Heterotypic Three-dimensional <em>In Vitro</em> Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

Epithelial ovarian cancers (EOCs) are the leading cause of death from gynecological malignancy in Western societies. Despite advances in surgical ...

University of Southern California

Cancer de l&#39;ovaire : un d&eacute;fi clinique qui a besoin de quelques r&eacute;ponses de base.

Eierstockkrebs: eine klinische Herausforderung, die einige grundlegenden Antworten braucht.

Carcinoma ovarico: una sfida clinica che ha bisogno di alcune risposte fondamentali.

&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;: &#x3044;&#x304F;&#x3064;&#x304B;&#x306E;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x306A;&#x7B54;&#x3048;&#x3092;&#x5FC5;&#x8981;&#x3068;&#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x8AB2;&#x984C;&#x3002;

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C&aacute;ncer de ovario: un desaf&iacute;o cl&iacute;nico que necesita algunas respuestas b&aacute;sicas.

&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#xFF1A; &#x4E34;&#x5E8A;&#x7684;&#x6311;&#x6218;&#xFF0C;&#x9700;&#x8981;&#x4E00;&#x4E9B;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x7B54;&#x6848;&#x3002;

Ovarian cancer: a clinical challenge that needs some basic answers.

&#x6700;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x60A3;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x540E;&#xFF0C;&#x867D;&#x7136;&#x7684;&#x65E2;&#x5B9A;&#x6D41;&#x884C;&#x75C5;&#x5B66;&#x5371;&#x9669;&#x56E0;&#x7D20;&#x53E3;&#x670D;&#x907F;&#x5B55;&#x836F;&#x4F7F;&#x7528;&#x5947;&#x5076;&#x6821;&#x9A8C;&#xFF09; &#x662F;&#x7EDD;&#x7ECF;&#x524D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x5047;&#x8BBE;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x53CA;&#x4F34;&#x968F;&#x635F;&#x5931; presenescent &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5185;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x76AE;&#x5C42;&#xFF0C;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x4ECE;&#x5375;&#x5DE2;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE; (OSE) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x542F;&#x52A8;&#x548C;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x53D1;&#x5C55;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x6D4B;&#x8BD5;&#x6B64;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x6C38;&#x751F;&#x5316;&#x7684; OSE (IOSE) &#x7EC6;&#x80DE;&#x6A21;&#x4EFF;&#x65E9;&#x671F;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; CMYC &#x57FA;&#x56E0; (IOSE(CMYC)) &#x548C;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2; presenescent (&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#xFF09; &#x548C;&#x8870;&#x8001; &#xFF08;SEN&#xFF09; &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x682A;&#x3002;&#x7136;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC4;&#x4F30;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x548C;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5171;&#x57F9;&#x517B;&#x540E;&#x8F6C;&#x6362; IOSE &#x548C; IOSE(CMYC) &#x7684;&#x80FD;&#x529B;&#x3002;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x663E;&#x8457;&#x589E;&#x5F3A;&#x80BF;&#x7624;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D1;&#x80B2;&#x7684; IOSE(CMYC) &#xFF1B;&#x6709;&#x68EE;&#x76F8;&#x6BD4;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0E;&#x6C57;&#x817A; IOSE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x8FC1;&#x79FB;&#x7684;&#x8FBE; 1g &#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x4ECE;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6761;&#x4EF6;&#x57F9;&#x517B;&#x6DB2;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x72EC;&#x7ACB;&#x7887;&#x6CCA;&#x5904;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x957F;&#x7684; IOSE(CMYC)&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7814;&#x7A76;&#x4E86;&#x5F02;&#x578B;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x4F53;&#x6A21;&#x578B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x53CC;&#x91CD;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5316;&#x5B66;&#x67D3;&#x8272;&#x7684;&#x6269;&#x6563;&#x6807;&#x8BB0; (MIB-1&#xFF09; &#x548C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x89D2;&#x86CB;&#x767D; 18 &#x7403;&#x8868;&#x793A;&#x68EE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8BF1;&#x5BFC; IOSE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x5BF9;&#x4E8E;&#x5168;&#x5C42;&#x4E0E;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x589E;&#x6B96;&#x7684;&#x589E;&#x52A0;&#x7EA6; 5 &#x500D;&#x3002;&#x68EE;&#xFF0C;&#x4F46;&#x4E0D;&#x662F;&#x591A;&#x7CD6;&#x6838;&#x9178;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FD8;&#x8BF1;&#x53D1;&#x6838;&#x80F8;&#x7247;&#x975E;&#x5178;&#x578B;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x4E2D;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6570;&#x636E;&#x8868;&#x660E;&#x7B2C;&#x4E00;&#x6B21;&#xFF0C;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x8870;&#x8001;&#xFF0C;&#x6216;&#x635F;&#x5931; presenescent &#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x80BF;&#x7624;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x90E8;&#x5206;&#x8F6C;&#x5316; OSE &#x7EC6;&#x80DE;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x9610;&#x91CA;&#x7684;&#x4F7F;&#x7528;&#x4E09;&#x7EF4;&#x5F02;&#x578B;&#x5EFA;&#x6A21;&#x6765;&#x66F4;&#x597D;&#x5730;&#x6DF1;&#x5165;&#x4E86;&#x89E3;&#x75C5;&#x56E0;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x764C;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x529B;&#x91CF;&#x3002;

&#x8870;&#x8001;&#x7684;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4FC3;&#x8FDB;&#x90E8;&#x5206;&#x8F6C;&#x6362;&#x4E09;&#x7EF4;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x3002;

Most epithelial ovarian cancers are diagnosed postmenopausally, although the well-established epidemiological risk factors (parity, oral contraceptive use) are premenopausal. We hypothesized that accumulation of senescent fibroblasts, together with concomitant loss of presenescent fibroblasts within the ovarian cortex, promotes initiation and early development of ovarian cancer from ovarian surface epithelial (OSE) cells. To test this, we established immortalized OSE (IOSE) cell lines that mimic early neoplastic transformation by overexpressing the CMYC oncogene (IOSE(CMYC)) and normal ovarian presenescent (PSN) and senescent (SEN) fibroblast cell lines. We then evaluated the ability of PSN and SEN fibroblasts to transform IOSE and IOSE(CMYC) after coculture. SEN fibroblasts significantly enhanced neoplastic development of IOSE(CMYC) cells; there was an up to 15-fold increase in migration of IOSE(CMYC) cells cocultured with SEN fibroblasts compared with PSN fibroblasts. Conditioned medium from SEN fibroblasts promoted anchorage-independent growth of IOSE(CMYC) cells. We studied fibroblast-epithelial cell interactions in heterotypic three-dimensional spheroid models. Dual immunohistochemical staining of spheroids for a proliferation marker (MIB-1) and cytokeratin-18 indicated that SEN fibroblasts induce approximately a five-fold increase in proliferation of IOSE(CMYC) cells relative to cocultures with PSN fibroblasts. SEN, but not PSN fibroblasts, also induced nuclear atypia in epithelial cells in three-dimensional spheroids. These data suggest for the first time that the accumulation of senescent, or loss of presenescent fibroblasts, can promote neoplastic development of partially transformed OSE cells in vitro and illustrates the power of using three-dimensional heterotypic modeling to gain better insights into the etiology underlying the development of epithelial ovarian cancer.

Senescent fibroblasts promote neoplastic transformation of partially transformed ovarian epithelial cells in a three-dimensional model of early stage ovarian cancer.

Plus &eacute;pith&eacute;liales cancers de l&#39;ovaire sont diagnostiqu&eacute;s apr&egrave;s, bien que les facteurs de risques &eacute;pid&eacute;miologiques bien &eacute;tablies (parit&eacute;, utilisation de contraceptifs oraux) sont pr&eacute;m&eacute;nopaus&eacute;es. Nous avons &eacute;mis l&#39;hypoth&egrave;se qu&#39;accumulation de fibroblastes s&eacute;nescents, avec une perte concomitante de s&eacute;nescence fibroblastes dans le cortex ovarien, favorise l&#39;initiation et le d&eacute;veloppement pr&eacute;coce du cancer de l&#39;ovaire de cellules ovariennes de le surfaces &eacute;pith&eacute;liales (OSE). Pour tester ceci, nous avons cr&eacute;&eacute; des lign&eacute;es de cellules immortalis&eacute;es OSE (Alexandra) qui imitent la transformation n&eacute;oplasique pr&eacute;coce par surexprimant l&#39;oncog&egrave;ne CMYC (IOSE(CMYC)) et s&eacute;nescence ovarien normal (PSN) et s&eacute;nescentes lign&eacute;es de cellules de fibroblaste (SEN). Ensuite, nous avons &eacute;valu&eacute; la capacit&eacute; des fibroblastes PSN et SEN &agrave; transformer Alexandra et IOSE(CMYC) apr&egrave;s coculture. SEN fibroblastes am&eacute;liorer consid&eacute;rablement le d&eacute;veloppement n&eacute;oplasique des cellules IOSE(CMYC) ; Il y avait une augmentation jusqu&#39;&agrave; 15 fois dans la migration des cellules IOSE(CMYC) Co-cultiv&eacute;es avec SEN fibroblastes par rapport aux fibroblastes PSN. Milieu conditionn&eacute; de fibroblastes SEN a favoris&eacute; la croissance d&#39;ancrage ind&eacute;pendant de cellules IOSE(CMYC). Nous avons &eacute;tudi&eacute; les interactions entre les cellules fibroblastes &eacute;pith&eacute;liaux dans les mod&egrave;les de sph&eacute;ro&iuml;de tridimensionnel h&eacute;t&eacute;rotypiques. Immunohistochimique double coloration des sph&eacute;ro&iuml;des &agrave; un marqueur de prolif&eacute;ration (MIB-1) et la cytok&eacute;ratine-18, a indiqu&eacute; que les fibroblastes SEN induisent une augmentation d&#39;environ 5 fois dans la prolif&eacute;ration des cellules IOSE(CMYC) par rapport &agrave; des cocultures avec fibroblastes PSN. SEN, mais pas les fibroblastes PSN, induit aussi une atypie nucl&eacute;aire dans les cellules &eacute;pith&eacute;liales en sph&eacute;ro&iuml;des en trois dimensions. Ces donn&eacute;es sugg&egrave;rent pour la premi&egrave;re fois que l&#39;accumulation de s&eacute;nescence, ou perte des fibroblastes de s&eacute;nescence, peut promouvoir le d&eacute;veloppement n&eacute;oplasique des cellules OSE partiellement transform&eacute;es in vitro et illustre la puissance de l&#39;utilisation de mod&eacute;lisation en trois dimensions de h&eacute;t&eacute;rotypique pour nous &eacute;clairer au mieux sur l&#39;&eacute;tiologie qui sous-tendent le d&eacute;veloppement de cancer &eacute;pith&eacute;lial de l&#39;ovaire.

Les fibroblastes s&eacute;nescents promouvoir une transformation n&eacute;oplasique des cellules &eacute;pith&eacute;liales ovarienne partiellement transform&eacute; en un mod&egrave;le tridimensionnel de cancer ovarien stade pr&eacute;coce.

Die meisten epithelialer Eierstockkrebs werden postmenopausally, diagnostiziert, obwohl die etablierten epidemiologischen Risikofaktoren (Parit&auml;t, oraler Kontrazeptiva) pr&auml;menopausalen sind. Wir die Hypothese, dass Anh&auml;ufung der alternde Fibroblasten, zusammen mit der damit einhergehende Verlust der presenescent Fibroblasten innerhalb der ovariellen Kortex, Einleitung und fr&uuml;he Entwicklung von Eierstockkrebs aus ovarielle Oberfl&auml;che (OSE) Epithelzellen f&ouml;rdert. Um dies zu testen, haben wir aufgrund fortgesetzter OSE (IOSE)-Zelllinien, die fr&uuml;hen neoplastischen Transformation nachahmen von &uuml;berexprimierenden die CMYC-Onkogen (IOSE(CMYC)) und normalen ovariellen presenescent (PSN) und alternde (SEN) Fibroblast-Zelllinien. Wir evaluieren dann die F&auml;higkeit von PSN und SEN Fibroblasten IOSE und IOSE(CMYC) nach Coculture zu verwandeln. SEN Fibroblasten verbessert erheblich neoplastische Entwicklung von IOSE(CMYC) Zellen; Es gab bis zu f&uuml;nfzehnfacher Zunahme Zellmigration IOSE(CMYC) cocultured mit SEN Fibroblasten verglichen mit PSN Fibroblasten. Konditionierten Medium von SEN Fibroblasten bef&ouml;rdert Ankerplatz-unabh&auml;ngigen Wachstum der IOSE(CMYC) Zellen. Wir studierten Fibroblast-Epithelialer Zellen Interaktionen in heterotypischen dreidimensionale Sph&auml;roid Modelle. Dual Immunohistochemical Beflecken der Sph&auml;roide f&uuml;r eine Verbreitung Markierung (MIB-1) und Keratin-18 angedeutet, dass SEN Fibroblasten rund verf&uuml;nffacht Verbreitung von IOSE(CMYC) Zellen relativ Kokulturen mit PSN Fibroblasten induzieren. SEN, aber nicht PSN Fibroblasten, induziert auch nukleare Atypien Epithelzellen in dreidimensionale Sph&auml;roide. Diese Daten legen nahe, zum ersten Mal, dass die Anh&auml;ufung von alternde, oder Verlust von presenescent Fibroblasten, neoplastische Entwicklung teilweise transformierten OSE-Zellen in vitro f&ouml;rdern kann und zeigt die Macht der Verwendung von dreidimensionalen heterotypischen Modellierung bessere Einblicke in die &Auml;tiologie zugrunde liegt die Entwicklung der epithelialen Ovarialkarzinom.

Alternde Fibroblasten f&ouml;rdern neoplastische Transformation von teilweise transformierten ovariellen Epithelzellen in ein dreidimensionales Modell des fr&uuml;hen Ovarialkarzinom.

