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Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Intranasal administration is a method of delivering  therapeutic agents to the central nervous system (CNS). It is  non-invasive and allows large ...

HealthPartners Institute for Education and Research

This study examined whether the larval pheromone employed by adult sea lamprey (Petromyzon marinus) to locate spawning streams and known to be at least partially comprised of bile acids is also employed by other lamprey species. Both production and release of lamprey-specific bile acids, and sensitivity to them were examined in a wide variety of species. High pressure liquid chromatography and electrospray ionization/mass spectrometry (ESI-MS) found gallbladders from 10 species of European and North American lamprey to contain large quantities of petromyzonol sulfate (PS) together with much smaller quantities of allocholic acid (ACA) and petromyzonol (P). Evaluation of holding waters from three of these species using ESI-MS found all to contain large quantities of PS and lesser quantities of ACA in similar ratios. Electro-olfactogram recording from the olfactory systems of three parasitic lamprey species found all to detect PS and ACA with high sensitivity. Behavioral studies using migratory adult sea lamprey found them to be attracted to the odors of heterospecific larvae as well as conspecific larvae, both of which contained similar amounts of PS and ACA. Finally, adult silver lampreys (Ichthyomyzon unicuspis) were also found to be attracted to the odor of larval sea lamprey. Together, these results demonstrate that PS and ACA are commonly produced and released by larval petromyzontid lampreys and likely used as part of a common evolutionarily conserved pheromone. This scenario is reasonable because lampreys share similar larval and spawning habitat requirements, and their larvae derive no apparent benefit from producing compounds that serve as an attractant for adults.

Evidence that petromyzontid lampreys employ a common migratory pheromone that is partially comprised of bile acids.

Cette &eacute;tude a examin&eacute; si la ph&eacute;romone larvaire employ&eacute;s par adulte la grande lamproie marine (Petromyzon marinus) pour localiser des ruisseaux fray&egrave;res et connu se compose au moins partiellement des acides biliaires est &eacute;galement utilis&eacute;e par d&#39;autres esp&egrave;ces de lamproies. Production et lib&eacute;ration de lamproie sp&eacute;cifique des acides biliaires et la sensibilit&eacute; qui leur ont &eacute;t&eacute; examin&eacute;s dans une grande vari&eacute;t&eacute; d&#39;esp&egrave;ces. Haute pression liquide chromatographie et electrospray ionisation/spectrom&eacute;trie de masse (ESI-MS) trouve des v&eacute;sicules biliaires de 10 esp&egrave;ces de lamproies europ&eacute;ens et nord-am&eacute;ricains pour contenir de grandes quantit&eacute;s de sulfate de p&eacute;tromyzonol (PS) avec beaucoup de plus petites quantit&eacute;s d&#39;acide allocholique (ACA) et p&eacute;tromyzonol (P). &Eacute;valuation de la tenue des eaux de trois de ces esp&egrave;ces &agrave; l&#39;aide d&#39;ESI-MS a tous pour contenir de grandes quantit&eacute;s du PS et des quantit&eacute;s moindres de l&#39;ACA dans des proportions similaires. &Eacute;lectro-olfactogramme enregistrement des syst&egrave;mes olfactifs de trois esp&egrave;ces de lamproies parasitaires a estim&eacute; que tous pour d&eacute;tecter des PS et ACA &agrave; haute sensibilit&eacute;. Des &eacute;tudes comportementales &agrave; l&#39;aide de migrateur lamproie adulte trouv&eacute;e &agrave; &ecirc;tre attir&eacute;s par les odeurs de h&eacute;t&eacute;rosp&eacute;cifiques larves ainsi que les larves consp&eacute;cifiques, qui contenaient des quantit&eacute;s similaires de PS et ACA. Enfin, les lamproies adultes argent (Ichthyomyzon unicuspis) trouv&eacute;es &eacute;galement &agrave; &ecirc;tre attir&eacute;s par l&#39;odeur des larves de lamproie. Ensemble, ces r&eacute;sultats d&eacute;montrent que PS et ACA sont g&eacute;n&eacute;ralement produits et lib&eacute;r&eacute;s par petromyzontid larvaire lamproies et probablement utilis&eacute; dans le cadre d&#39;une ph&eacute;romone &eacute;volutivement conserv&eacute; commun. Ce sc&eacute;nario est raisonnable parce que les lamproies partagent les m&ecirc;mes larvaire et frai des exigences de l&#39;habitat et leurs larves ne d&eacute;rivent aucun avantage apparent de production de compos&eacute;s qui servent une substance attractive pour les adultes.

Preuve que les lamproies petromyzontid emploient une ph&eacute;romone migrateur commun qui est partiellement compos&eacute; d&#39;acides biliaires.

