F6C;&#x53D8;&#xFF1A; &#x65B0;&#x5174;&#x5BE1;&#x805A;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

Alzheimer's disease (AD) is a progressive, neurodegenerative disorder characterized by amyloid deposition in the cerebral neuropil and vasculature. These amyloid deposits comprise predominantly fragments and full-length (40 or 42 residue) forms of the amyloid beta-protein (Abeta) organized into fibrillar assemblies. Compelling evidence indicates that factors that increase overall Abeta production or the ratio of longer to shorter forms, or which facilitate deposition or inhibit elimination of amyloid deposits, cause AD or are risk factors for the disease. In vitro studies have demonstrated that fibrillar Abeta has potent neurotoxic effects on cultured neurons. In vivo experiments in non-human primates have demonstrated that Abeta fibrils directly cause pathologic changes, including tau hyperphosphorylation. In concert with histologic studies revealing a lack of tissue injury in areas of the neuropil in which non-fibrillar deposits were found, these data suggested that fibril assembly was a prerequisite for Abeta-mediated neurotoxicity in vivo. Recently, however, both in vitro and in vivo studies have revealed that soluble, oligomeric forms of Abeta also have potent neurotoxic activities, and in fact, may be the proximate effectors of the neuronal injury and death occurring in AD. A paradigm shift is thus emerging that necessitates the reevaluation of the relative importance of polymeric (fibrillar) vs. oligomeric assemblies in the pathobiology of AD. In addition to AD, an increasing number of neurodegenerative disorders, including Parkinson's disease, familial British dementia, familial amyloid polyneuropathy, amyotrophic lateral sclerosis, and prion diseases, are associated with abnormal protein assembly processes. The archetypal features of the assembly-dependent neuropathogenetic effects of Abeta may thus be of relevance not only to AD but to these other disorders as well.

Paradigm shifts in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders: the emerging role of oligomeric assemblies.

La maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD) est un processus progressif, une maladie neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rative caract&#xE9;ris&#xE9;e par un d&#xE9;p&#xF4;t d&#x26;#39;amylo&#xEF;de dans le neuropile c&#xE9;r&#xE9;brale et le syst&#xE8;me vasculaire. Ces d&#xE9;p&#xF4;ts amylo&#xEF;des se composent essentiellement des fragments et des formulaires de longue dur&#xE9;e (40 ou 42 r&#xE9;sidus) de la prot&#xE9;ine b&#xEA;ta-amylo&#xEF;de-(Abeta) a organis&#xE9; en ensembles fibrillaires. Des preuves irr&#xE9;futables indiquent que les facteurs qui augmentent la production globale de Abeta ou le rapport de plus de temps pour les formes plus courtes, ou qui facilitent ou entravent l&#x26;#39;&#xE9;limination des d&#xE9;p&#xF4;ts de plaques amylo&#xEF;des, AD causes ou facteurs de risque de la maladie. Des &#xE9;tudes in vitro ont d&#xE9;montr&#xE9; que fibrillaire Abeta a de puissants effets neurotoxiques sur des neurones en culture. Dans des exp&#xE9;riences in vivo chez des primates non humains ont d&#xE9;montr&#xE9; que les fibrilles Abeta directement provoquer des changements pathologiques, y compris l&#x26;#39;hyperphosphorylation de tau. De concert avec les &#xE9;tudes histologiques r&#xE9;v&#xE9;lant un manque de l&#xE9;sions tissulaires dans les domaines de la neuropile dans lequel les d&#xE9;p&#xF4;ts non fibrillaires ont &#xE9;t&#xE9; trouv&#xE9;s, ces donn&#xE9;es sugg&#xE8;rent que des fibrilles assembl&#xE9;e &#xE9;tait une condition pr&#xE9;alable &#xE0; Abeta-neurotoxicit&#xE9; in vivo. R&#xE9;cemment, cependant, &#xE0; la fois in vitro et in vivo ont r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que solubles, formes oligom&#xE9;riques de Abeta aussi puissants neurotoxiques activit&#xE9;s, et en fait, peut-&#xEA;tre les effecteurs proches de la l&#xE9;sion neuronale et la mort se produisant dans la MA. Un changement de paradigme est donc &#xE9;mergente qui n&#xE9;cessite la r&#xE9;&#xE9;valuation de l&#x26;#39;importance relative de polym&#xE8;re (fibrillaire) vs assembl&#xE9;es oligom&#xE9;riques dans la pathobiologie de la MA. En plus de notre &#xE8;re, un nombre croissant de maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives, y compris la maladie de Parkinson, la d&#xE9;mence familiale britannique, la polyneuropathie amylo&#xEF;de familiale, la scl&#xE9;rose lat&#xE9;rale amyotrophique, et les maladies &#xE0; prions, sont associ&#xE9;es &#xE0; des anomalies des processus d&#x26;#39;assemblage de prot&#xE9;ines. Les caract&#xE9;ristiques arch&#xE9;typales des effets neuropathogenetic assemblage d&#xE9;pendant de Abeta peut donc &#xEA;tre pertinent non seulement pour notre &#xE8;re, mais &#xE0; ces autres troubles ainsi.

Les changements de paradigme dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer et autres maladies neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives: le r&#xF4;le des assembl&#xE9;es oligom&#xE9;riques &#xE9;mergents

Paradigmenwechsel in der Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen: die Rolle der Schwellenl&#xE4;nder oligomere Aggregate.