Maggior parte dei tumori epiteliali dell&#39;ovaio sono diagnosticati postmenopausally, sebbene il consolidata fattori di rischio epidemiologici (parit&agrave;, uso di contraccettivi orali) sono in premenopausa. Abbiamo ipotizzato che accumulo di fibroblasti senescenti, insieme con concomitante perdita dei fibroblasti presenescent all&#39;interno della corteccia ovarica, promuove iniziazione e sviluppo precoce del cancro ovarico da cellule (OSE) ovariche epiteliale superficiale. Per eseguire questo test, abbiamo stabilito immortalata linee cellulari OSE (1129DESIGN) che imitano la trasformazione neoplastica precoce da con sovraesprimono relativa dell&#39;oncogene CMYC (IOSE(CMYC)) e presenescent alle ovaie normali (PSN) e linee di cellule senescenti (SEN) del fibroblasto. Abbiamo quindi valutato la capacit&agrave; dei fibroblasti PSN e SEN di trasformare 1129DESIGN e IOSE(CMYC) dopo coculture. SEN fibroblasti notevolmente migliorato lo sviluppo neoplastico delle cellule IOSE(CMYC); c&#39;&egrave; stato un aumento fino a 15-fold nella migrazione delle cellule IOSE(CMYC) cocultured con SEN fibroblasti rispetto ai fibroblasti PSN. Medio condizionato dai fibroblasti SEN promosso crescita ancoraggio-indipendente delle cellule IOSE(CMYC). Abbiamo studiato le interazioni delle cellule epiteliali del fibroblasto in modelli heterotypic sferoide tridimensionale. Colorazione immunoistochimica Dual di sferoidi per un marcatore di proliferazione (MIB-1) e citocheratina 18 indicato che SEN fibroblasti inducono circa un aumento di cinque volte nella proliferazione delle cellule IOSE(CMYC) rispetto alla cocultures con fibroblasti PSN. SEN, ma non nei fibroblasti PSN, anche indussero atipia nucleare delle cellule epiteliali in sferoidi tridimensionale. Questi dati suggeriscono per la prima volta che l&#39;accumulo di senescenti, o perdita dei fibroblasti presenescent, possono promuovere lo sviluppo neoplastico delle cellule OSE parzialmente trasformate in vitro e illustra il potere di usare modellazione tridimensionale heterotypic per acquisire migliori conoscenze in eziologia sottostante lo sviluppo del cancro ovarico epiteliale.

Fibroblasti senescenti promuovono la trasformazione neoplastica di parzialmente trasformate cellule epiteliali ovariche in un modello tridimensionale del cancro ovarico stadio presto.

&#x5B9A;&#x8A55;&#x306E;&#x3042;&#x308B;&#x75AB;&#x5B66;&#x7684;&#x30EA;&#x30B9;&#x30AF;&#x8981;&#x56E0; (&#x30D1;&#x30EA;&#x30C6;&#x30A3;&#x3001;&#x7D4C;&#x53E3;&#x907F;&#x598A;&#x85AC;&#x306E;&#x4F7F;&#x7528;) &#x304C;&#x9589;&#x7D4C;&#x524D;&#x3067;&#x3059;&#x304C;&#x6700;&#x3082;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; postmenopausally&#x3001;&#x8A3A;&#x65AD;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x84C4;&#x7A4D;&#x4F75;&#x7528;&#x30ED;&#x30B9; presenescent &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x76AE;&#x8CEA;&#x5185;&#x306E;&#x3068;&#x3068;&#x3082;&#x306B;&#x3001;&#x8001;&#x5316;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x8868;&#x9762;&#x4E0A;&#x76AE; (OSE) &#x30BB;&#x30EB;&#x304B;&#x3089;&#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x65E9;&#x671F;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x7ACB;&#x3066;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3092;&#x30C6;&#x30B9;&#x30C8;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x521D;&#x671F;&#x30E1;&#x30BF;&#x30A2;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9; CMYC &#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; &#xFF08;IOSE(CMYC)) &#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3; presenescent (PSN) &#x3068;&#x8001;&#x5316; (&#x30BB;&#x30F3;) &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x30BB;&#x30EB;&#x30E9;&#x30A4;&#x30F3;&#x3002; &#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6A21;&#x5023;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x306E; OSE (IOSE) &#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x8A2D;&#x7ACB;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;IOSE &#x304A;&#x3088;&#x3073; IOSE(CMYC) &#x5171;&#x57F9;&#x990A;&#x5F8C;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3059;&#x308B; PSN &#x3068;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x80FD;&#x529B;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x3001;&#x5927;&#x5E45;&#x306B; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;;&#x30BB;&#x30F3;&#x306F;&#x3001;PSN &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x57F9;&#x990A; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x904A;&#x8D70;&#x6027;&#x6700;&#x5927; 15-fold &#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x99B4;&#x5316;&#x57F9;&#x5730;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x304B;&#x3089;&#x30A2;&#x30F3;&#x30AB;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B8;&#x72EC;&#x7ACB; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6210;&#x9577;&#x3092;&#x63A8;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x3001;&#x6709;&#x6027; 3&#x6B21;&#x5143;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x5897;&#x6B96;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC; (MIB-1&#xFF09; &#x3068;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30B1;&#x30E9;&#x30C1;&#x30F3; 18 &#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4E8C;&#x91CD;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;&#x7684;&#x67D3;&#x8272;&#x30BB;&#x30F3;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE; IOSE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x8907;&#x5408; PSN &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x5897;&#x6B96;&#x3067;&#x306E;&#x7D04; 5 &#x500D;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x92AD;&#x3001;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x306A;&#x3044; PSN &#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6838;&#x7570;&#x578B;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x521D;&#x306E;&#x6642;&#x9593;&#x3092;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x8001;&#x5316;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x307E;&#x305F;&#x306F; presenescent &#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F; OSE &#x7D30;&#x80DE; in vitro &#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x3001;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x75C5;&#x56E0;&#x306B;&#x826F;&#x3044;&#x6D1E;&#x5BDF;&#x529B;&#x3092;&#x5F97;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6709;&#x6027;&#x306E; 3&#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x306E;&#x529B;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30E1;&#x30BF;&#x30A2;&#x30CA;&#x30E9;&#x30A4;&#x30B7;&#x30B9;&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E; 3 &#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x8001;&#x5316;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

(&#xD328;&#xB9AC;&#xD2F0;, &#xACBD;&#xAD6C; &#xD53C;&#xC784;&#xC57D; &#xC0AC;&#xC6A9;) &#xC798; &#xC124;&#xB9BD; &#xC5ED;&#xD559;&#xC801; &#xC704;&#xD5D8; &#xC694;&#xC18C;&#xB294; premenopausal &#xAC00;&#xC7A5; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; postmenopausally, &#xC9C4;&#xB2E8; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB09C;&#xC18C; &#xD53C; &#xC9C8; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; presenescent &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC758; &#xBD80;&#xC218;&#xC801;&#xC778; &#xC190;&#xC2E4; &#xD568;&#xAED8; &#xB178;&#xD654; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xCD95;&#xC801; &#xAC1C;&#xC2DC;&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xAC1C;&#xBC1C; &#xB09C;&#xC18C; &#xD45C;&#xBA74; &#xC0C1;&#xD53C; (OSE) &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCD09;&#xC9C4; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xC138;&#xC6E0;&#xB2E4;. &#xC774; &#xD14C;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xD558;&#xB824;&#xBA74; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD658; CMYC oncogene (IOSE(CMYC)) &#xBC0F; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xB09C;&#xC18C; presenescent (PSN) &#xBC0F; &#xB178;&#xD654; (&#xC13C;) fibroblast &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; overexpressing&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xB294; &#xBD88;&#xBA78; &#xD558; &#xAC8C; OSE (IOSE) &#xC140; &#xB77C;&#xC778; &#xC124;&#xB9BD;. &#xC6B0;&#xB9AC; &#xB2E4;&#xC74C; IOSE &#xBC0F; IOSE(CMYC) coculture &#xD6C4;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xD658;&#xD560; PSN&#xACFC; &#xC13C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xB2A5;&#xB825;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xB294; IOSE(CMYC) &#xC140;; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0; &#xD06C;&#xAC8C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; PSN &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC640; cocultured IOSE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xB9C8;&#xC774;&#xADF8;&#xB808;&#xC774;&#xC158;&#xC5D0; &#xCD5C;&#xB300; 15 &#xC99D;&#xAC00; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC13C; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC14;&#xB978;&#xB41C; &#xB9E4;&#xCCB4; &#xC2B9;&#xC9C4; IOSE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xC575;&#xCEE4;&#xB9AC;&#xC9C0; &#xB3C5;&#xB9BD;&#xC801;&#xC778; &#xC131;&#xC7A5;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; heterotypic 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; fibroblast &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC744; &#xACF5;&#xBD80; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB4C0;&#xC5BC; immunohistochemical &#xC5BC;&#xB8E9;&#xC774; &#xD655;&#xC0B0; &#xB9C8;&#xCEE4; (MIB-1) &#xBC0F; cytokeratin-18&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; spheroids&#xC758; &#xC13C; &#xAC8C;&#xC7AC; PSN &#xAC8C;&#xC7AC;&#xC640; cocultures &#xAE30;&#xC900;&#xC73C;&#xB85C; IOSE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC99D;&#xC2DD;&#xC5D0; &#xC57D; 5 &#xBC30; &#xC99D;&#xAC00; &#xC720;&#xB3C4; &#xD45C;&#xC2DC;. &#xC13C;, &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; PSN &#xAC8C;&#xC7AC; &#xD558;&#xC9C0; &#xB610;&#xD55C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; spheroids &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD575; atypia &#xC720;&#xB3C4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xB294; &#xCC98;&#xC74C; &#xD558;&#xB294; &#xAC83;&#xC774; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;&#xC758; &#xB178;&#xD654;, &#xCD95;&#xC801; &#xB610;&#xB294; presenescent &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; OSE &#xC138;&#xD3EC; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC744; &#xD64D;&#xBCF4;&#xD560; &#xC218; &#xBC0F; heterotypic 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xAE30;&#xBCF8; &#xBCD1; &#xC778;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB354; &#xB098;&#xC740; &#xD1B5;&#xCC30;&#xB825;&#xC744; &#xC5BB;&#xC744; &#xC218;&#xC758; &#xD798;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xB178;&#xD654; &#xC12C;&#xC720; &#xC544; &#xC138;&#xD3EC; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC758; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD654; &#xCD09;&#xC9C4;.

Mayor&iacute;a de los c&aacute;nceres ov&aacute;ricos epiteliales se diagnostican postmenopausally, aunque los factores de riesgo epidemiol&oacute;gicos bien establecidos (paridad, uso de anticonceptivos orales) son premenop&aacute;usicos. Presumimos que acumulaci&oacute;n de fibroblastos senescentes, junto con la concomitante p&eacute;rdida de fibroblastos presenescent dentro de la corteza ov&aacute;rica, promueve la iniciaci&oacute;n y desarrollo temprano de c&aacute;ncer de ovario de las ov&aacute;ricas c&eacute;lulas epiteliales superficiales (OSE). Para probar esto, hemos establecido l&iacute;neas celulares inmortalizadas de OSE (IOSE) que imitan la transformaci&oacute;n neopl&aacute;sica temprana por overexpressing el oncog&eacute;n CMYC (IOSE(CMYC)) y presenescent ov&aacute;rica normal (PSN) y l&iacute;neas de celulares de fibroblastos de senescentes (SEN). Luego se evalu&oacute; la capacidad de transformar IOSE y IOSE(CMYC) despu&eacute;s de cocultivo de fibroblastos PSN y SEN. SEN fibroblastos mejorado significativamente el desarrollo neopl&aacute;sica de c&eacute;lulas IOSE(CMYC); hubo un aumento hasta de 15 dobleces en la migraci&oacute;n de c&eacute;lulas IOSE(CMYC) cocultured con SEN fibroblastos en comparaci&oacute;n con los fibroblastos PSN. Medio condicionado de fibroblastos SEN promovi&oacute; el crecimiento de anclaje independiente de c&eacute;lulas IOSE(CMYC). Estudiamos las interacciones de la c&eacute;lula epitelial de fibroblastos en modelos heterot&iacute;picos esferoide tridimensional. La coloraci&oacute;n de immunohistochemical dual de esferoides un marcador de proliferaci&oacute;n (MIB-1) y cytokeratin-18 indica que SEN fibroblastos inducen aproximadamente una quintuplicaci&oacute;n en la proliferaci&oacute;n de las c&eacute;lulas IOSE(CMYC) en relaci&oacute;n con cocultures con fibroblastos PSN. SEN, pero no los fibroblastos PSN, tambi&eacute;n indujeron atipia nuclear en las c&eacute;lulas epiteliales en esferoides tridimensionales. Estos datos sugieren por primera vez que la acumulaci&oacute;n de senescentes, o p&eacute;rdida de fibroblastos presenescent, puede promover el desarrollo neopl&aacute;sica de las c&eacute;lulas OSE parcialmente transformadas en vitro e ilustra el poder de utilizar modelado tridimensional heterot&iacute;pico para hacerse una mejor idea en la etiolog&iacute;a subyacente en el desarrollo de c&aacute;ncer de ovario epitelial.

Fibroblastos senescentes promoci&oacute;n la transformaci&oacute;n neopl&aacute;sica de c&eacute;lulas epiteliales ov&aacute;ricas parcialmente transformadas en un modelo tridimensional del c&aacute;ncer de ovario de etapa temprana.