Questo studio ha esaminato se il feromone larvale impiegato da adulto lampreda di mare (Petromyzon marinus) per individuare i flussi di deposizione delle uova e noto per essere almeno parzialmente composto da acidi di bile &egrave; anche impiegato da altre specie di lampreda. Produzione e il rilascio di acidi biliari lampreda-specifici e la sensibilit&agrave; a loro sono stati esaminati in un&#39;ampia variet&agrave; di specie. Alta pressione liquida cromatografia ed electrospray ionizzazione/spettrometria di massa (ESI-MS) trovato gallbladders da 10 specie di lampreda europei e nord americani per contenere grandi quantit&agrave; di solfato di petromyzonol (PS) insieme ai pi&ugrave; piccoli quantitativi di acido allocholic (ACA) e petromyzonol (P). Valutazione della holding acque da tre di queste specie mediante ESI-MS trovati tutti a contenere grandi quantit&agrave; di PS e minore quantit&agrave; di ACA in proporzioni simili. Electro-olfactogram registrazione dai sistemi olfattivi delle tre specie di parassita lampreda trovato tutti per rilevare PS e ACA con alta sensibilit&agrave;. Studi comportamentali utilizzando migratorio lampreda di mare adulto trovato loro di essere attratto da odori di larve di heterospecific cos&igrave; come le larve conspecifiche, entrambi i quali contenuti simili quantit&agrave; di PS e ACA. Infine, lamprede adulte di argento (Ichthyomyzon unicuspis) furono trovati anche a essere attratti dall&#39;odore della lampreda di mare allo stadio larvale. Insieme, questi risultati dimostrano che PS e ACA sono comunemente prodotto e rilasciato da petromyzontid larvale lamprede e probabilmente utilizzato come parte di un comune feromone evolutivamente conservato. Questo scenario &egrave; ragionevole perch&eacute; condividono simili le lamprede larvale e deposizione delle uova i requisiti dell&#39;habitat e le loro larve non derivare alcun beneficio apparente dalla produzione di composti che servono come un&#39;esca per gli adulti.

Prove che petromyzontid lamprede impiegano un feromone migratorio comune che parzialmente &egrave; composto da acidi biliari.

Este estudio examinada si la feromona larvaria empleados por adulto los lamprea marina (Petromyzon marinus) para localizar secuencias de desove y sabe que por lo menos parcialmente compuesto de &aacute;cidos biliares es empleada tambi&eacute;n por otras especies de lamprea. Producci&oacute;n y liberaci&oacute;n de &aacute;cidos biliares de lamprea espec&iacute;ficos y sensibilidad les fueron examinados en una amplia variedad de especies. Alta presi&oacute;n l&iacute;quida cromatograf&iacute;a y electrospray ionizaci&oacute;n/espectrometr&iacute;a de masas (ESI-MS) encuentra las ves&iacute;culas de 10 especies de lamprea europeos y norteamericanos para contener grandes cantidades de sulfato de petromyzonol (PS) junto con cantidades m&aacute;s peque&ntilde;as de &aacute;cido allocholic (ACA) y petromyzonol (P). Evaluaci&oacute;n de la celebraci&oacute;n de las aguas de tres de estas especies utilizando ESI-MS encontr&oacute; que contienen grandes cantidades de PS y menores cantidades de ACA en proporciones similares. Electro-olfactogram grabaci&oacute;n de los sistemas olfativos de tres especies de par&aacute;sitos de la lamprea encontr&oacute; todos a detectar PS y ACA con alta sensibilidad. Estudios de comportamiento utilizando migratoria lamprea de mar adulta encontrada a ser atra&iacute;dos por los olores de heteroespec&iacute;ficas larvas, as&iacute; como las larvas de la misma especie, que conten&iacute;an cantidades similares de PS y ACA. Finalmente, lampreas plata adultas (Ichthyomyzon unicuspis) tambi&eacute;n fueron encontradas para ser atra&iacute;dos por el olor de larva lamprea marina. Juntos, estos resultados demuestran que PS y ACA son com&uacute;nmente producido y lanzado por larvas petromyzontid lampreas y probablemente utilizado como parte de una feromona evolutivamente conservada com&uacute;n. Este escenario es razonable porque lampreas comparten similares larval y requerimientos de h&aacute;bitat y sus larvas no derivan ning&uacute;n beneficio aparente de producir compuestos que sirven como un atrayente para los adultos.

Evidencia que petromyzontid lampreas emplean una feromona migratoria comunes que parcialmente se compone de &aacute;cidos biliares.

Lamproies adultes localiser des ruisseaux fray&egrave;res dans les grands lacs &agrave; l&#39;aide d&#39;une ph&eacute;romone migrateur qui est lib&eacute;r&eacute;e par des cong&eacute;n&egrave;res larvaires flux r&eacute;sident. Des analyses biochimiques, comportementales et &eacute;lectrophysiologiques d&#39;eau Communiqu&eacute; de larves ont sugg&eacute;r&eacute; que cet ph&eacute;romone est compos&eacute; de plusieurs composants, dont est p&eacute;tromyzonol sulfate (PS), un acide de bile de lamproie sp&eacute;cifique connu. Son pr&eacute;curseur, l&#39;acide allocholique (ACA), a &eacute;galement &eacute;t&eacute; impliqu&eacute;e. Dans cette &eacute;tude, nous avons employ&eacute; chromatographie liquide &agrave; haute performance et la spectrom&eacute;trie de masse pour chercher les deux acides biliaires dans diverses eaux courantes, ainsi tester si ils pouvaient avoir un r&ocirc;le dans la fonction naturelle de ph&eacute;romone. Bien que le PS a &eacute;t&eacute; mesur&eacute;e &agrave; des concentrations picomoles dans les cours d&#39;eau connus pour contenir des larves de lamproie et attirer les migrateurs adultes, ACA n&#39;&eacute;tait pas. Aucun compos&eacute; a &eacute;t&eacute; mesur&eacute;e dans les ruisseaux manque de larves. Cette constatation indique que le PS est une composante de la ph&eacute;romone naturelle, et il sugg&egrave;re que l&#39;ACA a peu de pertinence.