La malattia di Alzheimer (AD) &egrave; una progressiva, malattia neurodegenerativa caratterizzata da deposizione di amiloide nel neuropilo cerebrale e sistema vascolare. Questi depositi di amiloide comprendono principalmente frammenti e full-length (residuo 40 o 42) forme di beta-proteina amiloide (Abeta) organizzati in assembly fibrillare. Convincente prova indica che i fattori che aumentano la produzione di Abeta globale o il rapporto di pi&ugrave; alle forme pi&ugrave; brevi, o facilitare la deposizione o inibiscono l&#39;eliminazione dei depositi di amiloide, causano AD o sono fattori di rischio per la malattia. Studi in vitro hanno dimostrato che Abeta fibrillar ha potenti effetti neurotossici su neuroni coltivati. Esperimenti in vivo nei primati non umani hanno dimostrato che Abeta fibrille direttamente causano cambiamenti patologici, tra cui iperfosforilazione di tau. In concerto con gli studi istologici che rivela una mancanza di lesioni dei tessuti nelle aree del neuropilo in cui sono stati trovati depositi non fibrillare, questi dati hanno suggerito che Assemblea fibrillare era un prerequisito per la neurotossicit&agrave; mediata Abeta in vivo. Recentemente, tuttavia, gli studi in vitro e in vivo hanno rivelato forme solubili, oligomerica di Abeta hanno anche attivit&agrave; potente neurotossica che in realt&agrave;, potrebbero essere i prossimo effettori del danno neuronale e morte che si verificano nell&#39;annuncio. Un cambiamento di paradigma &egrave; cos&igrave; emergenti che obbliga la rivalutazione dell&#39;importanza relativa delle polimeriche (fibrillar) vs oligomerici assembly in pathobiology dell&#39;annuncio. Oltre all&#39;annuncio, un numero crescente di malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson, demenza familiare britannico, polineuropatia amiloide familiare, sclerosi laterale amiotrofica e malattie da prioni, &egrave; associato con i processi di assemblaggio della proteina anomala. Le caratteristiche archetipiche degli effetti neuropathogenetic assembly-dipendente di Abeta possono essere cos&igrave; rilevante non solo annunci ma a questi disturbi.

Paradigma si sposta nella malattia di Alzheimer e altre neurodegenerative disorders: il ruolo emergente delle assemblee oligomerica.

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#xFF08;AD&#xFF09;&#x306F;&#x3001;&#x8133;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DB2;&#x3068;&#x8840;&#x7BA1;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6C88;&#x7740;&#x3092;&#x7279;&#x5FB4;&#x3068;&#x9032;&#x884C;&#x6027;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6C88;&#x7740;&#x306F;&#x3001;&#x4E3B;&#x306B;&#x30D5;&#x30E9;&#x30B0;&#x30E1;&#x30F3;&#x30C8;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x3001;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3B2;-&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#xFF08;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#xFF09;&#x306E;&#x30D5;&#x30EB;&#x306E;&#x9577;&#x3055;&#xFF08;40&#x307E;&#x305F;&#x306F;42&#x6B8B;&#x57FA;&#xFF09;&#x306E;&#x5F62;&#x5F0F;&#x306F;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306B;&#x958B;&#x50AC;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x8AAC;&#x5F97;&#x529B;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x8A3C;&#x62E0;&#x306F;&#x3001;&#x5168;&#x4F53;&#x7684;&#x306A;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x751F;&#x7523;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x8981;&#x56E0;&#x3084;&#x77ED;&#x3044;&#x5F62;&#x306B;&#x306A;&#x3063;&#x305F;&#x3068;&#x306E;&#x6BD4;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x3069;&#x308C;&#x304C;&#x5806;&#x7A4D;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x6C88;&#x7740;&#x7269;&#x306E;&#x9664;&#x53BB;&#x3092;&#x963B;&#x5BB3;&#x3057;&#x3001;AD&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x5371;&#x967A;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002; in vitro&#x3067;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306F;&#x3001;&#x57F9;&#x990A;&#x795E;&#x7D4C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30D2;&#x30C8;&#x4EE5;&#x5916;&#x306E;&#x970A;&#x9577;&#x985E;&#x306E;in vivo&#x5B9F;&#x9A13;&#x3067;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x304C;&#x76F4;&#x63A5;&#x30BF;&#x30A6;&#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x30EA;&#x30F3;&#x9178;&#x5316;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x75C5;&#x7406;&#x5B66;&#x7684;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x975E;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x6027;&#x5806;&#x7A4D;&#x7269;&#x304C;&#x767A;&#x898B;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x795E;&#x7D4C;&#x7DB2;&#x306E;&#x5206;&#x91CE;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D44;&#x7E54;&#x640D;&#x50B7;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3059;&#x308B;&#x5B66;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x3068;&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x306F;&#x3001;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x304C;&#x200B;&#x200B;in vivo&#x3067;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x5A92;&#x4ECB;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x524D;&#x63D0;&#x6761;&#x4EF6;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x6700;&#x8FD1;&#x3067;&#x306F;&#x3001;in vitro&#x304A;&#x3088;&#x3073;in vivo&#x8A66;&#x9A13;&#x306E;&#x4E21;&#x65B9;&#x3067;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x53EF;&#x6EB6;&#x6027;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x5F62;&#x614B;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x5F37;&#x529B;&#x306A;&#x795E;&#x7D4C;&#x6BD2;&#x6D3B;&#x6027;&#x3092;&#x6709;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x305F;&#x3001;&#x5B9F;&#x969B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x795E;&#x7D4C;&#x640D;&#x50B7;&#x304A;&#x3088;&#x3073;AD&#x3067;&#x767A;&#x751F;&#x3057;&#x305F;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x306E;&#x8FD1;&#x63A5;&#x30A8;&#x30D5;&#x30A7;&#x30AF;&#x30BF;&#x30FC;&#x304B;&#x3082;&#x3057;&#x308C;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x3001;&#x9AD8;&#x5206;&#x5B50;&#xFF08;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x72B6;&#xFF09;&#x5BFE;AD&#x306E;&#x75C5;&#x7406;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x76F8;&#x5BFE;&#x7684;&#x306A;&#x91CD;&#x8981;&#x6027;&#x306E;&#x518D;&#x8A55;&#x4FA1;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002; AD&#x306B;&#x52A0;&#x3048;&#x3066;&#x3001;&#x30D1;&#x30FC;&#x30AD;&#x30F3;&#x30BD;&#x30F3;&#x75C5;&#x3092;&#x542B;&#x3080;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x306E;&#x82F1;&#x56FD;&#x306E;&#x8A8D;&#x77E5;&#x75C7;&#x3001;&#x5BB6;&#x65CF;&#x6027;&#x30A2;&#x30DF;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x591A;&#x767A;&#x6027;&#x795E;&#x7D4C;&#x969C;&#x5BB3;&#x3001;&#x7B4B;&#x840E;&#x7E2E;&#x6027;&#x5074;&#x7D22;&#x786C;&#x5316;&#x75C7;&#x3001;&#x53CA;&#x3073;&#x30D7;&#x30EA;&#x30AA;&#x30F3;&#x75C5;&#x306F;&#x3001;&#x7570;&#x5E38;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x30FC;&#xB7;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5B89;&#x90E8;&#x7530;&#x306E;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x4F9D;&#x5B58;neuropathogenetic&#x52B9;&#x679C;&#x306E;&#x5178;&#x578B;&#x7684;&#x306A;&#x7279;&#x5FB4;&#x306F;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B;AD&#x3078;&#x304C;&#x3001;&#x540C;&#x69D8;&#x306B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x75BE;&#x60A3;&#x306E;&#x307F;&#x306A;&#x3089;&#x305A;&#x95A2;&#x9023;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3002;