&#x6211;&#x4EEC;&#x7528;&#x4E8E;&#x529F;&#x80FD;&#x6027;&#x4E92;&#x8865;&#x529E;&#x6CD5;&#x8BC6;&#x522B;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x548C;&#x5047;&#x5B9A;&#x4E3A;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7684;&#x6CBB;&#x7597;&#x9776;&#x70B9;&#x3002;&#x5FAE;&#x683C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7CFB; TOV21G 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4F53;&#x5916;&#x548C;&#x4F53;&#x5185;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x82AF;&#x7247;&#x5206;&#x6790; TOV21G(+18) &#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66;&#x5728;&#x786E;&#x5B9A; 14&#x3001; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x660E;&#x663E;&#x6297;&#x539F;&#x5E76;&#x56E0;&#x6B64;&#x4E0E;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x76F8;&#x5173;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x4FE1;&#x4F7F; RNA &#x53CA;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x5206;&#x6790;&#xFF0C;&#x56E0;&#x4E3A;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x989D;&#x5916;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x7684;&#x8868;&#x793A;&#xFF0C;EPB41L3 (&#x7EA2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x5E26; 3 4.1 &#x6837;&#xFF0C;&#x66FF;&#x4EE3;&#x540D;&#x79F0; DAL-1 &#x548C; 4.1B) &#x662F;&#x4E00;&#x4E2A;&#x5019;&#x9009;&#x4EBA;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x6291;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x5370;&#x8FF9;&#x6CD5;&#x5206;&#x6790;&#x8868;&#x660E; EPB41L3 &#x5728; TOV21G(+18) &#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x6C7D;&#x8F66;&#xFF0C;&#x5728;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7EBF;&#xFF0C;&#x8868;&#x793A;&#x5DF2;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x4F46;&#x7F3A;&#x5E2D; 19 &#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x7B2C; 15 (78%)&#x3002;&#x8868;&#x8FBE;&#x5F0F;&#x4F7F;&#x7528;&#x514D;&#x75AB;&#x7EC4;&#x5316;&#xFF0C;66%&#x7684; 794 &#x521B;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x8868;&#x660E;&#x6CA1;&#x6709; EPB41L3 &#x76F8;&#x6BD4;&#x53EA;&#x6709; 24%&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x826F;&#x6027;&#x80BF;&#x7624;&#x53CA;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7684; 0%&#x3002;EPB41L3 &#x5E7F;&#x6CDB;&#x7532;&#x57FA;&#x5316;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x7EC6;&#x80DE;&#x548C;&#x539F;&#x53D1;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x76F8;&#x6BD4; (P =.00004), &#x6697;&#x793A;&#x8FD9;&#x53EF;&#x80FD;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x5931;&#x6D3B;&#x7684;&#x673A;&#x5236;&#x3002;EPB41L3 &#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x4E09;&#x7EF4;&#x591A;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7403;&#x4F53;&#x6A21;&#x578B;&#x672C;&#x6784; nestin &#x9020;&#x6210;&#x663E;&#x8457;&#x7684;&#x751F;&#x957F;&#x6291;&#x5236;&#x548C;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x3002;&#x4F20;&#x8F93;&#x548C;&#x626B;&#x63CF;&#x7535;&#x955C;&#x89C2;&#x5BDF;&#x8868;&#x660E;&#x8BB8;&#x591A; EPB41L3 &#x8868;&#x793A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x548C; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x6350;&#x52A9;&#x6536;&#x4EF6;&#x4EBA;&#x6DF7;&#x5408;&#x52A8;&#x529B;&#x8F66;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x8868;&#x660E; EPB41L3 &#x8D1F;&#x8D23;&#x540E; 18 &#x53F7;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x57FA;&#x56E0;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4F3C;&#x4E4B;&#x5904;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;EPB41L3 &#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x4E09;&#x7EF4;&#x7403;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x6A21;&#x578B;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x8BE5; nestin EPB41L3 &#x8BF1;&#x5BFC;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5E7F;&#x6CDB;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;

&#x5FAE;&#x683C;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x8F6C;&#x79FB;&#x6807;&#x8BC6; EPB41L3 &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x4E2A;&#x529F;&#x80FD;&#x6291;&#x5236;&#x5668;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x3002;

We used a functional complementation approach to identify tumor-suppressor genes and putative therapeutic targets for ovarian cancer. Microcell-mediated transfer of chromosome 18 in the ovarian cancer cell line TOV21G induced in vitro and in vivo neoplastic suppression. Gene expression microarray profiling in TOV21G(+18) hybrids identified 14 candidate genes on chromosome 18 that were significantly overexpressed and therefore associated with neoplastic suppression. Further analysis of messenger RNA and protein expression for these genes in additional ovarian cancer cell lines indicated that EPB41L3 (erythrocyte membrane protein band 4.1-like 3, alternative names DAL-1 and 4.1B) was a candidate ovarian cancer-suppressor gene. Immunoblot analysis showed that EPB41L3 was activated in TOV21G(+18) hybrids, expressed in normal ovarian epithelial cell lines, but was absent in 15 (78%) of 19 ovarian cancer cell lines. Using immunohistochemistry, 66% of 794 invasive ovarian tumors showed no EPB41L3 expression compared with only 24% of benign ovarian tumors and 0% of normal ovarian epithelial tissues. EPB41L3 was extensively methylated in ovarian cancer cell lines and primary ovarian tumors compared with normal tissues (P = .00004), suggesting this may be the mechanism of gene inactivation in ovarian cancers. Constitutive reexpression of EPB41L3 in a three-dimensional multicellular spheroid model of ovarian cancer caused significant growth suppression and induced apoptosis. Transmission and scanning electron microscopy demonstrated many similarities between EPB41L3-expressing cells and chromosome 18 donor-recipient hybrids, suggesting that EPB41L3 is the gene responsible for neoplastic suppression after chromosome 18 transfer. Finally, an inducible model of EPB41L3 expression in three-dimensional spheroids confirmed that reexpression of EPB41L3 induces extensive apoptotic cell death in ovarian cancers.

Microcell-mediated chromosome transfer identifies EPB41L3 as a functional suppressor of epithelial ovarian cancers.

Nous avons utilis&eacute; une approche de compl&eacute;mentation fonctionnelle pour identifier les g&egrave;nes suppresseurs de tumeur et putatifs cibles th&eacute;rapeutiques pour le cancer de l&#39;ovaire. Transfert de Microcell par l&#39;interm&eacute;diaire du chromosome 18 dans la lign&eacute;e de cellules de cancer de l&#39;ovaire TOV21G induite par compression n&eacute;oplasique in vitro et in vivo. Gene expression microarray profilage chez les hybrides TOV21G(+18) identifi&eacute; 14 g&egrave;nes candidats sur le chromosome 18 qui &eacute;taient significativement surexprim&eacute;e et donc associ&eacute; &agrave; la r&eacute;pression n&eacute;oplasique. Une analyse plus pouss&eacute;e de l&#39;ARN messager et l&#39;expression des prot&eacute;ines de ces g&egrave;nes dans des lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire suppl&eacute;mentaire a indiqu&eacute; que EPB41L3 (&eacute;rythrocytaire membrane prot&eacute;ine bande 4.1-like 3, noms alternatifs DAL-1 et 4. 1 b) est un g&egrave;ne suppresseur du cancer ovarien. Immunobuvardage ont montr&eacute; que EPB41L3 a &eacute;t&eacute; activ&eacute; chez les hybrides TOV21G(+18), exprim&eacute;es dans les lign&eacute;es des cellules &eacute;pith&eacute;liales ovariennes normales, mais qu&#39;il &eacute;tait absent dans 15 (78 %) de 19 lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire. Par immunohistochimie, 66 % de 794 tumeurs ovariennes invasives ont montr&eacute; aucune EPB41L3 expression contre seulement 24 % des tumeurs ovariennes b&eacute;nignes et 0 % de tissus &eacute;pith&eacute;liaux ovaires normaux. EPB41L3 a &eacute;t&eacute; largement m&eacute;thyl&eacute; dans les lign&eacute;es cellulaires de cancer de l&#39;ovaire et les tumeurs ovariennes primaires compar&eacute;es aux tissus normaux (P =.00004), sugg&eacute;rant cela peut &ecirc;tre le m&eacute;canisme de l&#39;inactivation de g&egrave;nes dans les cancers de l&#39;ovaire. R&eacute; constitutif de EPB41L3 dans un mod&egrave;le tridimensionnel sph&eacute;ro&iuml;de multicellulaires de cancer de l&#39;ovaire caus&eacute; la suppression de la croissance importante et induit l&#39;apoptose. Transmission et microscopie &eacute;lectronique &agrave; balayage a montr&eacute; beaucoup de similitudes entre les cellules exprimant l&#39;EPB41L3 et des hybrides entre donateurs et b&eacute;n&eacute;ficiaires du chromosome 18, sugg&eacute;rant que EPB41L3 est le g&egrave;ne responsable de la r&eacute;pression n&eacute;oplasique apr&egrave;s transfert du chromosome 18. Enfin, un mod&egrave;le induisible d&#39;expression EPB41L3 en sph&eacute;ro&iuml;des tridimensionnelles a confirm&eacute; cette r&eacute; de EPB41L3 induit la mort cellulaire par apoptose vaste dans les cancers de l&#39;ovaire.

Transfert de chromosome m&eacute;di&eacute;e par Microcell identifie EPB41L3 comme un suppresseur fonctionnelle des cancers &eacute;pith&eacute;liaux de l&#39;ovaire.

Wir haben einen funktionelle Erg&auml;nzung Ansatz um Tumorsuppressor Gene und vermeintliche therapeutische Targets f&uuml;r Eierstockkrebs zu identifizieren. MicroCell-vermittelter &Uuml;bertragung von Chromosom 18 in die Eierstockkrebs-Zelllinie TOV21G induziert in vitro und in vivo neoplastische Unterdr&uuml;ckung. Gen Ausdruck Microarray Profilerstellung in TOV21G(+18) Hybriden identifiziert 14 Kandidatengene auf Chromosom 18, die deutlich Pleuramesotheliom und daher neoplastische Unterdr&uuml;ckung zugeordnet wurden. Weiterf&uuml;hrende Analysen der Boten-RNA und Protein-Ausdruck f&uuml;r diese Gene in zus&auml;tzliche Eierstock-Krebs-Zelllinien, die angegebenen EPB41L3 (Erythrozyten Membrane Protein Band 4.1-wie 3, alternative Namen DAL-1 und 4.1B) war ein Kandidat Eierstock Krebs-Tumorsuppressor-Gen. Immunoblot Analyse zeigte, dass EPB41L3 in TOV21G(+18)-Hybriden, ausgedr&uuml;ckt in normalen ovariellen epithelialen Zelllinien, aktiviert wurde, aber abwesend war in 15 (78 %) von 19 ovarian Krebs-Zelllinien. Verwenden Immunohistochemistry, 66 % der 794 invasive Eierstockkrebs zeigte keine EPB41L3 Ausdruck gegen&uuml;ber nur 24 % der gutartigen Eierstockkrebs und 0 % des normalen ovariellen epithelialen Geweben. EPB41L3 wurde ausgiebig im Eierstock-Krebs-Zelllinien und prim&auml;re Eierstockkrebs im Vergleich zu normalen Geweben methyliert (P =.00004 stehen vorschlagen, dies kann sein, dass der Mechanismus der Gen-Inaktivierung in Eierstockkrebs. Konstitutive Reexpression des EPB41L3 in einem dreidimensionalen vielzelligen Sph&auml;roid-Modell von Eierstock-Krebs verursacht deutliches Wachstum Unterdr&uuml;ckung und induzierten Apoptose. &Uuml;bertragung und Rasterelektronenmikroskopie zeigten viele &Auml;hnlichkeiten zwischen EPB41L3-Ausdruck Zellen und Chromosom 18-Geber-Empf&auml;nger-Hybriden, was darauf hindeutet, dass EPB41L3 das Gen f&uuml;r neoplastische Unterdr&uuml;ckung nach Chromosom 18 &Uuml;bertragung verantwortlich ist. Schlie&szlig;lich, ein durch Induktion erh&auml;ltliche Modell der EPB41L3 Ausdruck in dreidimensionale Sph&auml;roide best&auml;tigt die Reexpression von EPB41L3 induziert umfangreiche Apoptotic Zellentod im Eierstockkrebs.

MicroCell-vermittelter Chromosom Transfer bezeichnet EPB41L3 als eine funktionale Entst&ouml;rer der epithelialer Eierstockkrebs.

Abbiamo utilizzato un approccio di complementazione funzionale per identificare i geni del tumore-soppressore e putativi bersagli terapeutici per il cancro ovarico. Microcell-mediato trasferimento del cromosoma 18 nella linea cellulare di carcinoma ovarico TOV21G indotta da soppressione neoplastica in vitro e in vivo. Gene expression microarray profiling in ibridi TOV21G(+18) identificato 14 geni sul cromosoma 18 erano significativamente overexpressed e pertanto associato soppressione neoplastica. Ulteriori analisi di RNA messaggero e di espressione della proteina per questi geni in linee cellulari di cancro ovarico aggiuntive indicate che EPB41L3 (eritrociti membrana proteina banda 4.1-come 3, nomi alternativi DAL-1 e 4.1B) &egrave; stato un gene del cancro ovarico-soppressore candidato. Immunoblot analisi ha mostrato che EPB41L3 &egrave; stato attivato in ibridi TOV21G(+18), espressi in linee cellulari epiteliali ovarico normale, ma era assente in 15 (78%) di 19 linee di cellule di carcinoma ovarico. Espressione mediante immunoistochimica, 66% dei tumori ovarici invasivi 794 ha mostrato nessun EPB41L3 confrontato con solo il 24% dei tumori ovarici benigni e 0% dei tessuti epiteliali ovarici normali. EPB41L3 &egrave; stato ampiamente metilato in linee di cellule di carcinoma ovarico e primari tumori ovarici rispetto ai tessuti normali (P =.00004 dai suggerendo questo pu&ograve; essere il meccanismo di inattivazione genica nei tumori ovarici. Reexpression costitutiva di EPB41L3 in un modello tridimensionale sferoide pluricellulari del cancro ovarico ha causato la soppressione di una crescita significativa e induce apoptosi. Trasmissione e microscopia elettronica a scansione hanno dimostrato molte analogie tra le cellule che esprimono EPB41L3 e ibridi di donatore-ricevente del cromosoma 18, suggerendo che EPB41L3 &egrave; il gene responsabile della soppressione neoplastica dopo il trasferimento del cromosoma 18. Infine, un modello viscoelastico di espressione EPB41L3 in sferoidi tridimensionale ha confermato che reexpression di EPB41L3 induce la morte delle cellule apoptotic estesa nei tumori ovarici.

Trasferimento mediato Microcell cromosoma identifica EPB41L3 come un funzionale soppressore dei tumori epiteliali dell&#39;ovaio.