Sur le plan biologique des concentrations de p&eacute;tromyzonol sulfate, une composante de la ph&eacute;romone de migrateurs de la lamproie marine, mesur&eacute;e dans l&#39;eau.

Adult sea lampreys locate spawning streams in the Great Lakes by using a migratory pheromone that is released by stream-resident larval conspecifics. Behavioral, electrophysiological, and biochemical analyses of larval release water have suggested that this pheromone is composed of several components, one of which is petromyzonol sulfate (PS), a known lamprey-specific bile acid. Its precursor, allocholic acid (ACA), has also been implicated. In this study, we employed high-performance liquid chromatography and mass spectrometry to look for both bile acids in various stream waters, thereby testing whether they might have a role in natural pheromone function. Although PS was measured at picomolar concentrations in streams known to contain larval lampreys and attract migratory adults, ACA was not. Neither compound was measured in streams lacking larvae. This finding indicates that PS is a component of the natural pheromone, and it suggests that ACA has little relevance.

Biologically relevant concentrations of petromyzonol sulfate, a component of the sea lamprey migratory pheromone, measured in stream water.

Adulti lamprede di mare individuare flussi di deposizione delle uova nella regione dei grandi laghi tramite un feromone migratorio che viene rilasciato dai conspecifici larvale stream-residente. Analisi comportamentale, elettrofisiologici e biochimici di rilascio larvale acqua hanno suggerito che questo feromone &egrave; composto da diversi componenti, uno dei quali &egrave; petromyzonol solfato (PS), un noto lampreda specifici degli acidi biliari. Suo precursore, l&#39;acido allocholic (ACA), inoltre &egrave; stato implicato. In questo studio, abbiamo impiegato la cromatografia liquida ad alte prestazioni e spettrometria di massa a cercare entrambi acidi biliari nelle acque del torrente vari test quindi se si potrebbe avere un ruolo nella funzione del feromone naturale. Anche se il PS &egrave; stato misurato in concentrazioni picomolar in flussi noti per contenere le lamprede larvale ed attrarre migratori adulti, ACA non lo era. N&eacute; composto &egrave; stata misurata in flussi privo di larve. Questa scoperta indica che la PS &egrave; un componente del feromone naturale, e suggerisce che l&#39;ACA ha scarsa rilevanza.

Biologicamente rilevanti concentrazioni di petromyzonol solfato, un componente del feromone migratori lampreda di mare, misurato in acqua di flusso.

Lampreas de mar adultas localizar secuencias de desove en los grandes lagos mediante una feromona migratoria que se libera por sus cong&eacute;neres larvales corriente residente. An&aacute;lisis de comportamiento, electrofisiol&oacute;gicos y bioqu&iacute;micos de larvas salida al agua han sugerido que esta feromona se compone de varios componentes, uno de los cuales es sulfato de petromyzonol (PS), un conocido &aacute;cido biliar de lamprea espec&iacute;ficos. Su precursor, el &aacute;cido allocholic (ACA), tambi&eacute;n se ha implicado. En este estudio, empleamos cromatograf&iacute;a l&iacute;quida de alto rendimiento y espectrometr&iacute;a de masas en busca de ambos &aacute;cidos biliares en diferentes aguas de flujo, pruebas de tal modo si podr&iacute;an tener un papel en funci&oacute;n de la feromona natural. Aunque PS se midi&oacute; a concentraciones picomolar en secuencias que contienen larvas lampreas y atraer a adultos migratorias, ACA no lo era. Ni compuesto se midi&oacute; en los arroyos que carece de las larvas. Este hallazgo indica que el PS es un componente de la feromona natural, y sugiere que ACA tiene poca importancia.

Biol&oacute;gicamente importantes concentraciones de petromyzonol sulfato, un componente de la feromona migratorias de la lamprea marina, medido en agua corriente.

The sea lamprey is an ancient, parasitic fish that invaded the Great Lakes a century ago, where it triggered the collapse of many fisheries. Like many fishes, this species relies on chemical cues to mediate key aspects of its life, including migration and reproduction. Here we report the discovery of a multicomponent steroidal pheromone that is released by stream-dwelling larval lamprey and guides adults to spawning streams. We isolated three compounds with pheromonal activity (in submilligram quantities from 8,000 l of larval holding water) and deduced their structures. The most important compound contains an unprecedented 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one subunit and is related to squalamine, an antibiotic produced by sharks. We verified its structure by chemical synthesis; it attracts adult lamprey at very low (subpicomolar) concentrations. The second component is another new sulfated steroid and the third is petromyzonol sulfate, a known lamprey-specific bile acid derivative. This mixture is the first migratory pheromone identified in a vertebrate and is being investigated for use in lamprey control.

Mixture of new sulfated steroids functions as a migratory pheromone in the sea lamprey.