&#x30A2;&#x30EB;&#x30C4;&#x30CF;&#x30A4;&#x30DE;&#x30FC;&#x75C5;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x305D;&#x306E;&#x4ED6;&#x306E;&#x795E;&#x7D4C;&#x5909;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x30B7;&#x30D5;&#x30C8;&#xFF1A;&#x30AA;&#x30EA;&#x30B4;&#x30DE;&#x30FC;&#x30A2;&#x30BB;&#x30F3;&#x30D6;&#x30EA;&#x306E;&#x65B0;&#x305F;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;

&#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xBCD1; (AD) &#xC9C4;&#xBCF4;, &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC7A5;&#xC560; &#xB300;&#xB1CC; neuropil &#xBC0F; &#xD608;&#xAD00;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC99D; &#xCC29;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC608;&#xAE08; &#xAD6C;&#xC131; &#xC8FC;&#xB85C; &#xB2E8;&#xD3B8;&#xACFC; &#xC7A5;&#xD3B8; (40 &#xB610;&#xB294; 42 &#xC794;&#xB958;&#xBB3C;) &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta) fibrillar &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB85C; &#xAD6C;&#xC131; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xB9E4;&#xB825;&#xC801;&#xC778; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; &#xC804;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; Abeta &#xC0DD;&#xC0B0; &#xB610;&#xB294; &#xC9E7;&#xC740; &#xC591;&#xC2DD;&#xC744; &#xB354; &#xC774;&#xC0C1; &#xBE44;&#xC728; &#xC99D;&#xAC00; &#xB610;&#xB294; &#xC99D; &#xCC29;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xB610;&#xB294; &#xC5B5;&#xC81C;, &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; &#xC608;&#xAE08;&#xC758; &#xC81C;&#xAC70; &#xAD11;&#xACE0; &#xC2DC;&#xD0A4;&#xAC70;&#xB098; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC778;&#xC774; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0C5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCCB4; &#xC678; &#xC5F0;&#xAD6C; fibrillar Abeta &#xAD50;&#xC591;&#xB41C; &#xB274;&#xB7F0;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD6A8;&#xACFC; &#xC785;&#xC99D;. &#xBE44; &#xC778;&#xAC04; &#xC601;&#xC7A5;&#xB958;&#xC5D0;&#xC11C; in vivo &#xC2E4;&#xD5D8; Abeta &#xC18C; &#xC9C1;&#xC811; &#xD0C0;&#xC6B0; hyperphosphorylation&#xB97C; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; pathologic &#xBCC0;&#xD654; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC124;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC9C1;&#xD559; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xCF58;&#xC11C;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBE44; fibrillar &#xC608;&#xAE08; &#xBC1C;&#xACAC;, &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; &#xC81C;&#xC548; fibril &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; Abeta &#xC911;&#xC7AC; neurotoxicity &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218; &#xAD6C;&#xC131; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; neuropil&#xC758; &#xC601;&#xC5ED;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC870;&#xC9C1; &#xC0C1;&#xD574;&#xC758; &#xBD80;&#xC871; &#xACF5;&#xAC1C;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098; &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;,, &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xD559;&#xBB38; &#xBC1D;&#xD600;&#xC84C;&#xB2E4; &#xC218;&#xC6A9; &#xC131;, oligomeric &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; Abeta &#xB610;&#xD55C; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xD574;&#xC57C; &#xD558; &#xACE0; &#xC0AC;&#xC2E4;, proximate &#xC774;&#xD399;&#xD130; &#xC2E0;&#xACBD; &#xC0C1;&#xD574; &#xBC0F; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC758; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB294; &#xC7AC;&#xD3C9;&#xAC00; &#xACE0;&#xBD84;&#xC790;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300;&#xC801;&#xC778; &#xC911;&#xC694;&#xB3C4; (fibrillar) &#xB300; &#xAD11;&#xACE0; pathobiology&#xC5D0;&#xC11C; oligomeric &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xB97C; &#xD544;&#xC694;&#xB85C; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD765; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC774;&#xB2E4;. &#xAD11;&#xACE0; &#xC678;&#xC5D0; &#xD30C; &#xD0A8; &#xC2A8; &#xBCD1;, &#xAC00;&#xC871; &#xC601;&#xAD6D; &#xCE58; &#xB9E4;, &#xAC00;&#xC871; &#xB179;&#xB9D0; &#xCCB4; polyneuropathy, &#xB8E8; &#xAC8C; &#xB9AD; &#xBCD1; &#xCE21;&#xBA74; &#xACBD;&#xD654; &#xC99D; &#xBC0F; &#xD504;&#xB9AC;&#xC628; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;&#xC758; &#xC99D;&#xAC00; &#xBE44;&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC640; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. Abeta &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC5D0; &#xC885;&#xC18D;&#xC801;&#xC778; neuropathogenetic &#xD6A8;&#xACFC;&#xC758; archetypal &#xAE30;&#xB2A5; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xAD00;&#xB828;&#xC131; &#xBFD0;&#xB9CC; &#xC544;&#xB2C8;&#xB77C; &#xAD11;&#xACE0; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC7A5;&#xC560;&#xB3C4; &#xC788;&#xC744; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784; &#xBCC0;&#xD654; &#xC54C; &#xCE20; &#xD558;&#xC774; &#xBA38; &#xC9C8;&#xD658;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC2E0;&#xACBD; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xC9C8;&#xD658;: oligomeric &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC758; &#xC2E0;&#xD765; &#xC5ED;&#xD560;.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurol&#xF3;gico degenerativo y progresivo caracterizado por la deposici&#xF3;n de amiloide en el neuropilo cerebral y vascular. Estos dep&#xF3;sitos de amiloide comprenden principalmente fragmentos y las formas de larga duraci&#xF3;n (40 &#xF3; 42 residuos) de la prote&#xED;na beta-amiloide (Abeta) organizados en asambleas fibrilares. La evidencia convincente indica que los factores que aumentan la producci&#xF3;n de Abeta en general o la relaci&#xF3;n de m&#xE1;s tiempo para formas m&#xE1;s cortas, o que facilitan o inhiben la deposici&#xF3;n de la eliminaci&#xF3;n de dep&#xF3;sitos de amiloide, AD o causa son factores de riesgo de la enfermedad. Los estudios in vitro han demostrado que fibrilar Abeta tiene potentes efectos neurot&#xF3;xicos en neuronas cultivadas. En experimentos in vivo en primates no humanos han demostrado que las fibrillas de Abeta la causa directa de los cambios patol&#xF3;gicos, incluyendo la hiperfosforilaci&#xF3;n de tau. En consonancia con los estudios histol&#xF3;gicos revelan una falta de lesiones de tejidos en las &#xE1;reas del neuropilo en la que no se encontraron dep&#xF3;sitos fibrilares, estos datos sugieren que las fibrillas de la Asamblea fue un requisito previo para Abeta neurotoxicidad mediada in vivo. Recientemente, sin embargo, tanto in vitro como in vivo estudios han revelado que las formas solubles, oligom&#xE9;ricos de Abeta tambi&#xE9;n tienen potentes actividades neurot&#xF3;xicos, y de hecho, pueden ser los efectores pr&#xF3;xima de la lesi&#xF3;n y muerte neuronal que ocurre en la EA. Un cambio de paradigma es lo emergente que requiere la reevaluaci&#xF3;n de la importancia relativa de pol&#xED;mero (fibrilar) vs asambleas oligom&#xE9;ricas en la biopatolog&#xED;a de la EA. Adem&#xE1;s de AD, un n&#xFA;mero creciente de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, la demencia brit&#xE1;nica familiar, la polineuropat&#xED;a amiloide familiar, la esclerosis lateral amiotr&#xF3;fica, o las enfermedades pri&#xF3;nicas, est&#xE1;n asociados con los procesos anormales de prote&#xED;nas de ensamblaje. Las caracter&#xED;sticas arquet&#xED;picas de los efectos neuropathogenetic dependientes de montaje de Abeta por lo tanto puede ser de relevancia no s&#xF3;lo para el a&#xF1;o, pero a estos otros trastornos, as&#xED;.

Cambios de paradigma en la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas: el papel emergente de las Asambleas oligom&#xE9;ricas