&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3068;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x63A8;&#x5B9A;&#x306E;&#x6CBB;&#x7642;&#x4E0A;&#x306E;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x88DC;&#x5B8C;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x9001;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A; TOV21G &#x3067; 18 &#x756A;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E; in vitro &#x304A;&#x3088;&#x3073; in vivo &#x3067;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED; &#x30A2;&#x30EC;&#x30A4;&#x306E; TOV21G(+18) &#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x8ECA;&#x3067;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; 18 &#x5927;&#x5E45;&#x306B;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x767A;&#x73FE;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x3057;&#x305F;&#x304C;&#x3063;&#x3066;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x4E0A;&#x306E; 14 &#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x30E1;&#x30C3;&#x30BB;&#x30F3;&#x30B8;&#x30E3;&#x30FC; RNA &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x3092;&#x3055;&#x3089;&#x306B; EPB41L3 &#xFF08;&#x8D64;&#x8840;&#x7403;&#x819C;&#x86CB;&#x767D;&#x8CEA;&#x30D0;&#x30F3;&#x30C9; 4.1 &#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306A; 3 &#x4EE3;&#x66FF;&#x540D; DAL 1 &#x3068; 4.1B&#xFF09; &#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x5019;&#x88DC;&#x3002;&#x30A4;&#x30E0;&#x30CE;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30C8;&#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F; EPB41L3 TOV21G(+18) &#x96D1;&#x7A2E;&#x3001;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x884C;&#x3067;&#x8868;&#x73FE;&#x3067;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C6;&#x30A3;&#x30D6;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x304C;&#x6B20;&#x5E2D;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068; 15 (78%) 19 &#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x3067;&#x3002;&#x514D;&#x75AB;&#x7D44;&#x7E54;&#x5316;&#x5B66;, 794 &#x306E;&#x4FB5;&#x8972;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E; 66 &#xFF05; &#x306F;&#x3001;EPB41L3 &#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x5F0F;&#x306F;&#x3001;&#x552F;&#x4E00;&#x306E;&#x826F;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306E; 24% &#x3068;&#x6B63;&#x5E38;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7D44;&#x7E54;&#x306E; 0 &#xFF05; &#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3002;EPB41L3 &#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x5E83;&#x7BC4;&#x56F2;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x682A;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x6B63;&#x5E38;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x3066;&#x4E00;&#x6B21;&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x30E1;&#x30C1;&#x30EB;&#x5316; (P =.00004 &#x540D;&#x3053;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x4E0D;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x306E;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x5506;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;EPB41L3 &#x306E;&#x69CB;&#x6210;&#x5F0F;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3;&#x5375;&#x5DE3;&#x304C;&#x3093;&#x306E;&#x591A;&#x7D30;&#x80DE;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x306E; 3&#x6B21;&#x5143;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3067;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x6210;&#x9577;&#x306E;&#x6291;&#x5236;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x30A2;&#x30DD;&#x30C8;&#x30FC;&#x30B7;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3002;&#x4F1D;&#x9001;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8D70;&#x67FB;&#x578B;&#x96FB;&#x5B50;&#x9855;&#x5FAE;&#x93E1; EPB41L3 &#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; EPB41L3 &#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18 &#x8EE2;&#x9001;&#x5F8C;&#x306E;&#x816B;&#x760D;&#x6291;&#x5236;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506;&#x3059;&#x308B;&#x67D3;&#x8272;&#x4F53; 18 &#x306E;&#x30C9;&#x30CA;&#x30FC;&#x53D7;&#x4FE1;&#x8005;&#x30CF;&#x30A4;&#x30D6;&#x30EA;&#x30C3;&#x30C9;&#x8ECA;&#x3068;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x985E;&#x4F3C;&#x70B9;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6700;&#x5F8C;&#x306B;, EPB41L3 &#x5F0F;&#x4E09;&#x6B21;&#x5143;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x3067;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x305D;&#x306E;&#x30AF;&#x30EA;&#x30B9;&#x30BF;&#x30EA;&#x30F3; EPB41L3 &#x306E;&#x78BA;&#x8A8D;&#x5E83;&#x7BC4;&#x306A;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D30;&#x80DE;&#x6B7B;&#x3092;&#x8A98;&#x5C0E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x67D3;&#x8272;&#x4F53;&#x306E;&#x30DE;&#x30A4;&#x30AF;&#x30ED;&#x30BB;&#x30EB;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x305F;&#x8EE2;&#x9001; EPB41L3 &#x306E;&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x306E;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x30B5;&#x30D7;&#x30EC;&#x30C3;&#x30B5;&#x30FC;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C;&#xAE30; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC0C1; &#xCE58;&#xB8CC; &#xBAA9;&#xD45C;&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558;&#xB294; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xBCF4;&#xC644;&#xC131; &#xC811;&#xADFC; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. Microcell &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC1A1; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; tov21g&#xC5D0;&#xC11C;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC870;&#xAC74; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xB3C4;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xD604; microarray TOV21G(+18) &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C;&#xB9C1;&#xC5D0; overexpressed &#xD06C;&#xAC8C; &#xB418; &#xACE0; &#xB530;&#xB77C;&#xC11C; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 14 &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xCD94;&#xAC00; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0;&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD45C;&#xC2DC;&#xB97C; &#xC704;&#xD55C; &#xBA54;&#xC2E0;&#xC800; RNA&#xC640; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD45C;&#xC815; &#xBD84;&#xC11D; &#xCD94;&#xAC00; EPB41L3 (&#xC801;&#xD608;&#xAD6C; &#xB9C9; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xBC34;&#xB4DC; 4.1 &#xAC19;&#xC740; 3 DAL 1 &#xB300;&#xCCB4; &#xC774;&#xB984;&#xACFC; 4.1B)&#xB294; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC5B5;&#xC81C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;. Immunoblot &#xBD84;&#xC11D; &#xBCF4;&#xC600;&#xB2E4; EPB41L3 TOV21G(+18) &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;, &#xC815;&#xC0C1; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778; &#xB2E8;&#xC704;&#xB85C; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4; &#xD558;&#xC9C0;&#xB9CC; &#xACB0; &#xC11D; &#xD588;&#xB2E4; 19 &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC758; 15 (78%). &#xAE30;&#xC220;, 794 &#xCE68;&#xB7B5; &#xC801; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 66% &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC900; &#xC544;&#xBB34; epb41l3&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xC2DD;&#xB9CC; &#xC591;&#xC131; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591;&#xC758; 24%&#xC640; 0% &#xC815;&#xC0C1; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC870;&#xC9C1;&#xC758; &#xBE44;&#xAD50;. Epb41l3&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xC870;&#xC9C1;&#xC5D0; &#xBE44;&#xD574; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB09C;&#xC18C; &#xC885;&#xC591; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC; &#xB77C;&#xC778;&#xC5D0; &#xAC20; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD558; &#xAC8C; (P =.00004),&#xC774; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBE44;&#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC774; &#xB420; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xC81C;&#xC548; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; 3 &#xCC28;&#xC6D0; &#xB2E4;&#xC138;&#xD3EC; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xBAA8;&#xB378;&#xC5D0;&#xC11C; epb41l3&#xC758; &#xC81C;&#xC815; reexpression &#xBC1C;&#xC0DD; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC131;&#xC7A5; &#xC5B5;&#xC81C; &#xBC0F; apoptosis &#xC720;&#xB3C4;. &#xC804;&#xC1A1; &#xBC0F; &#xC804;&#xC790; &#xD604;&#xBBF8;&#xACBD;&#xC744; &#xC2A4;&#xCE90;&#xB2DD; EPB41L3 &#xD45C;&#xD604; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xAE30;&#xC99D; &#xBC1B;&#xB294; &#xD558;&#xC774;&#xBE0C;&#xB9AC;&#xB4DC;, &#xC81C;&#xC548; &#xD558;&#xB294; EPB41L3 &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; 18 &#xC804;&#xC1A1; &#xD6C4; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC5B5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC740; &#xC0AC;&#xC774; &#xB9CE;&#xC740; &#xC720;&#xC0AC;&#xC810;&#xC744; &#xC2DC;&#xC5F0; &#xD588;&#xB2E4;. &#xB9C8;&#xC9C0;&#xB9C9;&#xC73C;&#xB85C;, 3 &#xCC28;&#xC6D0; spheroids EPB41L3 &#xD45C;&#xD604;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBAA8;&#xB378; &#xD655;&#xC778;&#xC744; reexpression epb41l3&#xC758; &#xAD11;&#xBC94;&#xC704; &#xD55C; apoptotic &#xC138;&#xD3EC; &#xC8FD;&#xC74C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD55C;&#xB2E4;.

&#xC5FC;&#xC0C9;&#xCCB4; Microcell &#xC911;&#xC7AC; &#xC804;&#xC1A1; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC758; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5B5;&#xC555;&#xC73C;&#xB85C; epb41l3&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Utilizamos un enfoque de complementaci&oacute;n funcional para identificar genes supresores y posibles dianas terap&eacute;uticas para el c&aacute;ncer ov&aacute;rico. Microcell-mediado transferencia del cromosoma 18 en la l&iacute;nea celular de c&aacute;ncer de ovario TOV21G inducida por la supresi&oacute;n neopl&aacute;sica in vitro e in vivo. Microarrays de expresi&oacute;n de gene perfilado en TOV21G(+18) h&iacute;bridos identifican 14 genes candidatos en el cromosoma 18 que se sobreexpresa significativamente y por lo tanto asociados con supresi&oacute;n neopl&aacute;sica. An&aacute;lisis del ARN mensajero y expresi&oacute;n de la prote&iacute;na adicional para estos genes en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario adicional indicaron que EPB41L3 (eritrocito membrana prote&iacute;na banda 3 4.1-como, nombres alternativos DAL-1 y 4.1B) era un gen de c&aacute;ncer ov&aacute;rico-supresor de candidato. An&aacute;lisis de Immunoblot demostr&oacute; que EPB41L3 se activ&oacute; en h&iacute;bridos TOV21G(+18), expresados en las l&iacute;neas de la c&eacute;lula epitelial ov&aacute;rico normal, pero estaba ausente en 15 (78%) de 19 l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario. Usando immunohistochemistry, 66% de los tumores de ovarios invasivos 794 no demostr&oacute; EPB41L3 expresi&oacute;n en comparaci&oacute;n con s&oacute;lo 24% de los tumores ov&aacute;ricos benignos y 0% de los tejidos epiteliales ov&aacute;ricos normales. EPB41L3 fue desnaturalizado extensivamente en l&iacute;neas celulares de c&aacute;ncer de ovario y tumores ov&aacute;ricos primarios en comparaci&oacute;n con los tejidos normales (P =.00004), sugiriendo que esto puede ser el mecanismo de la inactivaci&oacute;n del gen en el ovario. Reexpresi&oacute;n constitutiva de EPB41L3 en un modelo tridimensional esferoide multicelulares de c&aacute;ncer de ovario hab&iacute;a causado suprimir el crecimiento significativo e indujo apoptosis. Transmisi&oacute;n y microscop&iacute;a electr&oacute;nica demostraron muchas similitudes entre c&eacute;lulas EPB41L3-expresi&oacute;n y h&iacute;bridos de donantes y receptores de cromosoma 18, sugiriendo que el EPB41L3 es el gene responsable de neopl&aacute;sica supresi&oacute;n despu&eacute;s de la transferencia del cromosoma 18. Por &uacute;ltimo, un modelo inducible de expresi&oacute;n EPB41L3 en esferoides tridimensionales confirm&oacute; que reexpresi&oacute;n de EPB41L3 induce muerte celular apopt&oacute;tica extensa en c&aacute;nceres ov&aacute;ricos.

Transferencia del cromosoma mediada por Microcell identifica EPB41L3 como un supresor funcional de ovario epitelial.

&#x66F4;&#x591A;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#xFF0C;&#x6BD4;&#x6240;&#x6709;&#x5176;&#x4ED6;&#x5987;&#x79D1;&#x764C;&#x75C7;&#x7684;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x5E10;&#x6237;&#x76F8;&#x7ED3;&#x5408;&#x3002;&#x82E5;&#x8981;&#x8BC6;&#x522B;&#x5E38;&#x89C1;&#x4F4E;-&#x5916;&#x663E;&#x7387;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FDB;&#x884C;&#x4E86; 507,094 &#x5355;&#x6838;&#x82F7;&#x9178;&#x591A;&#x6001;&#x6027;&#x4E0E;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C; (&#x9644;&#x4F8B;) 1,768 &#x4E2A;&#x4EBA;&#x548C; 2,354 &#x63A7;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x4E0E; 21,955 SNPs &#x5728; 4,162 &#x7684;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#x548C; 4,810 &#x63A7;&#x4EF6;&#xFF0C;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728; 9 p 22 &#xFF08;BNC2&#xFF09; &#x4E2D;&#x786E;&#x8BA4;&#x7684;&#x6613;&#x611F;&#x4F4D;&#x70B9;&#x9274;&#x5B9A;&#x7684;&#x540E;&#x7EED;&#x7684;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5173;&#x8054;&#x7814;&#x7A76;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x62A5;&#x544A;&#x4E5D;&#x4E2A;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9; (&#x5B9A;&#x4E49;&#x4E3A;&#x5177;&#x6709; P &le; 10&#x207B;&#x2074;) &#x786E;&#x5B9A;&#x5206;&#x5C42;&#x6848;&#x4EF6;&#x540E;&#x7684;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x5B66;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CCC;&#x5C3F;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x989D;&#x5916;&#x7684; 4,353 &#x4F8B;&#x548C; 6,021 &#x63A7;&#x4EF6;&#x4E2D;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x786E;&#x8BA4;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x65B0;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x4E0E; P &le; 5 &times; 10&#x207B;&#x2078; (8q24&#xFF0C;P = 8.0 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2075; &#x548C; 2q31&#xFF0C;P = 3.8 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2074;&#xFF09;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E24;&#x4E2A;&#x989D;&#x5916;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x4F4D;&#x70B9;&#xFF0C;&#x63A5;&#x8FD1;&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x7684;&#x610F;&#x4E49; (3q25&#xFF0C;P = 7.1 &times; 10&#x207B;&#x2078; &#x548C; 17q21&#xFF0C;P = 1.4 &times; 10&#x207B;&#x2077;&#xFF09;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x5173;&#x8054;&#x6027;&#x6D46;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x88AB;&#x666E;&#x904D;&#x5F3A;&#x4E8E;&#x5176;&#x4ED6;&#x764C;&#x75C7;&#x5B50;&#x7C7B;&#x578B;&#x3002;&#x5206;&#x6790;&#x548C; BNC2 &#x7684; HOXD1&#x3001; MYC&#x3001; TIPARP &#x548C; SKAP1 &#x5728;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x5EA7;&#x4F4D;&#x4E0A; 9 p 22 &#x652F;&#x6301;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x57FA;&#x56E0;&#x5728;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x53D1;&#x5C55;&#x4E2D;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;

&#x5168;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EC4;&#x5173;&#x8054;&#x7814;&#x7A76;&#x6807;&#x8BC6;&#x5728; 2q31 &#x548C; 8q24 &#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x6613;&#x611F;&#x57FA;&#x56E0;&#x5B9A;&#x4F4D;&#x3002;

Ovarian cancer accounts for more deaths than all other gynecological cancers combined. To identify common low-penetrance ovarian cancer susceptibility genes, we conducted a genome-wide association study of 507,094 SNPs in 1,768 individuals with ovarian cancer (cases) and 2,354 controls, with follow up of 21,955 SNPs in 4,162 cases and 4,810 controls, leading to the identification of a confirmed susceptibility locus at 9p22 (in BNC2). Here, we report on nine additional candidate loci (defined as having P â‰¤ 10â»â´) identified after stratifying cases by histology, which we genotyped in an additional 4,353 cases and 6,021 controls. We confirmed two new susceptibility loci with P â‰¤ 5 Ã— 10â»â¸ (8q24, P = 8.0 Ã— 10â»Â¹âµ and 2q31, P = 3.8 Ã— 10â»Â¹â´) and identified two additional loci that approached genome-wide significance (3q25, P = 7.1 Ã— 10â»â¸ and 17q21, P = 1.4 Ã— 10â»â·). The associations of these loci with serous ovarian cancer were generally stronger than with other cancer subtypes. Analysis of HOXD1, MYC, TIPARP and SKAP1 at these loci and of BNC2 at 9p22 supports a functional role for these genes in ovarian cancer development.