La lamproie est un poisson antique, ce sont qui ont envahi les grands lacs un si&egrave;cle auparavant, o&ugrave; il a d&eacute;clench&eacute; l&#39;effondrement de nombreuses p&ecirc;cheries. Comme de nombreux poissons, cette esp&egrave;ce s&#39;appuie sur des signaux chimiques d&#39;arbitrer les principaux aspects de sa vie, y compris la migration et reproduction. Nous rapportons ici la d&eacute;couverte d&#39;une ph&eacute;romone st&eacute;ro&iuml;dien multicomposant qui est sorti vivant lamproie larvaire et guides adultes de frai des cours d&#39;eau. Nous avons isol&eacute; trois compos&eacute;s ayant une activit&eacute; ph&eacute;romonale (en quantit&eacute;s inf&eacute;rieurs de 8 000 l d&#39;eau d&#39;exploitation larvaire) et d&eacute;duit de leurs structures. Le plus important compos&eacute; contient un sans pr&eacute;c&eacute;dent 1-(3-aminopropyl) sous-unit&eacute; pyrrolidine-2-one et est li&eacute;e &agrave; la squalamine, un antibiotique produit par les requins. Nous avons v&eacute;rifi&eacute; sa structure par synth&egrave;se chimique ; Il attire les lamproies adultes &agrave; tr&egrave;s faibles concentrations (subpicomolar). La deuxi&egrave;me composante est un autre nouveau st&eacute;ro&iuml;de sulfat&eacute;e et le troisi&egrave;me est p&eacute;tromyzonol sulfate, un d&eacute;riv&eacute; d&#39;acide de bile de lamproie sp&eacute;cifique connu. Ce m&eacute;lange est la premi&egrave;re ph&eacute;romone migrateur identifi&eacute;e chez un vert&eacute;br&eacute; et est &eacute;tudi&eacute; pour une utilisation dans le contr&ocirc;le de la lamproie.

M&eacute;lange de nouveaux st&eacute;ro&iuml;des sulfat&eacute;s fonctionne comme une ph&eacute;romone migrateur chez la lamproie de mer.

La lampreda di mare &egrave; un pesce antico, parassitario che invase la regione dei grandi laghi un secolo fa, dove innescato il collasso della pesca molti. Come molti pesci, questa specie si basa sulla chimici spunti per mediare gli aspetti chiave della sua vita, compresa la riproduzione e migrazione. Qui riportiamo la scoperta di un feromone steroideo multicomponente che viene rilasciato dal flusso-dimora larvale lampreda e guide adulti a flussi di deposizione delle uova. Abbiamo isolato tre composti con attivit&agrave; di pheromonal (in quantit&agrave; submilligram da 8.000 l d&#39;acqua azienda larvale) e dedurre le loro strutture. Il pi&ugrave; importante composto contiene un senza precedenti 1-(3-amminopropil) pyrrolidin-2-one subunit&agrave; ed &egrave; correlato alla squalamine, un antibiotico prodotto da squali. Abbiamo verificato la sua struttura di sintesi chimica; attrae molto lampreda adulta a basse concentrazioni (subpicomolar). La seconda componente &egrave; un altro nuova steroide solfata e il terzo &egrave; solfato di petromyzonol, un derivato noto lampreda specifici degli acidi biliari. Questa miscela &egrave; il primo feromone migratorio identificato in un vertebrato ed &egrave; indagata per l&#39;uso nel controllo di lampreda.

Miscela di nuove funzioni di steroidi solfato come un feromone migratorio nella lampreda di mare.

La lamprea marina es un pez antiguo, parasitario que invadieron los grandes lagos hace un siglo, donde desencaden&oacute; el colapso de muchas pesquer&iacute;as. Como muchos peces, esta especie se basa en se&ntilde;ales qu&iacute;micas para mediar los aspectos claves de su vida, incluyendo migraci&oacute;n y reproducci&oacute;n. Presentamos el descubrimiento de una feromona esteroide multicomponente que sea lanzada por larva lamprea de Arroyo-vivienda y gu&iacute;as a adultos al desove arroyos. Hemos aislado tres compuestos con actividad feromonales (en submilligram cantidades de 8.000 l de agua de la explotaci&oacute;n de larvas) y deducir sus estructuras. El compuesto m&aacute;s importante contiene un 1 sin precedentes-(3-aminopropil) subunidad pyrrolidin-2-ona y se relaciona con escualamina, un antibi&oacute;tico producido por los tiburones. Comprobamos su estructura por s&iacute;ntesis qu&iacute;mica; atrae a adultos lamprea en muy bajas concentraciones (subpicomolar). El segundo componente es otro nuevo esteroide sulfatada y el tercero es sulfato de petromyzonol, un derivado del &aacute;cido de bilis de lamprea espec&iacute;ficos conocidos. Esta mezcla es la primera feromona migratoria identificada en un vertebrado y se est&aacute; investigando para su uso en el control de la lamprea.

Mezcla de nuevos esteroides sulfatados funciona como una feromona migratoria en la lamprea marina.

The discovery of two new components of the migratory pheromone used by sea lamprey to guide adults to spawning grounds was recently reported. These hold promise for use in a pheromone-based control program for this species, an invasive pest in the Great Lakes. Details of the structure determination of these steroidal bis-sulfates [petromyzosterol disulfate (PSDS, 2) and petromyzonamine disulfate (PADS, 3)] are described here. Pattern matching of 1H NMR data was particularly valuable. This involved comparison of spectra of the natural samples of 2 and 3 with those of appropriate steroidal analogues [e.g., petromyzonol sulfate (PS, 1, a previously known sea lamprey bile acid derivative that is a third component of the migratory pheromone), cholesterol sulfate (6), and squalamine (8)] and model compounds containing the unprecedented aminolactam substructure present in 3. The logic underlying the iterative analyses used is presented.

Details of the structure determination of the sulfated steroids PSDS and PADS: new components of the sea lamprey (petromyzon marinus) migratory pheromone.