&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta) &#xC2E0;&#xACBD; &#xBD80;&#xC0C1;&#xACFC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xC54C;&#xCE20;&#xD558;&#xC774;&#xBA38;&#xBCD1; (AD)&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD2B9;&#xBCC4;&#xD788; &#xAD00;&#xB828; elucidating&#xC758; &#xAD11;&#xACE0;&#xC5D0; Abeta&#xC758; &#xC5ED;&#xD560; Abeta oligomeric &#xD615;&#xD0DC;&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; &#xC2E0;&#xACBD; neurodegeneration &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC73C;&#xB85C; Abeta, Abeta42, 42-&#xCC0C; &#xAEBC; &#xAE30; &#xD615;&#xD0DC; &#xAC15;&#xD55C; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC5ED;&#xD560;&#xC740; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC99D;&#xAC70;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. Abeta&#xC758; &#xAD6C;&#xC870; &#xBC0F; &#xC870;&#xB9BD; &#xC5ED;&#xD559;&#xC758; &#xC0C1;&#xC138;&#xD55C; &#xC9C0;&#xC2DD;&#xC744; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xD0C0;&#xAC9F;&#xB41C; &#xAD11;&#xACE0; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC81C;&#xC758; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC911;&#xC694; &#xD558;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;&#xC5D0;, &#xADF8; Abeta &#xC62C;&#xB9AC;&#xACE0; &#xD6A8;&#xC728;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2ED;&#xC790;&#xAC00; &#xC218; &#xBC0F; &#xC218;&#xC815; &#xB418;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC740; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (PICUP)&#xC758; &#xC2ED;&#xC790;&#xAC00; &#xC0AC;&#xC9C4; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xC220;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xACC4;&#xB7C9; &#xD558;&#xB294; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC0C1;&#xB300; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xB294;&#xB370; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC8FC;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, PICUP, &#xD06C;&#xAE30; &#xBC30;&#xC81C; &#xD06C;&#xB85C;&#xB9C8;&#xD1A0;&#xADF8;&#xB798;&#xD53C;, &#xB3D9;&#xC801; &#xAD11; &#xC0B0;&#xB780;, &#xC6D0;&#xD615; &#x9EC4; &#xBD84;&#xAD11;&#xD559; &#xBC0F; &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD; abeta40&#xC640; abeta42&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC758; &#xADFC;&#xBCF8;&#xC801;&#xC778; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC744; &#xBA85;&#xB8CC; &#xD558; &#xAC8C; &#xACB0;&#xD569; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC2E0;&#xC911; &#xD558; &#xAC8C; &#xC900;&#xBE44; &#xC9D1;&#xACC4; &#xBB34;&#xB8CC; abeta40&#xC73C;&#xB85C; &#xB2E8;&#xC704;&#xCCB4;&#xC640; &#xC774;&#xD569;&#xCCB4;, trimers, tetramers, &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xD3C9;&#xD615;&#xC5D0; &#xC874;&#xC7AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xBC18;&#xBA74;, abeta42&#xB294; &#xC6B0;&#xC120;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD08;&#xAE30; protofibrils &#xBE44;&#xC2B7;&#xD55C; &#xC591;&#xC2DD; &#xACE8;&#xCE58; &#xC544;&#xD508; &#xAC74; superstructures &#xCD94;&#xAC00;&#xB85C; &#xC870;&#xB9BD; &#xD558;&#xB294; pentamerhexamer &#xB2E8;&#xC704; (paranuclei)&#xC744; &#xD615;&#xC131; &#xD588;&#xB2E4;. Ile-41 abeta40&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; paranuclei&#xC758; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xBC1C; &#xD558;&#xAE30;&#xC5D0; &#xCDA9;&#xBD84; &#xD588;&#xC9C0;&#xB9CC; Ala-42&#xC758; &#xC874;&#xC7AC; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xB354; &#xD611;&#xD68C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC694; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130; Abeta42 &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC; &#xC810;&#xCC28;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; protofibrils&#xB85C; &#xB2E4;&#xC2DC; &#xC815;&#xB82C; &#xD558;&#xB294; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xAC00;&#xC9C0; &#xACFC;&#xB3C4; &#xAD6C;&#xC870; &#xD615;&#xC131;&#xC744; &#xD3EC;&#xD568; &#xD558;&#xB294; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC; &#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xAD11;&#xACE0;&#xC640; abeta42&#xC758; &#xAC15;&#xB825;&#xD55C; etiologic &#xD611;&#xD68C; &#xD3A9; &#xD2F0; &#xB4DC; oligomerization&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD615;&#xC131; &#xB41C; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xC218; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC544; &#xBC00; &#xB85C;&#xC774;&#xB4DC; &#xBCA0;&#xD0C0;-&#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; (Abeta)&#xC744; &#xC5B4;&#xC148;&#xBE14;&#xB9AC;: Abeta 40 &#xBC0F; Abeta 42 oligomerize &#xC11C;&#xB85C; &#xB2E4;&#xB978; &#xACBD;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574;.