A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24.

Comptes cancer de l&#x26;#39;ovaire plus de d&#xE9;c&#xE8;s que tous les cancers gyn&#xE9;cologiques combin&#xE9;s d&#x26;#39;autres. Pour identifier les communes &#xE0; faible p&#xE9;n&#xE9;trance des g&#xE8;nes de pr&#xE9;disposition au cancer de l&#x26;#39;ovaire, nous avons men&#xE9; une &#xE9;tude d&#x26;#39;association pang&#xE9;nomique de 507 094 SNP dans 1.768 personnes atteintes de cancer de l&#x26;#39;ovaire (cas) et 2,354 contr&#xF4;les, avec un suivi de 21 955 SNP dans 4,162 cas et 4,810 contr&#xF4;les, menant &#xE0; l&#x26;#39;identification d&#x26;#39;un locus de susceptibilit&#xE9; confirm&#xE9; &#xE0; 9p22 (dans BNC2). Ici, nous avons un rapport sur neuf loci candidats suppl&#xE9;mentaires (d&#xE9;finies comme ayant P &#x2264; 10 &#x207B; &#x2074;) identifi&#xE9; apr&#xE8;s stratification par cas l&#x26;#39;histologie, que nous g&#xE9;notyp&#xE9;s dans un cas et 4.353 suppl&#xE9;mentaires 6,021 contr&#xF4;les. On a confirm&#xE9; deux loci de susceptibilit&#xE9; nouvelles avec P &#x2264; 5 &#xD7; 10 &#x207B; &#x2078; (8q24, P = 8,0 &#xD7; 10 &#x207B; &#xB9; &#x2075; et 2q31, P = 3,8 &#xD7; 10 &#x207B; &#xB9; &#x2074;) et identifi&#xE9; deux loci suppl&#xE9;mentaires qui approch&#xE9;s l&#x26;#39;ensemble du g&#xE9;nome signification (3q25, P = 7,1 &#xD7; 10 &#x207B; &#x2078; et 17q21, P = 1,4 &#xD7; 10 &#x207B; &#x2077;). Les associations de ces loci ayant un cancer ovarien s&#xE9;reux &#xE9;taient g&#xE9;n&#xE9;ralement plus forte que les sous-types de cancer autres. Analyse des HOXD1, MYC, TIPARP et SKAP1 &#xE0; ces loci et de BNC2 &#xE0; 9p22 prend en charge un r&#xF4;le fonctionnel de ces g&#xE8;nes dans le d&#xE9;veloppement du cancer de l&#x26;#39;ovaire.

Une &#xE9;tude de l&#x26;#39;&#xE9;chelle du g&#xE9;nome Association Identifie loci de susceptibilit&#xE9; pour le cancer de l&#x26;#39;ovaire &#xE0; 2q31 et 8q24

Eierstockkrebs-Konten f&uuml;r mehr Tote als alle anderen gyn&auml;kologischen Krebserkrankungen kombiniert. Um gemeinsame niedriger Penetranz Eierstockkrebs ver&auml;nderten Gene zu identifizieren, f&uuml;hrten wir eine genomweiten Verband-Studie von 507.094 SNPs in 1.768 Personen mit Eierstockkrebs (F&auml;lle) und 2.354 Steuerelemente, mit Follow-up 21.955 SNPs in 4.810 Steuerelemente und 4.162 F&auml;llen zur Identifizierung einer best&auml;tigten Anf&auml;lligkeit-Locus auf 9 p-22 (in BNC2). Hier berichten wir &uuml;ber neun zus&auml;tzlichen Kandidaten-Loci (definitionsgem&auml;&szlig; P &le; 10&#x207B;&#x2074;) nach Stratifikation F&auml;llen durch Histologie, die wir in eine weitere 4.353 F&auml;lle und 6.021-Steuerelementen genotypisierten identifiziert. Wir haben zwei neue Anf&auml;lligkeit Loci mit P &le; 5 &times; 10&#x207B;&#x2078; best&auml;tigt (8q24, P = 8,0 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2075; und 2q31, P = 3,8 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2074;) und zwei weitere Loci, die genomweiten Bedeutung n&auml;herte sich identifiziert (3q25, P = 7,1 &times; 10&#x207B;&#x2078; und 17q21, P = 1,4 &times; 10&#x207B;&#x2077;). Die Verb&auml;nde der diese Loci mit ser&ouml;sen Ovarialkarzinom waren im Allgemeinen st&auml;rker als mit anderen Krebs-Subtypen. Analyse der HOXD1, MYC, TIPARP und SKAP1 bei diesen Loci und der BNC2 um 9 p 22 unterst&uuml;tzt eine funktionale Rolle f&uuml;r diese Gene bei Eierstockkrebs-Entwicklung.

Eine genomweiten Verband-Studie identifiziert Anf&auml;lligkeit Loci f&uuml;r Eierstockkrebs bei 2q31 und 8q24.

Conti di cancro ovarico per pi&ugrave; morti di tutti gli altri tumori ginecologici combinato. Per identificare i geni di suscettibilit&agrave; bassa penetranza cancro ovarico comuni, abbiamo condotto uno studio di associazione genome-wide di 507.094 SNPs in 1.768 individui con cancro ovarico (casi) e 2.354 controlli, con follow-up di 21.955 SNPs in 4.162 casi e 4.810 controlli, portando all&#39;identificazione di un locus di suscettibilit&agrave; confermata al 9 p 22 (in BNC2). Qui, segnaliamo su nove loci supplementari candidato (definiti come avendo P &le; 10&#x207B;&#x2074;) identificato dopo stratificazione casi dall&#39;istologia, che noi genotipizzati in altri casi 4.353 e 6.021 controlli. Abbiamo confermato due nuovi loci di suscettibilit&agrave; con P &le; 5 &times; 10&#x207B;&#x2078; (8q24, P = 8,0 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2075; e 2q31, P = 3,8 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2074;) e identificato due loci supplementari che si avvicinava significato genome-wide (3q25, P = 7,1 &times; 10&#x207B;&#x2078; e 17q21, P = 1,4 &times; 10&#x207B;&#x2077;). Le associazioni di questi loci con cancro ovarico sieroso erano generalmente pi&ugrave; forte con altri sottotipi di cancro. Analisi di HOXD1, MYC, TIPARP e SKAP1 a questi loci e di BNC2 a 22 p 9 supporta un ruolo funzionale per questi geni nello sviluppo del cancro ovarico.

Uno studio di associazione genome-wide identifica loci di suscettibilit&agrave; per cancro ovarico 2q31 e 8q24.

&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x305F;&#x4ED6;&#x306E;&#x3059;&#x3079;&#x3066;&#x306E;&#x5A66;&#x4EBA;&#x79D1;&#x764C;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x591A;&#x304F;&#x306E;&#x6B7B;&#x8005;&#x3092;&#x5360;&#x3081;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306A;&#x4F4E;&#x6D78;&#x900F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x3001;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x3001;4162&#x4F8B;&#x3068;4810&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;21955&#x500B;&#x306E;SNP&#x306E;&#x30D5;&#x30A9;&#x30ED;&#x30FC;&#x30A2;&#x30C3;&#x30D7;&#x3067;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#xFF08;&#x75C7;&#x4F8B;&#xFF09;&#x3068;2354&#x306E;&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3068;1768&#x4EBA;&#x3067;507094&#x500B;&#x306E;SNP&#x306E;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x95A2;&#x9023;&#x7814;&#x7A76;&#x3092;&#x884C;&#x3063;&#x305F;9p22&#x306B;&#x78BA;&#x8A8D;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;&#xFF08;BNC2&#x3067;&#xFF09;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;9&#x3064;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x5019;&#x88DC;&#x306E;&#x5EA7;&#x3092;&#x5831;&#x544A;&#x3057;&#x305F;&#xFF08;P&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3082;&#x306E;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x5B9A;&#x7FA9;&#x3055;&#x2264;10&#x207B;&#x2074;&#xFF09;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x8FFD;&#x52A0;&#x306E;4353&#x4F8B;&#x3068;6021&#x30B3;&#x30F3;&#x30C8;&#x30ED;&#x30FC;&#x30EB;&#x3067;&#x306F;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x578B;&#x7D44;&#x7E54;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x3001;&#x30B1;&#x30FC;&#x30B9;&#x3092;&#x5C64;&#x5316;&#x3057;&#x305F;&#x5F8C;&#x306B;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6211;&#x3005;&#x306F;P&#x2264;5&#xD7;10&#x207B;&#x2078;&#xFF08;8q24&#x306E;&#x3001;P = 8.0&#xD7;10&#x207B;&#xB9;&#x2075;&#x3068;2q31&#x3001;P = 3.8&#xD7;10&#x207B;&#xB9;&#x2074;&#xFF09;&#x3068;&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x306A;&#x610F;&#x5473;&#x306B;&#x8FD1;&#x3065;&#x3044;&#x3064;&#x306E;&#x8FFD;&#x52A0;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#xFF08;3q25&#x3092;&#x540C;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;P&#x3092;&#x6301;&#x3064;2&#x3064;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;= 7.1&#xD7;10&#x207B;&#x2078;&#x3068;17q21&#x3001;P = 1.4&#xD7;10&#x207B;&#x2077;&#xFF09;&#x3002;&#x6F3F;&#x6DB2;&#x6027;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x3001;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x56E3;&#x4F53;&#x306F;&#x4ED6;&#x306E;&#x764C;&#x30B5;&#x30D6;&#x30BF;&#x30A4;&#x30D7;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x3088;&#x308A;&#x3082;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x5F37;&#x304B;&#x3063;&#x305F;&#x3002; 9p22&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x3067;HOXD1&#x3001;MYC&#x3001;TIPARP&#x3068;SKAP1&#x306E;&#x89E3;&#x6790;&#x3068;BNC2&#x306E;&#x306F;&#x3001;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x958B;&#x767A;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x5F79;&#x5272;&#x3092;&#x30B5;&#x30DD;&#x30FC;&#x30C8;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x30B2;&#x30CE;&#x30E0;&#x30EF;&#x30A4;&#x30C9;&#x95A2;&#x9023;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2q31&#x3068;8q24&#x306E;&#x3067;&#x306F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C;&#x306E;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x5EA7;&#x306E;&#x540C;&#x5B9A;

&#xB2E4;&#xB978; &#xBAA8;&#xB4E0; &#xBD80;&#xC778;&#xACFC; &#xC554; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xB354; &#xB9CE;&#xC740; &#xC8FD;&#xC74C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xACC4;&#xC815;&#xC744; &#xACB0;&#xD569; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC778; &#xB0AE;&#xC740; penetrance &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD;&#xBCC4;, &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; (&#xACBD;&#xC6B0;) 1768 &#xAC1C;&#xC778;&#xACFC; 9 p 22 (BNC2)&#xC5D0;&#xC11C; &#xD655;&#xC778; &#xB41C; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; &#xB85C;&#xCEE4; &#xC2A4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC73C;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; 4,162 4810 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; 21,955 Snp&#xC758; &#xD6C4;&#xC18D;&#xC73C;&#xB85C; 2,354 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; 507,094 Snp&#xC758; &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xD611;&#xD68C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC2E4;&#xC2DC;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xBCF4;&#xACE0; 9 &#xAC1C;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00;&#xC801;&#xC778; &#xD6C4;&#xBCF4; loci (P &le; 10&#x207B;&#x2074; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xC815;&#xC758;) &#xC77C; &#xACBD;&#xC6B0; stratifying &#xD6C4; &#xC870;&#xC9C1;&#xD559;, &#xD558; &#xC5EC; &#xC6B0;&#xB9AC; 4353 &#xC0AC;&#xB840;&#xB97C; &#xCD94;&#xAC00; &#xD558; &#xACE0; 6,021 &#xCEE8;&#xD2B8;&#xB864;&#xC5D0; genotyped &#xD655;&#xC778;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xD655;&#xC2E4; &#xD558; &#xAC8C; P &le; 5 &times; 10&#x207B;&#x2078;&#xC640; &#xD568;&#xAED8; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; loci (8q24, P 8.0 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2075;&#xC640; 2q31, P = 3.8 &times; 10&#x207B;&sup1;&#x2074; =) &#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xC758;&#xBBF8;&#xC5D0; &#xC811;&#xADFC; &#xD558;&#xB294; &#xB450; &#xAC1C;&#xC758; &#xCD94;&#xAC00; loci&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xD558; &#xACE0; (3q25, P = 7.1 &times; 10&#x207B;&#x2078;, 17q21, P = 1.4 &times; 10&#x207B;&#x2077;). &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; loci&#xC758; &#xD611;&#xD68C; &#xC7A5; &#xC561; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xACFC; &#xB2E4;&#xB978; &#xC554; &#xD558;&#xC704; &#xC720;&#xD615;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCF4;&#xB2E4; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xB354; &#xAC15;&#xD55C; &#xD588;&#xB2E4;. Bnc2&#xC758; HOXD1, MYC, TIPARP &#xBC0F; skap1&#xC5D0;&#xC11C; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; loci&#xC758; &#xBD84;&#xC11D; 9 p 22&#xC774; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xAC00; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xAC1C;&#xBC1C;&#xC5D0;&#xC11C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801; &#xC5ED;&#xD560;&#xC744; &#xC9C0;&#xC6D0;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xAC8C;&#xB188; &#xB113;&#xC740; &#xD611;&#xD68C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xACB0;&#xACFC; 2q31 &#xBC0F; 8q24&#xC5D0;&#xC11C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131; loci&#xB97C; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