La d&eacute;couverte de deux nouveaux composants de la ph&eacute;romone migrateur utilis&eacute; par la grande lamproie marine aux adultes de guide aux fray&egrave;res a &eacute;t&eacute; r&eacute;cemment signal&eacute;e. Ceux-ci semblent prometteurs pour utilisation dans un programme de contr&ocirc;le &agrave; base de ph&eacute;romones pour cette esp&egrave;ce, un ravageur envahissant dans les grands lacs. D&eacute;tails de la d&eacute;termination de la structure de ces BRI-sulfates st&eacute;ro&iuml;diens [petromyzosterol disulfate (PSD, 2) et petromyzonamine disulfate (tampons, 3)] sont d&eacute;crits ici. Filtrages des donn&eacute;es RMN 1H, a &eacute;t&eacute; particuli&egrave;rement pr&eacute;cieux. Il s&#39;agissait de la comparaison des spectres des &eacute;chantillons naturels des 2 et 3 avec ceux des analogues st&eacute;ro&iuml;diens appropri&eacute;es [par exemple, le sulfate de p&eacute;tromyzonol (PS, 1, un d&eacute;riv&eacute; d&#39;acides biliaires d&eacute;j&agrave; connues de la lamproie qui est une troisi&egrave;me composante de la ph&eacute;romone migrateur), le sulfate de cholest&eacute;rol (6) et la squalamine (8)] et compos&eacute;s contenant l&#39;infrastructure sans pr&eacute;c&eacute;dent aminolactam pr&eacute;sent dans 3 mod&egrave;les. La logique qui sous-tend l&#39;analyse it&eacute;rative utilis&eacute;e est pr&eacute;sent&eacute;e.

D&eacute;tails de la d&eacute;termination de la structure des st&eacute;ro&iuml;des sulfat&eacute;s PSDS et tampons : nouveaux composants de la ph&eacute;romone de migrateurs de la lamproie marine (petromyzon marinus).

Recentemente &egrave; stata segnalata la scoperta di due nuovi componenti del feromone migratorio utilizzato da lampreda di mare a guida adulti da riproduzione. Questi promettono per uso in un programma di controllo basata su feromone per questa specie, un parassita invasivo nella regione dei grandi laghi. Dettagli della determinazione della struttura di questi bis-solfati steroidei [petromyzosterol disulfate (PSD, 2) e petromyzonamine disulfate (pastiglie, 3)] sono descritti qui. Corrispondenza dei dati di 1H NMR era particolarmente prezioso. Ci&ograve; ha comportato il confronto degli spettri dei campioni naturali di 2 e 3 con quelli di analoghi steroidei appropriati [solfato di petromyzonol (PS, 1, un derivato dell&#39;acido di bile precedentemente noto lampreda di mare che &egrave; un terzo componente del feromone migratorio), per esempio, colesterolo solfato (6) e squalamine (8)] e composti contenenti la sottostruttura senza precedenti aminolactam presente in 3 del modello. La logica sottostante l&#39;analisi iterative utilizzati &egrave; presentata.

Dettagli della determinazione struttura degli steroidi solfati PSDS e pastiglie: nuovi componenti del feromone migratori lampreda di mare (petromyzon marinus).

Recientemente se ha informado del descubrimiento de dos nuevos componentes de la feromona migratoria utilizadas por la lamprea marina para adultos de la gu&iacute;a para el desove. Estos son prometedoras para el uso en un programa de control basado en la feromona para esta especie, una plaga invasora en los grandes lagos. Aqu&iacute; se describen los detalles de la determinaci&oacute;n de la estructura de estos esteroides bis-sulfatos [petromyzosterol disulfate (PSDS, 2) y petromyzonamine disulfate (cojines, 3)]. Pattern matching de datos de 1H NMR es particularmente valioso. Esto implic&oacute; la comparaci&oacute;n de los espectros de las muestras naturales de 2 y 3 con los an&aacute;logos de esteroides adecuados [por ejemplo, sulfato de petromyzonol (PS-1, un derivado del &aacute;cido de bilis conocido lamprea de mar que es el tercer componente de la feromona migratoria), sulfato de colesterol (6) y la escualamina (8)] y el modelo de compuestos que contienen la subestructura de aminolactam sin precedentes en 3. Se presenta la l&oacute;gica subyacente a los an&aacute;lisis iterativos utilizados.

Detalles de la determinaci&oacute;n de la estructura de los esteroides sulfatadas PSDS y almohadillas: nuevos componentes de la feromona migratorias de la lamprea marina (petromyzon marinus).

Many species of freshwater fish with relatively simple mating strategies release hormonally derived sex pheromones in urine. However, it is not known whether species with more complex reproductive strategies use specialized urinary chemical signals. We addressed this by using the Mozambique tilapia (Oreochromis mossambicus Peters 1852), a lek-breeding species in which males establish dominance hierarchies and visiting females mate preferentially with territorial/dominant males. We measured urination frequency of territorial males in social isolation and in the presence of females that were either ready to spawn or had finished spawning. In groups of fish, we monitored the volume of urine stored in subordinate and dominant males to determine if urine volume and olfactory potency (by recording electro-olfactograms, EOG, in females) are related to the male's social rank. Dominant, territorial males stored more urine than subordinates and released it in short pulses, the frequency of which increased in the presence of females ready to spawn but not in the presence of post-spawn females. Urine from subordinate and dominant males was fractionated by liquid chromatography and fractions tested for olfactory potency by using the EOG, with the most potent fraction analyzed by mass spectrometry (MS). The olfactory system of females was sensitive to a urinary compound that was more abundant in the urine of dominant males than in that of subordinates. MS analysis suggested the compound is a sulfated aminosterol-like compound with a formula of C29H40N2O10S. Therefore, we suggest that dominant/territorial tilapia males dramatically increase urination frequency in the presence of females ready to spawn and that the urinary odorant acts as a pheromonal signal of dominance, thereby influencing female spawning.