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta; &#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x635F;&#x4F24;&#x548C;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x5728;&#x963F;&#x5C14;&#x8328;&#x6D77;&#x9ED8;&#x75C5; (AD)&#x3002;&#x7279;&#x522B;&#x6709;&#x5173;&#x7684;&#x9610;&#x53D1; Abeta AD &#x4E2D;&#x7684;&#x4F5C;&#x7528;&#x662F;&#x65B0;&#x5BE1;&#x805A;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; Abeta &#x662F;&#x70C8;&#x6027;&#x7684;&#x795E;&#x7ECF;&#x6BD2;&#x7D20;&#xFF0C;&#x53D1;&#x6325;&#x4E3B;&#x8981;&#x4F5C;&#x7528;&#x5728;&#x795E;&#x7ECF;&#x53D8;&#x6027;&#x548C; 42 &#x6B8B;&#x7559;&#x5F62;&#x5F0F;&#x7684; Abeta&#xFF0C;Abeta42&#xFF0C;&#x4E0E;&#x8FD9;&#x4E00;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x6027;&#x7684;&#x8BC1;&#x636E;&#x3002;&#x56E0;&#x6B64;&#x7ED3;&#x6784;&#x548C;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x52A8;&#x6001; Abeta &#x7684;&#x8BE6;&#x7EC6;&#x7684;&#x77E5;&#x8BC6;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x6B63;&#x786E;&#x76EE;&#x6807; AD &#x7597;&#x6CD5;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x53EF;&#x4EE5;&#x6709;&#x6548;&#x5730;&#x4EA4;&#x8054;&#x4F4E;&#x805A;&#x7269;&#xFF0C;Abeta &#x548C;&#x5176;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E30;&#x5EA6;&#x91CF;&#x5316;&#xFF0C;&#x5229;&#x7528;&#x5149;&#x81F4;&#x4EA4;&#x8054;&#x7684;&#x672A;&#x4FEE;&#x6539;&#x86CB;&#x767D; (PICUP) &#x7684;&#x6280;&#x672F;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;PICUP&#x3001; &#x5927;&#x5C0F;&#x6392;&#x65A5;&#x8272;&#x8C31;&#x6CD5;&#x3001; &#x52A8;&#x6001;&#x5149;&#x6563;&#x5C04;&#x3001; &#x5706;&#x4E8C;&#x8272;&#x5149;&#x8C31;&#x548C;&#x7535;&#x5B50;&#x663E;&#x5FAE;&#x955C;&#x5DF2;&#x88AB;&#x5408;&#x5E76;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x9610;&#x660E;&#x57FA;&#x672C;&#x96C6;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x7684; Abeta40 &#x548C; Abeta42 &#x4F7F;&#x7528;&#x3002;&#x7CBE;&#x5FC3;&#x51C6;&#x5907;&#x81EA;&#x7531;&#x805A;&#x5408;&#x7684; Abeta40 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x5355;&#x4F53;&#x3001; &#x4E8C;&#x805A;&#x4F53;&#x3001; &#x4E09;&#x805A;&#x4F53;&#x3001; &#x56DB;&#x805A;&#x7269;&#xFF0C;&#x5728;&#x5FEB;&#x901F;&#x5E73;&#x8861;&#x72B6;&#x6001;&#x5B58;&#x5728;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;Abeta42 &#x4F18;&#x5148;&#x5F62;&#x6210;&#x7EE7;&#x73E0;&#x7EE3;&#x7A97;&#x4F53;&#x4E0A;&#x90E8;&#x7ED3;&#x6784;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x4E8E;&#x65E9;&#x671F; protofibrils &#x7EC4;&#x88C5;&#x7684; pentamerhexamer &#x5355;&#x4F4D; (paranuclei)&#x3002;&#x897F;&#x6E2F; 41 &#x5230; Abeta40 &#x7684;&#x52A0;&#x6CD5;&#x662F;&#x4E0D;&#x8DB3;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x5F62;&#x6210;&#x7684; paranuclei&#xFF0C;&#x4F46;&#x662F; Ala-42 &#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x8FD8;&#x9700;&#x8981;&#x4E3A;&#x5176;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x7684;&#x534F;&#x4F1A;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E; Abeta42 &#x5927;&#x4F1A;&#x6D89;&#x53CA;&#x51E0;&#x4E2A;&#x72EC;&#x7279;&#x7684;&#x77AC;&#x6001;&#x7ED3;&#x6784;&#x9010;&#x6E10;&#x91CD;&#x65B0;&#x6392;&#x5217;&#x6210; protofibrils &#x7684;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x4E0E; AD Abeta42 &#x5F3A;&#x75C5;&#x56E0;&#x5B66;&#x534F;&#x4F1A;&#x56E0;&#x6B64;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F62;&#x6210;&#x5728;&#x9F50;&#x805A;&#x80BD;&#x7684;&#x6700;&#x65E9;&#x9636;&#x6BB5;&#x7684;&#x7A0B;&#x5E8F;&#x96C6;&#x7684;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

&#x6DC0;&#x7C89;&#x6837; &beta;-&#x86CB;&#x767D; (Abeta) &#x5927;&#x4F1A;&#xFF1A; Abeta 40 &#x548C; Abeta 42 oligomerize &#x901A;&#x8FC7;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x9014;&#x5F84;&#x3002;

Amyloid beta-protein (Abeta) is linked to neuronal injury and death in Alzheimer's disease (AD). Of particular relevance for elucidating the role of Abeta in AD is new evidence that oligomeric forms of Abeta are potent neurotoxins that play a major role in neurodegeneration and the strong association of the 42-residue form of Abeta, Abeta42, with the disease. Detailed knowledge of the structure and assembly dynamics of Abeta thus is important for the development of properly targeted AD therapeutics. Recently, we have shown that Abeta oligomers can be cross-linked efficiently, and their relative abundances quantified, by using the technique of photo-induced cross-linking of unmodified proteins (PICUP). Here, PICUP, size-exclusion chromatography, dynamic light scattering, circular dichroism spectroscopy, and electron microscopy have been combined to elucidate fundamental features of the early assembly of Abeta40 and Abeta42. Carefully prepared aggregate-free Abeta40 existed as monomers, dimers, trimers, and tetramers, in rapid equilibrium. In contrast, Abeta42 preferentially formed pentamerhexamer units (paranuclei) that assembled further to form beaded superstructures similar to early protofibrils. Addition of Ile-41 to Abeta40 was sufficient to induce formation of paranuclei, but the presence of Ala-42 was required for their further association. These data demonstrate that Abeta42 assembly involves formation of several distinct transient structures that gradually rearrange into protofibrils. The strong etiologic association of Abeta42 with AD may thus be a result of assemblies formed at the earliest stages of peptide oligomerization.

Amyloid beta -protein (Abeta) assembly: Abeta 40 and Abeta 42 oligomerize through distinct pathways.