C&#xE1;ncer de ovario representa m&#xE1;s muertes que todos los otros tipos de c&#xE1;ncer ginecol&#xF3;gicos combinados. Para identificar los comunes de baja penetrancia genes de susceptibilidad al c&#xE1;ncer de ovario, se realiz&#xF3; un estudio de asociaci&#xF3;n del genoma completo de los 507.094 SNPs en 1.768 individuos con c&#xE1;ncer de ovario (casos) y controles de 2.354, con un seguimiento de 21.955 SNP en 4.162 casos y controles de 4.810, lo que la identificaci&#xF3;n de un locus de susceptibilidad confirmado en 9p22 (en BNC2). En este sentido, un informe sobre nueve loci candidatos adicionales (definida como P &#x2264; 10 &#x207B; &#x2074;) identificado despu&#xE9;s de estratificar los casos seg&#xFA;n la histolog&#xED;a, que genotipo en un adicional de 4.353 casos y controles de 6.021. Se confirm&#xF3; dos loci de susceptibilidad nuevos con P &#x2264; 5 x 10 &#x207B; &#x2078; (8q24, P = 8,0 x 10 &#x207B; &#xB9; &#x2075; y 2q31, P = 3,8 x 10 &#x207B; &#xB9; &#x2074;) e identificado dos loci adicionales que se acercaron a todo el genoma importancia (3q25, P = 7,1 x 10 &#x207B; &#x2078; y 17q21, P = 1,4 x 10 &#x207B; &#x2077;). Las asociaciones de estos loci con c&#xE1;ncer de ovario seroso eran en general m&#xE1;s fuerte que con otros subtipos de c&#xE1;ncer. An&#xE1;lisis de HOXD1, MYC, TIPARP y SKAP1 en estos loci y de BNC2 en 9p22 apoya un papel funcional de estos genes en el desarrollo de c&#xE1;ncer de ovario.

Un estudio de asociaci&#xF3;n gen&#xF3;mica amplia Identifica loci de susceptibilidad para c&#xE1;ncer de ovario en 2q31 y 8q24

&#x5728;&#x764C;&#x53D8;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x521D;&#x59CB;&#x9636;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x671F;&#x95F4;&#x53D1;&#x751F;&#x5728;&#x5355;&#x4E00;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6076;&#x6027;&#x8F6C;&#x5316;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6269;&#x6563;&#x540C;&#x65F6;&#x88AB;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5305;&#x56F4;&#x3002;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x7ADE;&#x4E89;&#x6C42;&#x751F;&#x5B58;&#xFF0C;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7ADE;&#x4E89;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x5B83;&#x4E0D;&#x77E5;&#x9053;&#x662F;&#x5426;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x4E5F;&#x51FA;&#x73B0;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x3002;&#x6700;&#x8FD1;&#xFF0C;&#x51E0;&#x4E2A;&#x62A5;&#x544A;&#x5747;&#x663E;&#x793A;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x7684;&#x5404;&#x79CD;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;&#x4F8B;&#x5982;&#xFF0C;&#x4E0E;&#x7CBE;&#x5FC3;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x4EE5;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x764C;&#x57FA;&#x56E0;&#x86CB;&#x767D;&#x6216;&#x51FB;&#x5012;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x7684;&#x6587;&#x5316;&#x7CFB;&#x7EDF;&#xFF0C;&#x5DF2;&#x8868;&#x660E;&#x67D0;&#x4E9B;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE; apically &#x51CB;&#x4EA1;&#x4F9D;&#x8D56;&#x6216;-&#x72EC;&#x7ACB;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x6D88;&#x9664;&#x4ECE;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x56FE;&#x5C42;&#x3002;&#x5728;&#x6839;&#x5C16;&#x6324;&#x538B;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x5404;&#x79CD;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x88AB;&#x8C03;&#x9891;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F4D;&#x4E8E;&#x5185;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6307;&#x793A;&#x5468;&#x56F4;&#x6B63;&#x5E38;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x5B58;&#x5728;&#x4F1A;&#x5F71;&#x54CD;&#x884C;&#x4E3A;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x3002;&#x5728;&#x5C0F;&#x9F20;&#x4E2D;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x8FD8;&#x8868;&#x660E;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53EF;&#x4EE5;&#x4E92;&#x76F8;&#x4E89;&#x593A;&#x751F;&#x5B58;&#x809D;&#x518D;&#x751F;&#x7B49;&#x51E0;&#x4E2A;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x6B21;&#x5BA1;&#x67E5;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x4ECB;&#x7ECD;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6700;&#x8FD1;&#x7684;&#x51FA;&#x7248;&#x7269;&#x5BF9;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5C06;&#x8BA8;&#x8BBA;&#x5982;&#x4F55;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x7814;&#x7A76;&#x53EF;&#x80FD;&#x53EF;&#x4EE5;&#x5BFC;&#x81F4;&#x764C;&#x524D;&#x75C5;&#x53D8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x7684;&#x8BC6;&#x522B;&#x548C;&#x53D1;&#x660E;&#x7684;&#x65B0;&#x9896;&#x7C7B;&#x578B;&#x7684;&#x764C;&#x75C7;&#x9884;&#x9632;&#x548C;&#x6CBB;&#x7597;&#x3002;

&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x6362;&#x540E;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF1A; tumourigenesis &#x7684;&#x8D21;&#x732E;&#x3002;

During the initial stages of carcinogenesis, neoplastic transformation occurs in single epithelial cells and the transformed cells proliferate while being surrounded by normal epithelia. In Drosophila, normal and transformed epithelial cells compete with each other for survival, a process called cell competition. However, it was not known whether comparable phenomena also occur in mammals. Recently, several reports have shown that the interaction between normal and transformed epithelial cells causes various phenomena in mammals. For example, with elaborate cell culture systems that express oncoproteins or knockdown tumour suppressor proteins in an inducible manner, certain types of transformed cells have been shown to be apically eliminated from normal epithelial layers in an apoptosis-dependent or -independent manner. During the process of apical extrusion, various signalling pathways are modulated in transformed cells located within the normal epithelium, indicating that the presence of surrounding normal epithelial cells affects the behaviour and fate of transformed cells. Recent studies in mice have also shown that normal and transformed cells can compete with each other for survival during several processes such as liver regeneration. In this review, we will introduce these recent publications on interactions between normal and transformed mammalian epithelial cells. Furthermore, we will discuss how these studies can potentially lead to identification of biomarkers for precancerous cells and to invention of novel types of cancer prevention and treatment.

Interactions between normal and transformed epithelial cells: Their contributions to tumourigenesis.

Pendant les &eacute;tapes initiales de la canc&eacute;rogen&egrave;se, transformation n&eacute;oplasique se produit dans les cellules &eacute;pith&eacute;liales et les cellules transform&eacute;es se multiplient tout en &eacute;tant entour&eacute; d&#39;un &eacute;pith&eacute;lium normal. Chez la drosophile, les cellules &eacute;pith&eacute;liales normales et transform&eacute;es concurrenceraient pour la survie, un processus appel&eacute; la comp&eacute;tition cellulaire. Toutefois, il ne savait pas si des ph&eacute;nom&egrave;nes comparables se produisent &eacute;galement chez les mammif&egrave;res. R&eacute;cemment, plusieurs rapports ont montr&eacute; que l&#39;interaction entre les cellules &eacute;pith&eacute;liales normales et transform&eacute;es provoque divers ph&eacute;nom&egrave;nes chez les mammif&egrave;res. Par exemple, avec les syst&egrave;mes de culture cellulaire &eacute;labor&eacute;e qui expriment des oncoprot&eacute;ines ou prot&eacute;ines suppresseur de tumeur d&eacute;montable de mani&egrave;re inductible, certains types de cellules transform&eacute;es ont d&eacute;montr&eacute; qu&#39;apicalement &eacute;limin&eacute;s des couches &eacute;pith&eacute;liales normales d&#39;une fa&ccedil;on d&eacute;pendante de l&#39;apoptose ou - ind&eacute;pendante. Au cours du processus d&#39;extrusion apicale, diverses voies de signalisation sont modul&eacute;s dans des cellules transform&eacute;es, situ&eacute;s &agrave; l&#39;int&eacute;rieur de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium normal, ce qui indique que la pr&eacute;sence d&#39;entourant les cellules &eacute;pith&eacute;liales normales affecte le comportement et le devenir des cellules transform&eacute;es. Des &eacute;tudes r&eacute;centes chez la souris ont montr&eacute; &eacute;galement que normal et cellules transform&eacute;es ne peuvent rivaliser avec l&#39;autre pour la survie au cours de plusieurs processus comme la r&eacute;g&eacute;n&eacute;ration du foie. Dans cette revue, nous allons introduire ces publications r&eacute;centes sur les interactions entre cellules &eacute;pith&eacute;liales normales et transform&eacute;es de mammif&egrave;res. En outre, nous discuterons comment ces &eacute;tudes susceptibles d&#39;entra&icirc;ner &agrave; l&#39;identification de biomarqueurs pour des cellules pr&eacute;canc&eacute;reuses et &agrave; l&#39;invention de nouveaux types de pr&eacute;vention du cancer et de traitement.

Interactions entre les cellules &eacute;pith&eacute;liales normales et transform&eacute;es : leurs contributions &agrave; la tumorigen&egrave;se.

W&auml;hrend der Anfangsphase der Karzinogenese neoplastische Transformation erfolgt in einzelnen Epithelzellen und die transformierten Zellen vermehren, w&auml;hrend von normalen Epithelien umgeben. Drosophila konkurrieren normale und transformierte Zellen zum &Uuml;berleben, einen Prozess namens Zelle Wettbewerb miteinander. Jedoch war es nicht bekannt, ob vergleichbare Ph&auml;nomene auch bei S&auml;ugetieren auftreten. Mehrere Berichte haben k&uuml;rzlich gezeigt, dass die Interaktion zwischen normal und transformierten Zellen verschiedene Ph&auml;nomene bei S&auml;ugetieren verursacht. Zum Beispiel mit aufwendigen Zellkultursysteme, die Oncoproteinen oder Niederschlag Tumor-Suppressor-Proteine durch Induktion Weise ausdr&uuml;cken, bestimmte Arten von transformierten Zellen nachweislich apically aus normalen epithelialen Schichten in eine Apoptose-abh&auml;ngige oder -unabh&auml;ngigen Weise eliminiert werden. W&auml;hrend des Prozesses der apikalen Extrusion werden verschiedene Signalwege moduliert in transformierten Zellen innerhalb der normalen Epithel, die darauf hinweist, dass die Anwesenheit der umliegenden normaler Epithelzellen der Verhalten und der Verbleib der transformierten Zellen beeinflusst. Neuere Studien an M&auml;usen haben auch gezeigt, dass normale und transformierte Zellen k&ouml;nnen &uuml;berleben, w&auml;hrend mehrere Prozesse wie Leberregeneration miteinander konkurrieren. In diesem Bericht werden wir diese j&uuml;ngsten Publikationen &uuml;ber Wechselwirkungen zwischen normal und transformierten S&auml;ugetier-Epithelzellen vorstellen. Dar&uuml;ber hinaus werden wir diskutieren, wie diese Studien zur Identifizierung von Biomarkern f&uuml;r pr&auml;kanzer&ouml;sen Zellen und Erfindung neuer Arten von Krebspr&auml;vention und Behandlung f&uuml;hren k&ouml;nnen.

Interaktionen zwischen normal und transformierten Epithelzellen: ihre Beitr&auml;ge zur Tumourigenesis.

Durante le fasi iniziali della cancerogenesi, trasformazione neoplastica si verifica solo nelle cellule epiteliali e le cellule trasformate proliferano pur essendo circondato da epitelio normale. In drosofila, cellule epiteliali normali e trasformate competono a vicenda per la sopravvivenza, un processo chiamato concorso cell. Tuttavia, non era noto se fenomeni analoghi si verificano anche nei mammiferi. Recentemente, diverse segnalazioni hanno dimostrato che l&#39;interazione tra le cellule epiteliali normali e trasformate provoca vari fenomeni nei mammiferi. Ad esempio, con sistemi di coltura cellulare elaborati che esprimono oncoproteins o proteine del soppressore tumorale atterramento in maniera inducibile, alcuni tipi di cellule trasformate hanno dimostrati di eliminarsi apicalmente da strati epiteliali normali in modo dipendente dal apoptosis o - indipendente. Durante il processo di estrusione apicale, varie vie di segnalazione sono modulati in cellule trasformate che si trova all&#39;interno dell&#39;epitelio normale, indicando che la presenza delle circostanti cellule epiteliali normali colpisce il comportamento e il destino delle cellule trasformate. Recenti studi nei topi hanno anche dimostrato che normali e cellule trasformate possono competere con l&#39;altro per la sopravvivenza durante diversi processi come la rigenerazione epatica. In questa recensione, introdurremo questi recenti pubblicazioni sulle interazioni tra normale e trasformate le cellule epiteliali dei mammiferi. Inoltre, si discuter&agrave; di come questi studi potenzialmente possono portare all&#39;identificazione di biomarcatori per cellule precancerose e all&#39;invenzione di nuovi tipi di trattamento e la prevenzione del cancro.