A sterol-like odorant in the urine of Mozambique tilapia males likely signals social dominance to females.

Beaucoup d&#39;esp&egrave;ces de poissons d&#39;eau douce avec relativement simple accouplement strat&eacute;gies sortie hormonalement d&eacute;riv&eacute; des ph&eacute;romones sexuelles dans l&#39;urine. Cependant, on ne sait pas si les esp&egrave;ces avec les strat&eacute;gies de reproduction plus complexes utilisent des signaux chimiques sp&eacute;cialis&eacute;es urinaires. Nous avons abord&eacute; cela en utilisant le tilapia du Mozambique (Oreochromis mossambicus Peters 1852), une esp&egrave;ce de lek-&eacute;levage dans laquelle les hommes &eacute;tablir des hi&eacute;rarchies de dominance et de visiter les femelles mate pr&eacute;f&eacute;rentiellement avec les m&acirc;les territoriaux/dominant. Nous avons mesur&eacute; la fr&eacute;quence des mictions de m&acirc;les territoriaux dans l&#39;isolement social et en la pr&eacute;sence de femelles qui ont &eacute;t&eacute; soit pr&ecirc;te &agrave; pondre ou avait termin&eacute; fraie. Dans les groupes de poissons, nous avons mesur&eacute; le volume d&#39;urine stock&eacute; chez les m&acirc;les subordonn&eacute;s et dominantes pour d&eacute;terminer si le volume d&#39;urine et de la puissance olfactive (par enregistrement &eacute;lectro-olfactogrammes, EOG, chez les femelles) sont associ&eacute;s &agrave; rang social du m&acirc;le. Les m&acirc;les dominants, territoriales stock&eacute; plus d&#39;urine que les subordonn&eacute;s et l&#39;a sorti dans br&egrave;ves impulsions dont la fr&eacute;quence augmente en pr&eacute;sence de femelles pr&ecirc;tes &agrave; pondre, mais pas en pr&eacute;sence de femelles morues. L&#39;urine des m&acirc;les subordonn&eacute;s et dominantes a &eacute;t&eacute; fractionn&eacute; par chromatographie en phase liquide et fractions test&eacute;s pour la puissance olfactive &agrave; l&#39;aide de l&#39;EOG, avec la plus puissante fraction analys&eacute;e par spectrom&eacute;trie de masse (MS). Le syst&egrave;me olfactif des femelles a &eacute;t&eacute; sensible &agrave; un compos&eacute; urinaire qui est plus abondant dans l&#39;urine des m&acirc;les dominants que dans celui de ses subordonn&eacute;s. MS analyse sugg&egrave;re que le compos&eacute; est un sulfat&eacute;es aminosterol-comme le compos&eacute; de formule C29H40N2O10S. Donc, nous sugg&eacute;rons que les m&acirc;les dominants et territoriaux tilapia augmentent consid&eacute;rablement, fr&eacute;quence des mictions en pr&eacute;sence de femelles pr&ecirc;tes &agrave; pondre et que l&#39;odeur urinaire sert de signal ph&eacute;romonale de dominance, influen&ccedil;ant ainsi le reproducteur femelle.

Un odorisant st&eacute;rol-comme dans l&#39;urine des m&acirc;les de tilapia Mozambique probables des signaux dominance sociale pour les femmes.

Molte specie di pesci d&#39;acqua dolce con accoppiamento strategie relativamente semplice rilascio ormonale derivata feromoni sessuali nelle urine. Tuttavia, non &egrave; noto se specie con pi&ugrave; complesse strategie riproduttive utilizzare segnali chimici urinari specializzati. Abbiamo affrontato questo utilizzando la tilapia del Mozambico (Oreochromis mossambicus Peters 1852), una specie di lek-allevamento in cui i maschi stabilire gerarchie di dominanza e visitando le femmine compagno preferenzialmente con i maschi territoriali/dominante. Abbiamo misurato la frequenza della minzione dei maschi territoriali nell&#39;isolamento sociale e in presenza di femmine che erano pronti a deporre le uova o aveva finito la deposizione delle uova. In gruppi di pesci, abbiamo monitorato il volume di urina conservato nei maschi subordinati e dominanti per determinare se urina volume e potenza olfattiva (da registrazione elettro-olfactograms, EOG, nelle femmine) sono correlati al rango sociale del maschio. I maschi dominanti, territoriali memorizzati pi&ugrave; urina rispetto subalterni e rilasciato in brevi impulsi, la frequenza dei quali aumenta in presenza di femmine pronte a deporre le uova, ma non in presenza di femmine post-spawn. Urina da maschi subordinati e dominanti era frazionato mediante cromatografia liquida e frazioni testato per potenza olfattiva tramite l&#39;EOG, con la frazione pi&ugrave; potente analizzata tramite spettrometria di massa (MS). Il sistema olfattivo delle femmine era sensibile a un residuo urinario che era pi&ugrave; abbondante nelle urine di maschi dominanti che in quello dei subalterni. MS analisi ha suggerito che il composto &egrave; un composto aminosterol-come solfato con una formula di C29H40N2O10S. Pertanto, suggeriamo che i maschi dominanti/territoriale tilapia aumentano drammaticamente la frequenza della minzione in presenza di femmine pronte a deporre le uova e che le odorant urinaria agisce come un segnale di pheromonal di dominanza, influenzando quindi riproduttiva femminile.