Amylo&#xEF;de b&#xEA;ta-prot&#xE9;ine (Abeta) est li&#xE9;e &#xE0; une l&#xE9;sion neuronale et la mort dans la maladie d&#x26;#39;Alzheimer (AD). Une importance particuli&#xE8;re pour &#xE9;lucider le r&#xF4;le de l&#x26;#39;amylo&#xEF;de b&#xEA;ta dans la MA est une nouvelle preuve que les formes oligom&#xE9;riques de Abeta sont des neurotoxines puissants qui jouent un r&#xF4;le majeur dans la neurod&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;rescence et la forte association de la forme 42-r&#xE9;sidu de Abeta, Abeta42, avec la maladie. La connaissance d&#xE9;taill&#xE9;e de la structure et la dynamique d&#x26;#39;assemblage de l&#x26;#39;amylo&#xEF;de b&#xEA;ta est donc important pour le d&#xE9;veloppement de th&#xE9;rapies cibl&#xE9;es AD correctement. R&#xE9;cemment, nous avons montr&#xE9; que les oligom&#xE8;res Abeta peuvent &#xEA;tre r&#xE9;ticul&#xE9;s de mani&#xE8;re efficace, et leurs abondances relatives quantifi&#xE9;es, en utilisant la technique du photo-induit la r&#xE9;ticulation de prot&#xE9;ines non modifi&#xE9;es (PICUP). Ici, PICUP, chromatographie d&#x26;#39;exclusion st&#xE9;rique, diffusion de lumi&#xE8;re dynamique, spectroscopie de dichro&#xEF;sme circulaire, et la microscopie &#xE9;lectronique ont &#xE9;t&#xE9; combin&#xE9;es pour &#xE9;lucider les caract&#xE9;ristiques fondamentales de l&#x26;#39;Assembl&#xE9;e au d&#xE9;but de Abeta40 et Abeta42. Soign&#xE9; sans agr&#xE9;gat Abeta40 existait en tant que monom&#xE8;res, des dim&#xE8;res, trim&#xE8;res, t&#xE9;tram&#xE8;res et, en &#xE9;quilibre rapide. En revanche, Abeta42 pr&#xE9;f&#xE9;rentiellement form&#xE9; des unit&#xE9;s pentamerhexamer (paranuclei) qui assembl&#xE9;s pour former davantage de perles superstructures similaire &#xE0; protofibrilles d&#xE9;but. Ajout de l&#x26;#39;Ile-de 41 &#xE0; Abeta40 &#xE9;tait suffisante pour induire la formation de paranuclei, mais la pr&#xE9;sence de Ala-42 a &#xE9;t&#xE9; n&#xE9;cessaire pour leur association plus loin. Ces donn&#xE9;es d&#xE9;montrent que Abeta42 assemblage implique la formation de plusieurs structures transitoires qui distincts progressivement r&#xE9;organis&#xE9;s en protofibrilles. La forte &#xE9;tiologique association de Abeta42 avec AD peut donc &#xEA;tre le r&#xE9;sultat d&#x26;#39;ensembles form&#xE9;s d&#xE8;s les premi&#xE8;res &#xE9;tapes d&#x26;#39;oligom&#xE9;risation peptidique.

Amylo&#xEF;de b&#xEA;ta-prot&#xE9;ine (Abeta) Assembl&#xE9;e: Abeta 40 et 42 Abeta oligom&#xE9;riser par des voies distinctes

Amyloid-beta-Protein (Abeta) Montage: Abeta 40 und Abeta-42 durch verschiedenartige Wege oligomerisieren.

Beta-proteina amiloide (Abeta) &egrave; legata alla lesione neuronale e morte nella malattia di Alzheimer (AD). Di particolare rilevanza per chiarire il ruolo di Abeta nel D.C. &egrave; nuove prove che forma oligomerica di Abeta &egrave; potenti neurotossine che giocano un ruolo importante nella neurodegenerazione e la forte associazione con la malattia in forma 42-residuo di Abeta, Abeta42. Conoscenza dettagliata della dinamica struttura e montaggio di Abeta &egrave; cos&igrave; importante per lo sviluppo della terapeutica AD correttamente mirato. Recentemente, abbiamo dimostrato che Abeta oligomeri possono essere reticolati in modo efficiente e la loro abbondanza relativa quantificata, utilizzando la tecnica della foto-indotta cross-linking delle proteine non modificate (PICUP). Qui, PICUP, size exclusion chromatography, diffusione dinamica della luce, spettroscopia di Dicroismo circolare e la microscopia elettronica sono stati combinati per chiarire le caratteristiche fondamentali dell&#39;Assemblea prima di Abeta40 e Abeta42. Accuratamente preparato privo di aggregato Abeta40 esistito come monomeri, dimeri, trimeri e tetrameri, in rapido equilibrio. Al contrario, Abeta42 preferenzialmente pentamerhexamer unit&agrave; formate (paranuclei) che assemblati a seguito di sovrastrutture in rilievo di forma simile ai primi protofibrille. Aggiunta di Ile-41 per Abeta40 &egrave; sufficiente per indurre la formazione di paranuclei, ma la presenza di Ala-42 &egrave; stato richiesta per la loro ulteriore associazione. Questi dati dimostrano che Abeta42 Assemblea comporta la formazione di diverse distinte strutture transienti che gradualmente ridisporre in protofibrille. La forte associazione eziologica di Abeta42 con annuncio pu&ograve; essere cos&igrave; un risultato di assembly formata presso i primi stadi di oligomerizzazione del peptide.

Beta amiloide-montaggio della proteina (Abeta): 40 Abeta e Abeta 42 oligomerize attraverso percorsi distinti.