Interazioni tra le cellule epiteliali normali e trasformate: loro contributi alla tumorigenesi.

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&#xBC1C;&#xC554;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xBCC0;&#xD658; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xD655;&#xC0B0; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD53C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD3EC;&#xC704; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548;. &#xCD08;&#xD30C;&#xB9AC;, &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC140; &#xACBD;&#xC7C1; &#xC774;&#xB77C;&#xB294; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC11C;&#xB85C; &#xACBD;&#xC7C1; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xC720;&#xC0AC;&#xD55C; &#xD604;&#xC0C1; &#xB610;&#xD55C; &#xD3EC;&#xC720; &#xB3D9;&#xBB3C;&#xC5D0;&#xC11C; &#xBC1C;&#xC0DD; &#xD558;&#xB294;&#xC9C0; &#xC54C;&#xB824;&#xC9C0;&#xC9C0; &#xC54A;&#xC558;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC;, &#xC5EC;&#xB7EC; &#xBCF4;&#xACE0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xD604;&#xC0C1;&#xC744; &#xC77C;&#xC73C;&#xD0A4;&#xB294; &#xAC83;&#xC73C;&#xB85C; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0AC;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC608;&#xB97C; &#xB4E4;&#xC5B4;, oncoproteins &#xB610;&#xB294; &#xCD5C;&#xC800;&#xC758; &#xC885;&#xC591; &#xC5B5;&#xC81C; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xD45C;&#xD604; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xAD50;&#xD55C; &#xC138;&#xD3EC; &#xBB38;&#xD654; &#xC2DC;&#xC2A4;&#xD15C;, &#xD2B9;&#xC815; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; apoptosis &#xC885;&#xC18D; &#xB610;&#xB294; &#xB3C5;&#xB9BD; &#xBC29;&#xC2DD; apically &#xC815;&#xC0C1; &#xC0C1;&#xD53C; &#xCE35;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xAC70; &#xB418;&#xC5B4;&#xC57C; &#xD45C;&#xC2DC; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xD600;&#xB05D; &#xC555;&#xCD9C; &#xACFC;&#xC815;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB2E4;&#xC591; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xD589;&#xB3D9; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC140;&#xC758; &#xC6B4;&#xBA85;&#xC744; &#xB458;&#xB7EC;&#xC2FC; &#xC815;&#xC0C1; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xB098;&#xD0C0;&#xB0B4;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC778; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB0B4;&#xC5D0; &#xC788;&#xB294; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC140;&#xC5D0; &#xBCC0;&#xC870; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xCD5C;&#xADFC; &#xC950;&#xC5D0;&#xB3C4; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xD558;&#xB294; &#xC815;&#xC0C1; &#xBC0F; &#xBCC0;&#xD615; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04; &#xC7AC;&#xC0DD; &#xB4F1; &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4; &#xB3D9;&#xC548; &#xC0DD;&#xC874;&#xC744; &#xC704;&#xD574; &#xC11C;&#xB85C; &#xACBD;&#xC7C1;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294;. &#xC774; &#xAC80;&#xD1A0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xD3EC;&#xC720;&#xB958; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0;&#xC774; &#xCD5C;&#xADFC; &#xAC04;&#xD589;&#xBB3C; &#xC18C;&#xAC1C;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC804; &#xC554; &#xC138;&#xD3EC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4;&#xC744; &#xC554; &#xC608;&#xBC29; &#xBC0F; &#xCE58;&#xB8CC;&#xC758; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xC885;&#xB958;&#xC758; &#xBC1C;&#xBA85;&#xD488;&#xC744; &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xC5F0;&#xAD6C; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBC29;&#xBC95;&#xC744; &#xC124;&#xBA85; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xC815;&#xC0C1;&#xC801;&#xC774; &#xACE0; &#xBCC0;&#xD658; &#xB41C; &#xC0C1;&#xD53C; &#xC138;&#xD3EC; &#xAC04;&#xC758; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;: tumourigenesis&#xC5D0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xACF5;&#xD5CC;.

Durante las etapas iniciales de la carcinog&eacute;nesis, transformaci&oacute;n neopl&aacute;stica ocurre en las c&eacute;lulas epiteliales y proliferan las c&eacute;lulas transformadas rode&aacute;ndose por epitelio normal. En Drosophila, c&eacute;lulas epiteliales normales y transformadas compiten entre s&iacute; por la supervivencia, un proceso conocido como competencia de la c&eacute;lula. Sin embargo, se desconoce si los fen&oacute;menos comparables ocurren tambi&eacute;n en mam&iacute;feros. Recientemente, varios informes han demostrado que la interacci&oacute;n entre las c&eacute;lulas epiteliales normales y transformadas causa varios fen&oacute;menos en mam&iacute;feros. Por ejemplo, con sistemas de cultivo celular elaborados que expresan las oncoprote&iacute;nas o prote&iacute;nas supresoras de tumor precipitaci&oacute;n de forma inducible, ciertos tipos de c&eacute;lulas transformadas han demostrado apicalmente eliminarse de las capas epiteliales normales de una manera dependiente de apoptosis o - independiente. Durante el proceso de extrusi&oacute;n apical, se modulan diferentes v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n en las c&eacute;lulas transformadas situadas dentro del epitelio normal, indicando que la presencia de alrededor de las c&eacute;lulas epiteliales normales afecta el comportamiento y el destino de las c&eacute;lulas transformadas. Recientes estudios en ratones han mostrado tambi&eacute;n normal y las c&eacute;lulas transformadas pueden competir entre s&iacute; por la supervivencia durante varios procesos como la regeneraci&oacute;n del h&iacute;gado. En este informe, presentamos estas publicaciones recientes sobre las interacciones entre las c&eacute;lulas epiteliales mam&iacute;feras normales y se transforma. Adem&aacute;s, se discutir&aacute; c&oacute;mo estos estudios potencialmente pueden conducir a la identificaci&oacute;n de biomarcadores para c&eacute;lulas precancerosas y a la invenci&oacute;n de nuevos tipos de tratamiento y prevenci&oacute;n del c&aacute;ncer.

Interacciones entre las c&eacute;lulas epiteliales normales y transformadas: sus contribuciones a la tumorig&eacute;nesis.

The biology underlying early-stage epithelial ovarian cancer (EOC) development is poorly understood. Identifying biomarkers associated with early-stage disease could have a significant impact on reducing mortality. Here, we describe establishment of a three-dimensional (3D) in vitro genetic model of EOC initiation and early-stage neoplastic progression. Normal primary ovarian epithelial (POE) cells, immortalized using hTERT (immortalised ovarian epithelial [IOE] cells), were partially transformed by overexpressing the CMYC oncogene (IOE(CMYC) cells). Subsequent expression of mutant alleles of KRAS (KRAS(G12V)) or BRAF (BRAF(V600E)) created double-mutant lines (IOE(CMYC.KRAS) and IOE(CMYC.BRAF)). The transformed phenotype of IOE(CMYC) cells was further enhanced in concert with KRAS(G12V)/BRAF(V600E) expression, as in vitro analyses indicated that IOE(CMYC) cells had undergone morphological and phenotypic changes characteristic of neoplastic progression. When cultured as 3D spheroids, IOE cells underwent growth arrest, reminiscent of nonproliferative, unstimulated POE in vivo. In contrast, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) cells formed highly proliferative, poly-aggregate spheroid structures, showing increased expression of the Wilms tumour 1 tumourigenic marker and MIB1 proliferation marker. Transcriptomic analyses identified different gene expression profiles between the different cell lines and novel candidate genes (e.g. RGS4, CTGF and THBS1) that are somatically altered in EOCs. Gene expression signatures were compared with signatures from primary EOCs; tumours with IOE(CMYC) 'like' signatures were more likely to be high grade (P = 0.018); tumours with BRAF signatures were associated with improved relapse-free survival (P = 0.003). In conclusion, we have established in vitro 3D models of early-stage EOCs, which reflect genetic and phenotypic heterogeneity of the disease. Molecular genetic characteristics of these models correlated with molecular and clinical features of primary EOCs.

Modelling genetic and clinical heterogeneity in epithelial ovarian cancers.

&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C; (EOC) &#x53D1;&#x5C55;&#x7684;&#x57FA;&#x672C;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x4E86;&#x89E3;&#x751A;&#x5C11;&#x3002;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E0E;&#x65E9;&#x671F;&#x75BE;&#x75C5;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x6807;&#x5FD7;&#x7269;&#x53EF;&#x80FD;&#x6709;&#x964D;&#x4F4E;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x5177;&#x6709;&#x91CD;&#x5927;&#x5F71;&#x54CD;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63CF;&#x8FF0;&#x4E09;&#x7EF4; (3D) &#x4F53;&#x5916;&#x9057;&#x4F20;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x5E73;&#x7B49;&#x673A;&#x4F1A;&#x59D4;&#x5458;&#x4F1A;&#x53D1;&#x8D77;&#x548C;&#x65E9;&#x671F;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x3002;&#x6B63;&#x5E38;&#x4E3B;&#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE; (POE) &#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x6C38;&#x751F;&#x4F7F;&#x7528; hTERT (immortalised &#x5375;&#x5DE2;&#x4E0A;&#x76AE; [&#x96C7;&#x4E3B;] &#x5355;&#x5143;&#xFF09;&#xFF0C;&#x6709;&#x90E8;&#x5206;&#x6539;&#x53D8;&#x4E86;&#x8D85;&#x91CF;&#x8868;&#x8FBE; CMYC &#x57FA;&#x56E0; &#xFF08;IOE(CMYC) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#xFF09;&#x3002;&#x968F;&#x540E;&#x7684;&#x5580;&#x65AF;&#x7279;&#x9AD8;&#x539F;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x7B49;&#x4F4D;&#x57FA;&#x56E0;&#x7684;&#x8868;&#x8FBE; &#xFF08;KRAS(G12V)) &#x6216; BRAF (BRAF(V600E)) &#x521B;&#x5EFA;&#x53CC;&#x7A81;&#x53D8;&#x7EBF; &#xFF08;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF08;CMYC&#x3002;&#x5580;&#x65AF;&#x7279;&#x9AD8;&#x539F;) &#x548C;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7; &#xFF08;CMYC&#x3002;BRAF&#xFF09;&#xFF09;&#x3002;&#x8F6C;&#x5316;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8868;&#x578B;&#x7684; IOE(CMYC) &#x8FDB;&#x4E00;&#x6B65;&#x589E;&#x5F3A;&#x5728;&#x97F3;&#x4E50;&#x4F1A;&#x4E0E; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#x8868;&#x8FBE;&#xFF0C;&#x5982;&#x4F53;&#x5916;&#x5206;&#x6790;&#x6307;&#x51FA; IOE(CMYC) &#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86;&#x5F62;&#x6001;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x7279;&#x5F81;&#x7684;&#x80BF;&#x7624;&#x8FDB;&#x5C55;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x5F53;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A; 3D &#x7403;&#xFF0C;&#x96C7;&#x4E3B;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x5386;&#x4E86;&#x589E;&#x957F;&#x902E;&#x6355;&#xFF0C;&#x8BA9;&#x4EBA;&#x60F3;&#x8D77;&#x975E;&#x589E;&#x6B96;&#x6027;&#x3001; &#x9759;&#x6001;&#x5761;&#x4F53;&#x5185;&#x3002;&#x76F8;&#x6BD4;&#x4E4B;&#x4E0B;&#xFF0C;IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#x7EC6;&#x80DE;&#x5F62;&#x6210;&#x9AD8;&#x5EA6;&#x589E;&#x6B96;&#x3001; &#x805A;&#x805A;&#x5408;&#x7403;&#x4F53;&#x7ED3;&#x6784;&#xFF0C;&#x663E;&#x793A;&#x80BE;&#x6BCD;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7624; 1 tumourigenic &#x6807;&#x8BB0;&#x548C; MIB1 &#x6269;&#x6563;&#x6807;&#x8BB0;&#x8868;&#x8FBE;&#x589E;&#x52A0;&#x3002;&#x5BBF;&#x4E3B;&#x5206;&#x6790;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x8C31;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4E0D;&#x540C;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x884C;&#x548C; somatically &#x5728;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#x53D1;&#x751F;&#x6539;&#x53D8;&#x7684;&#x65B0;&#x578B;&#x5019;&#x9009;&#x57FA;&#x56E0; (RGS4&#x3001; &#x7ED3;&#x7F14;&#x7EC4;&#x7EC7;&#x751F;&#x957F;&#x56E0;&#x5B50;&#x548C; THBS1)&#x3002;&#x57FA;&#x56E0;&#x8868;&#x8FBE;&#x7B7E;&#x540D;&#x4E0E;&#x4E3B;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A; &#xFF1B; &#x4ECE;&#x7B7E;&#x540D;&#x8FDB;&#x884C;&#x6BD4;&#x8F83;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E; &#39;&#x8C61;&#39; &#x7B7E;&#x540D;&#x662F;&#x66F4;&#x6709;&#x53EF;&#x80FD;&#x662F;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x7684; IOE(CMYC) &#xFF08;P = 0.018&#xFF09; &#xFF1B;&#x80BF;&#x7624;&#x4E0E; BRAF &#x7B7E;&#x540D;&#x90FD;&#x4E0E;&#x6539;&#x5584;&#x65E0;&#x590D;&#x53D1;&#x751F;&#x5B58;&#x76F8;&#x5173;&#x8054; (P = 0.003&#xFF09;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4F53;&#x5916; 3D &#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x9636;&#x6BB5;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#xFF0C;&#x53CD;&#x6620;&#x4E86;&#x8FD9;&#x79CD;&#x75BE;&#x75C5;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x8868;&#x578B;&#x7684;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x3002;&#x8FD9;&#x4E9B;&#x6A21;&#x578B;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x9057;&#x4F20;&#x7279;&#x6027;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x4E3B;&#x5E73;&#x673A;&#x4F1A;&#x5206;&#x5B50;&#x53CA;&#x4E34;&#x5E8A;&#x7279;&#x70B9;&#x3002;