Una odorant sterolo-come nell&#39;urina dei maschi di tilapia Mozambico probabilmente segnali di dominanza sociale per le femmine.

Muchas especies de peces de agua dulce con lanzamiento de estrategias acoplamiento relativamente simple derivan hormonal feromonas en la orina. Sin embargo, no se sabe si las especies con estrategias reproductivas m&aacute;s complejas utilizan se&ntilde;ales qu&iacute;micas urinarias especializadas. Abordamos esta usando la tilapia de Mozambique (Oreochromis mossambicus Peters 1852), una especie de lek-cr&iacute;a en que los hombres establecer jerarqu&iacute;as de dominaci&oacute;n y visitando hembras mate preferencial con los machos territoriales dominantes. Se evalu&oacute; la frecuencia de la micci&oacute;n de machos territoriales en el aislamiento social y en la presencia de las mujeres que estaban listos para desovar o termin&oacute; de desove. En grupos de peces, supervisamos el volumen de orina en machos dominantes y subordinados para determinar si el volumen de orina y potencia olfativa (por grabaci&oacute;n electro-olfactograms, EOG, en las mujeres) est&aacute;n relacionados con rango social del hombre. Los machos dominantes, territoriales almacenan la orina m&aacute;s que subordinados y lanzaron en pulsos cortos, la frecuencia de que aument&oacute; en presencia de hembras listas desovar, pero no en presencia de hembras post-spawn. Orina de machos dominantes y subordinados se fracciona por cromatograf&iacute;a l&iacute;quida y fracciones ha probado su potencia olfativa utilizando el EOG, con la fracci&oacute;n m&aacute;s potente an&aacute;lisis por espectrometr&iacute;a de masas (MS). El sistema olfativo de hembras fue sensible a un compuesto urinario que era m&aacute;s abundante en la orina de los machos dominantes que en el de los subordinados. MS an&aacute;lisis sugiere que el compuesto es un compuesto aminosterol sulfatado con una f&oacute;rmula de C29H40N2O10S. Por lo tanto, sugerimos que los machos de tilapia dominante y territorial aumentan dram&aacute;ticamente la frecuencia de la micci&oacute;n en presencia de hembras listas desovar y que el olor de la orina act&uacute;a como una se&ntilde;al feromonales de dominaci&oacute;n, as&iacute; influir en la hembra reproductora.

Un aroma de esterol-como en la orina de machos de tilapia de Mozambique probablemente se&ntilde;ales de dominaci&oacute;n social a las mujeres.

Migratory adult sea lampreys locate spawning streams by using a pheromone released by stream-resident conspecific larvae. It was recently reported that this pheromone is comprised of a mixture of three sulfated steroids: petromyzonamine disulfate (PADS), petromyzosterol disulfate (PSDS), and petromyzonol sulfate (PS). This manuscript reports in-depth details of pheromone isolation and provides new information on the olfactory potency of PADS and PSDS and the behavioral activity of synthesized PADS. Isolation was accomplished using bioassay-guided fractionation which included liquid chromatography-mass spectrometry, electro-olfactogram recording (EOG), and behavioral assays. Both highly purified and synthesized PADS stimulated the olfactory system of adult lamprey and were attractive at concentrations of 10(-13) M. PSDS also had olfactory activity at 10(-13) M. Cross-adaptation studies with EOG recording demonstrated that PADS, PSDS, and PS are detected by independent olfactory receptor sites. Finally, the mixture of all three components was as attractive as larval water to adult sea lampreys in laboratory mazes. It is believed that these steroids are the principal components of the pheromone.

Isolation and biological activity of the multi-component sea lamprey migratory pheromone.

Lamproies adultes migrateurs localiser des ruisseaux fray&egrave;res en utilisant une ph&eacute;romone publi&eacute; par flux r&eacute;sident larves consp&eacute;cifiques. On a appris r&eacute;cemment que cet ph&eacute;romone est compos&eacute; d&#39;un m&eacute;lange de trois st&eacute;ro&iuml;des sulfat&eacute;s : sulfate de petromyzonamine disulfate (PADS), disulfate de petromyzosterol (PSD) et p&eacute;tromyzonol (PS). Ce manuscrit rapporte des d&eacute;tails approfondis d&#39;isolement de ph&eacute;romone et fournit de nouvelles informations sur la puissance olfactive des coussins et des fichiers PSD et l&#39;activit&eacute; comportementale de PADS synth&eacute;tis&eacute;es. Isolement a &eacute;t&eacute; obtenu &agrave; l&#39;aide de fractionnement bioassay-guid&eacute; qui comprenait liquid chromatography-mass spectrometry, l&#39;enregistrement &eacute;lectro-olfactogramme (EOG) et des tests comportements. TAMPONS hautement purifi&eacute;es et synth&eacute;tis&eacute;es stimulent le syst&egrave;me olfactif des lamproies adultes et &eacute;taient attrayantes &agrave; des concentrations de 10(-13) M. PSDS &eacute;galement activit&eacute; olfactive &agrave; &eacute;tudes 10(-13) M. adaptation crois&eacute;e avec enregistrement EOG d&eacute;montrait que les PADS, PSD et PS sont d&eacute;tect&eacute;s par sites ind&eacute;pendants de r&eacute;cepteurs olfactifs. Enfin, le m&eacute;lange de ces trois &eacute;l&eacute;ments est aussi attrayant qu&#39;eau larvaire de lamproies adultes dans des labyrinthes de laboratoire. On croit que ces st&eacute;ro&iuml;des sont les principaux constituants de la ph&eacute;romone.