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Amiloide beta-prote&#xED;na (Abeta) est&#xE1; vinculado a la lesi&#xF3;n y muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer (EA). De particular importancia para dilucidar el papel de Abeta en el a&#xF1;o es una nueva prueba de que las formas oligom&#xE9;ricas de Abeta son potentes neurotoxinas que juegan un papel importante en la neurodegeneraci&#xF3;n y la fuerte asociaci&#xF3;n de la forma 42-residuo de Abeta, Abeta42, con la enfermedad. El conocimiento detallado de la estructura y la din&#xE1;mica de montaje de Abeta por lo tanto es importante para el desarrollo de terapias AD correctamente orientados. Recientemente, hemos demostrado que los olig&#xF3;meros de Abeta puede ser reticulado de manera eficiente, y su abundancia relativa cuantificado, mediante la t&#xE9;cnica de foto-inducida por la reticulaci&#xF3;n de prote&#xED;nas no modificado (picup). En este caso, picup, el tama&#xF1;o de cromatograf&#xED;a de exclusi&#xF3;n, dispersi&#xF3;n de luz din&#xE1;mica, espectroscop&#xED;a de dicro&#xED;smo circular, y la microscop&#xED;a electr&#xF3;nica se han combinado para dilucidar las caracter&#xED;sticas fundamentales de la asamblea a principios de Abeta40 y Abeta42. Cuidadosamente preparada agregado libre de Abeta40 exist&#xED;a como mon&#xF3;meros, d&#xED;meros, tr&#xED;meros, y tetr&#xE1;meros, en equilibrio r&#xE1;pido. Por el contrario, Abeta42 preferentemente formada unidades pentamerhexamer (paranuclei) que se reunieron m&#xE1;s para formar superestructuras de cuentas similar a protofibrillas primeros. La adici&#xF3;n de Ile-41 a Abeta40 era suficiente para inducir la formaci&#xF3;n de paranuclei, pero la presencia de Ala-42 fue requerido para su asociaci&#xF3;n a&#xFA;n m&#xE1;s. Estos datos demuestran que Abeta42 montaje implica la formaci&#xF3;n de varias estructuras distintas transitorios que gradualmente reorganizan en protofibrillas. La fuerte asociaci&#xF3;n etiol&#xF3;gica de Abeta42 con AD por lo tanto puede ser el resultado de las asambleas formadas en las primeras etapas de la oligomerizaci&#xF3;n del p&#xE9;ptido.

La prote&#xED;na beta-amiloide (Abeta) Asamblea: Abeta 40 y Abeta 42 oligomerize A trav&#xE9;s de distintas v&#xED;as

Transforming growth factor-beta (TGF-beta) receptor-mediated signaling has been proposed to mediate both the beneficial and deleterious roles for this cytokine in amyloid-beta protein (Abeta) function. In order to assess receptor dependence of these events, we used PC12 cell cultures, which are devoid of TGF-beta receptors. Surprisingly, TGF-beta potentiated the neurotoxic effects of the 40-residue Abeta peptide, Abeta-(1-40), in this model suggesting that there may be a direct, receptor-independent interaction between TGF-beta and Abeta-(1-40). Surface plasmon resonance confirmed that TGF-beta binds with high affinity directly to Abeta-(1-40) and electron microscopy revealed that TGF-beta enhances Abeta-(1-40) oligomerization. Immunohistochemical examination of mouse brain revealed that hippocampal CA1 and dentate gyrus, two regions classically associated with Abeta-mediated pathology, lack TGF-beta Type I receptor immunoreactivity, thus indicating that TGF-beta receptor-mediated signaling would not be favored in these regions. Our observations not only provide for a unique, receptor-independent mechanism of action for TGF-beta, but also help to reconcile the literature interpreting the role of TGF-beta in Abeta function. These data support a critical etiological role for this mechanism in neuropathological amyloidoses.

A direct interaction between transforming growth factor (TGF)-betas and amyloid-beta protein affects fibrillogenesis in a TGF-beta receptor-independent manner.

The deposition of aggregated amyloid beta-protein (Abeta) in the human brain is a major lesion in Alzheimer' disease (AD). The process of Abeta fibril formation is associated with a cascade of neuropathogenic events that induces brain neurodegeneration leading to the cognitive and behavioral decline characteristic of AD. Although a detailed knowledge of Abeta assembly is crucial for the development of new therapeutic approaches, our understanding of the molecular mechanisms underlying the initiation of Abeta fibril formation remains very incomplete. The genetic defects responsible for familial AD influence fibrillogenesis. In a majority of familial cases determined by amyloid precursor protein (APP) and presenilin (PS) mutations, a significant overproduction of Abeta and an increase in the Abeta42/Abeta40 ratio are observed. Recently, it was shown that the two main alloforms of Abeta have distinct biological activity and behaviour at the earliest stage of assembly. In vitro studies demonstrated that Abeta42 monomers, but not Abeta40, form initial and minimal structures (pentamer/hexamer units called paranuclei) that can oligomerize to larger forms. It is now apparent that Abeta oligomers and protofibrils are more neurotoxic than mature Abeta fibrils or amyloid plaques. The neurotoxicity of the prefibrillar aggregates appears to result from their ability to impair fundamental cellular processes by interacting with the cellular membrane, causing oxidative stress and increasing free Ca(2+) that eventually lead to apoptotic cell death.

Molecular mechanisms initiating amyloid beta-fibril formation in Alzheimer's disease.

Bacille Calmette-Guerin, BCG, is a live attenuated bovine tubercle bacillus used for the treatment of non-muscle invasive bladder cancer. In this study, an Electrical Sensing Zone (ESZ) method was developed to measure the particle count and the size of BCG immunotherapeutic (BCG IT), or ImmuCyst® product using a Coulter Counter Multisizer 4® instrument. The focus of this study was to establish a baseline for reconstituted lyophilized BCG IT product using visible and sub-visible particle concentration and size distribution as reportable values. ESZ method was used to assess manufacturing process consistency using 20 production scale lots of BCG IT product. The results demonstrated that ESZ can be used to accumulate product and process knowledge of BCG IT.

Marina Kirkitadze

Analytical Research & Development

Sanofi Pasteur Limited

Differential Scanning Calorimetry — A Method for Assessing the Thermal Stability and Conformation of Protein Antigen

Marina Kirkitadze

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Sanofi Pasteur Limited

Differential Scanning Calorimetry — A Method for Assessing the Thermal Stability and Conformation of Protein Antigen

Analytical Research & Development