Isolement et l&#39;activit&eacute; biologique de la ph&eacute;romone de migrateurs multi-composants lamproie.

Migratori lamprede di mare adulte individuare flussi di deposizione delle uova tramite un feromone rilasciato dal flusso residente conspecifiche larve. &Egrave; stato recentemente segnalato che questo feromone &egrave; composto da una miscela di tre steroidi solfati: petromyzonamine disulfate (pastiglie), petromyzosterol disulfate (PSD) e petromyzonol solfato (PS). Questo manoscritto riporta dettagli approfonditi di isolamento di feromone e fornisce nuove informazioni sulla potenza olfattiva di pastiglie e PSD e l&#39;attivit&agrave; del comportamento delle pastiglie sintetizzate. Isolamento &egrave; stato compiuto mediante frazionamento analisi biologica-guidato che comprendeva il liquida cromatografia spettrometria di massa, registrazione elettro-olfactogram (EOG) e analisi comportamentale. PASTIGLIE altamente purificate e sintetizzate ha stimolato il sistema olfattivo della lampreda adulta ed erano attraente a concentrazioni di 10(-13) M. PSDS anche aveva attivit&agrave; olfattive presso gli studi di 10(-13) M. Croce-adattamento con registrazione EOG dimostrato che pastiglie, PSD e PS sono rilevati siti indipendenti dei recettori olfattivi. Infine, la miscela di tutti e tre i componenti era cos&igrave; attraente come acqua larvale per adulti lamprede di mare in labirinti di laboratorio. Si ritiene che questi steroidi sono i principali componenti del feromone.

Attivit&agrave; isolamento e biologiche del feromone migratori multicomponente lampreda di mare.

Migratorias lampreas de mar adultas localizar secuencias de desove mediante una feromona lanzada por larvas conespec&iacute;ficos corriente residente. Recientemente se ha informado que esta feromona se compone de una mezcla de esteroides sulfatadas tres: sulfato de petromyzonamine disulfate (PADS), petromyzosterol disulfate (PSDS) y petromyzonol (PS). Este manuscrito informa detalles en profundidad de aislamiento de feromona y proporciona informaci&oacute;n nueva sobre la potencia olfativa de pad y estrategia y la actividad conductual de almohadillas sintetizadas. Aislamiento se logr&oacute; mediante fraccionamiento guiado por bioensayo que incluye cromatograf&iacute;a l&iacute;quida-espectrometr&iacute;a de grabaci&oacute;n electro-olfactogram (EOG) y ensayos de comportamiento. Altamente purificada y sintetizado estimulado el sistema olfativo de lamprea adulta y eran atractivas a concentraciones de 10(-13) M. PSDS tambi&eacute;n hab&iacute;a actividad olfativa en estudios 10(-13) M. Cruz-adaptaci&oacute;n con grabaci&oacute;n de EOG demostr&oacute; que cojines, estrategia y PS son detectados por los sitios receptores olfativos independiente. Por &uacute;ltimo, la mezcla de los tres componentes fue tan atractiva como agua de larva a adultos lampreas de mar en laberintos de laboratorio. Se cree que estos esteroides son los principales componentes de la feromona.

Aislamiento y actividad biol&oacute;gica de la feromona migratorias multicomponente lamprea marina.

Growth differentiation factor 5 (GDF5), in addition to its role in bone and joint development, protects dopaminergic (DA) neurons from degeneration, and is a potential therapeutic agent for Parkinson's disease. Its large size and insolubility at physiologic pH are obstacles for drug administration to the central nervous system (CNS) in humans.

Intranasal delivery of growth differentiation factor 5 to the central nervous system.

Facteur de diff&eacute;renciation de croissance 5 (GDF5), en plus de son r&ocirc;le dans l&#39;os et de co-d&eacute;veloppement, prot&egrave;ge la d&eacute;g&eacute;n&eacute;rescence des neurones dopaminergiques (DA) et est un agent th&eacute;rapeutique potentiel pour la maladie de Parkinson. Sa grande taille et l&#39;insolubilit&eacute; &agrave; pH physiologique constituent des obstacles pour l&#39;administration de m&eacute;dicaments au syst&egrave;me nerveux central (CNS) chez l&#39;homme.

Intranasale de facteur de diff&eacute;renciation de croissance 5 pour le syst&egrave;me nerveux central.

Fattore di differenziazione di sviluppo 5 (GDF5), oltre al suo ruolo in osso e sviluppo congiunto, protegge i neuroni dopaminergici (DA) dalla degenerazione ed &egrave; un potenziale agente terapeutico per la malattia di Parkinson. Le grandi dimensioni e insolubilit&agrave; a pH fisiologico sono ostacoli per la somministrazione di droga al sistema nervoso centrale (CNS) negli esseri umani.

Jared M. Fine

Alzheimer’s Research Center at Region’s Hospital

HealthPartners Institute for Education and Research

Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Jared M. Fine

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HealthPartners Institute for Education and Research

Intranasal Administration of CNS Therapeutics to Awake Mice

Alzheimer’s Research Center at Region’s Hospital