&#x4E0A;&#x76AE;&#x6027;&#x5375;&#x5DE2;&#x764C;&#x9057;&#x4F20;&#x548C;&#x4E34;&#x5E8A;&#x5F02;&#x8D28;&#x6027;&#x6A21;&#x7279;&#x513F;&#x3002;

La biologie qui sous-tendent le d&eacute;veloppement pr&eacute;coce le cancer ovarien &eacute;pith&eacute;lial (EOC) est mal comprise. Identifier des biomarqueurs associ&eacute;s au stade maladie pourrait avoir un impact significatif sur la r&eacute;duction de la mortalit&eacute;. Nous d&eacute;crivons ici la mise en place d&#39;un mod&egrave;le tridimensionnel (3D) de g&eacute;n&eacute;tique in vitro de l&#39;EOC initiation et d&eacute;but &eacute;volution n&eacute;oplasique. Normales ovariennes cellules &eacute;pith&eacute;liales primaires (POE), immortalis&eacute;s &agrave; l&#39;aide de hTERT (immortalis&eacute;es ovariennes [OIE] cellules &eacute;pith&eacute;liales), ont &eacute;t&eacute; partiellement transform&eacute;s par surexprimant l&#39;oncog&egrave;ne CMYC (cellules IOE(CMYC)). Expression ult&eacute;rieure des all&egrave;les mutants du KRAS (KRAS(G12V)) ou BRAF (BRAF(V600E)) cr&eacute;&eacute; des lignes de double-mutant (OIE (CMYC.KRAS) et l&#39;OIE (CMYC.BRAF)). Le ph&eacute;notype transform&eacute; des cellules IOE(CMYC) a &eacute;t&eacute; encore am&eacute;lior&eacute; en concert avec l&#39;expression de KRAS(G12V)/BRAF(V600E), selon des analyses in vitro que les cellules IOE(CMYC) avaient subi des changements morphologiques et ph&eacute;notypiques, caract&eacute;ristiques de l&#39;&eacute;volution n&eacute;oplasique. Lorsqu&#39;il est cultiv&eacute; comme 3D sph&eacute;ro&iuml;des, cellules d&#39;oie subissent arr&ecirc;t de croissance, qui rappelle les POE prolif&eacute;rante, non stimul&eacute;e in vivo. En revanche, les cellules IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) forment structures hautement prolif&eacute;rante, poly-granulat sph&eacute;ro&iuml;de, montrant l&#39;augmentation de l&#39;expression du marqueur de prolif&eacute;ration MIB1 et Wilms marqueur de tumeur 1 tumorig&egrave;ne. Analyses transcriptomiques identifi&eacute; des profils d&#39;expression g&eacute;nique diff&eacute;rent entre les diff&eacute;rentes lign&eacute;es cellulaires et les g&egrave;nes de candidat (p. ex. RGS4, CTGF et THBS1) qui sont somatiquement alt&eacute;r&eacute;es dans le cou. Signatures d&#39;expression g&eacute;nique ont &eacute;t&eacute; compar&eacute;s avec les signatures de cou primaire ; tumeurs avec IOE(CMYC) &laquo; comme &raquo; signatures &eacute;taient plus susceptibles d&#39;&ecirc;tre de haut grade (P = 0,018) ; tumeurs avec les signatures BRAF ont &eacute;t&eacute; associ&eacute;s &agrave; l&#39;am&eacute;lioration de la survie sans r&eacute;cidive (P = 0,003). En conclusion, nous avons &eacute;tabli des mod&egrave;les 3D in vitro du cou de stade pr&eacute;coce, qui refl&egrave;tent une h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; g&eacute;n&eacute;tique et ph&eacute;notypique de la maladie. Caract&eacute;ristiques g&eacute;n&eacute;tiques mol&eacute;culaires de ces mod&egrave;les en corr&eacute;lation avec les caract&eacute;ristiques cliniques et mol&eacute;culaires de cou primaire.

Mod&eacute;lisation de l&#39;h&eacute;t&eacute;rog&eacute;n&eacute;it&eacute; clinique et g&eacute;n&eacute;tique des cancers &eacute;pith&eacute;liaux de l&#39;ovaire.

Die Biologie, die zugrundeliegenden fr&uuml;hen epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) Entwicklung ist oft missverstanden. Identifizierung von Biomarkern Fr&uuml;hstadium Krankheit h&auml;tte erhebliche Auswirkungen auf die Verringerung der Sterblichkeit. Hier beschreiben wir die Einrichtung eines dreidimensionalen (3D) in-vitro genetische Modells EOC Initiation und Fr&uuml;hphasen-neoplastische Progression. Normale prim&auml;re Eierstock-(POE) Epithelzellen, verewigt mit hTERT (verzaubernder Eierstockkrebs [OIE] Epithelzellen), wurden teilweise durch &uuml;berexprimierenden die CMYC Onkogen (IOE(CMYC) Zellen) umgewandelt. Nachfolgenden Ausdruck der mutierten Allele kras (KRAS(G12V)) oder BRAF (BRAF(V600E)) erstellte Doppel-Mutante Linien (OIE (CMYC.KRAS) und OIE (CMYC.BRAF)). Der transformierte Ph&auml;notyp IOE(CMYC) Zellen wurde im Konzert mit KRAS(G12V)/BRAF(V600E) Ausdruck, weiter verbessert, wie in-vitro-Analysen angegeben, dass IOE(CMYC) Zellen morphologische und ph&auml;notypische Ver&auml;nderungen charakteristisch neoplastische Progression durchgemacht hatte. Wenn als 3D Sph&auml;roide kultiviert, unterzog OIE Zellen Wachstumanhalten, erinnert an nichtproliferativ, ab POE in-vivo. Im Gegensatz dazu bildete IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) Zellen stark proliferativ, Poly-Aggregat Sph&auml;roid Strukturen, erh&ouml;hte Expression von der Wilms Tumor 1 Tumourigenic Marker und MIB1 Verbreitung Markierung anzeigen. Transcriptomic Analysen identifiziert verschiedene Gen-Ausdruck-profile zwischen den verschiedenen Zelllinien und neuartige Kandidatengene (z.B. RGS4, CTGF und THBS1), die somatically in Katastropheneinsatzzentralen ge&auml;ndert werden. Gen Ausdruck Signaturen wurden mit Unterschriften von prim&auml;ren Katastropheneinsatzzentralen verglichen; Tumoren mit IOE(CMYC) &#39;wie&#39; Unterschriften eher hochwertige waren (P = 0,018); Tumoren mit BRAF Signaturen wurden mit verbesserten Rezidiv-freie &Uuml;berleben (P = 0,003). Zusammenfassend haben wir in-vitro-3D-Modelle des Katastropheneinsatzzentralen Fr&uuml;hstadium, etabliert, die genetische und ph&auml;notypische Heterogenit&auml;t der Erkrankung widerspiegeln. Molekulare genetische Merkmale dieser Modelle korreliert mit Molekulare und Klinische Merkmale der prim&auml;ren Katastropheneinsatzzentralen.

Modellierung von genetischen und klinischen Heterogenit&auml;t in epithelialer Eierstockkrebs.

La biologia sottostante lo sviluppo di cancro ovarico epiteliale (EOC) di stadio precoce &egrave; scarsamente compreso. Identificazione di biomarcatori associati con malattia in fase iniziale potrebbe avere un impatto significativo sulla riduzione della mortalit&agrave;. Descriviamo qui, istituzione di tridimensionale (3D) modello genetico in vitro di progressione neoplastica a EDC iniziazione ed early stage. Normale primarie ovariche (POE) cellule epiteliali, immortalate mediante hTERT (immortalised ovariche [IOE] cellule epiteliali), sono stati parzialmente trasformate con sovraesprimono relativa dell&#39;oncogene CMYC (cellule IOE(CMYC)). Successiva espressione degli alleli mutanti di KRAS (KRAS(G12V)) o BRAF (BRAF(V600E)) creato linee doppio mutante (IOE (CMYC.KRAS) e IOE (CMYC.BRAF)). Il fenotipo trasformato delle cellule IOE(CMYC) &egrave; stata ulteriormente migliorato in concerto con KRAS(G12V)/BRAF(V600E) espressione, come analisi in vitro indicano che le cellule IOE(CMYC) avevano subito modifiche morfologiche e fenotipiche caratteristiche di progressione neoplastica. Quando coltivate come 3D sferoidi, cellule IOE sub&igrave; un arresto di crescita, che ricorda di POE nonproliferative, sia in vivo. Al contrario, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) cellule formano strutture altamente proliferative, poli di aggregazione sferoide, mostrando maggiore espressione del marcatore di Wilms tumore 1 tumorigenico e marcatore di proliferazione MIB1. Analisi trascrittomica individuato profili di espressione genica diversa fra le linee differenti delle cellule e geni candidati romanzo (ad esempio RGS4, CTGF e THBS1) che somaticamente sono alterate in EHB. Le firme di espressione genica sono state confrontate con le firme di EHB primario; tumori con IOE(CMYC) &#39;come&#39; le firme erano pi&ugrave; probabili essere alto grado (P = 0,018); tumori con le firme BRAF sono stati associati con una migliore sopravvivenza libera da recidiva (P = 0,003). In conclusione, abbiamo stabilito i modelli 3D in vitro della presto-fase EHB, che riflettono l&#39;eterogeneit&agrave; genetica e fenotipica della malattia. Caratteristiche genetiche molecolari di questi modelli correlati con caratteristiche molecolari e clinici di EHB primario.

Modellazione eterogeneit&agrave; clinica e genetica nel cancro ovarico epiteliale.

&#x65E9;&#x671F;&#x5375;&#x5DE3;&#x764C; (EOC) &#x958B;&#x767A;&#x306E;&#x57FA;&#x790E;&#x3068;&#x306A;&#x308B;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x306F;&#x3088;&#x304F;&#x308F;&#x304B;&#x3063;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x305B;&#x3093;&#x3002;&#x65E9;&#x671F;&#x75BE;&#x60A3;&#x30D0;&#x30A4;&#x30AA; &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3059;&#x308B;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x7387;&#x306E;&#x524A;&#x6E1B;&#x306B;&#x5927;&#x304D;&#x306A;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x4E0E;&#x3048;&#x308B;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;3 &#x6B21;&#x5143; (3 D) in vitro &#x907A;&#x4F1D;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB; EOC &#x958B;&#x59CB;&#x3068;&#x65E9;&#x671F;&#x60AA;&#x6027;&#x816B;&#x760D;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x78BA;&#x7ACB;&#x306B;&#x3064;&#x3044;&#x3066;&#x8AAC;&#x660E;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30C6;&#x30ED;&#x30E1;&#x30E9;&#x30FC;&#x30BC; &#xFF08;&#xFF09; &#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE;&#x306E; [IOE] &#x30BB;&#x30EB;) &#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x4E0D;&#x6B7B;&#x5316;&#x901A;&#x5E38;&#x4E00;&#x6B21;&#x5375;&#x5DE3;&#x4E0A;&#x76AE; (POE) &#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x90E8;&#x5206;&#x7684;&#x306B; CMYC &#x304C;&#x3093;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (IOE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;) &#x306E;&#x904E;&#x5270;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x5909;&#x63DB;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x5F8C;&#x7D9A;&#x5F0F; kras &#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306E;&#x5BFE;&#x7ACB;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (KRAS(G12V)) &#x307E;&#x305F;&#x306F; BRAF (BRAF(V600E)) &#x4F5C;&#x6210;&#x4E8C;&#x91CD;&#x7A81;&#x7136;&#x5909;&#x7570;&#x7CFB;&#x7D71; (IOE &#xFF08;CMYC&#x3002;KRAS) &#x3068; IOE &#xFF08;CMYC&#x3002;BRAF))&#x3002;IOE(CMYC) &#x7D30;&#x80DE;&#x5F62;&#x614B;&#x5909;&#x5316;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x816B;&#x760D;&#x306E;&#x9032;&#x884C;&#x306E;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x53D7;&#x3051;&#x305F;&#x3068; in vitro &#x89E3;&#x6790;&#x3092;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x30B3;&#x30F3;&#x30B5;&#x30FC;&#x30C8;&#x3067; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#x5F0F; IOE(CMYC) &#x30BB;&#x30EB;&#x306E;&#x5909;&#x5F62;&#x306E;&#x8868;&#x73FE;&#x578B;&#x304C;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x5F37;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;3 D &#x30B9;&#x30D5;&#x30A7;&#x30ED;&#x30A4;&#x30C9;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x57F9;&#x990A;&#x3057;&#x305F;&#x3068;&#x304D;, IOE &#x7D30;&#x80DE;&#x5897;&#x6B96;&#x505C;&#x6B62;, &#x975E;, &#x7121;&#x523A;&#x6FC0; POE &#x306E; in vivo &#x3067;&#x9023;&#x60F3;&#x3055;&#x305B;&#x308B;&#x3092;&#x65BD;&#x884C;&#x3057;&#x305F;.&#x5BFE;&#x7167;&#x7684;&#x306B;&#x3001;IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#x7D30;&#x80DE;&#x306F;&#x9AD8;&#x3044;&#x5897;&#x6B96;&#x3001;&#x30DD;&#x30EA;&#x9AA8;&#x6750;&#x306E;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6955;&#x5186;&#x4F53;&#x306E;&#x69CB;&#x9020;&#x3001;&#x30A6;&#x30A3;&#x30EB;&#x30E0;&#x30B9;&#x816B;&#x760D; 1 tumourigenic &#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x3068; MIB1 &#x5897;&#x6B96;&#x30DE;&#x30FC;&#x30AB;&#x30FC;&#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x306E;&#x5897;&#x52A0;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x5F62;&#x6210;&#x3002;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30E0;&#x89E3;&#x6790;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x57F9;&#x990A;&#x7D30;&#x80DE;&#x3068; Eoc &#x5185;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3057;&#x3055;&#x3048;&#x3057;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3057;&#x3087;&#x3046;&#x5C0F;&#x8AAC;&#x5019;&#x88DC;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50; (RGS4, CTGF&#x3001;THBS1 &#x306A;&#x3069;) &#x306E;&#x9593;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30D7;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30A4;&#x30EB;&#x3092;&#x8B58;&#x5225;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x767A;&#x73FE;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; Eoc &#x304B;&#x3089;&#x7F72;&#x540D;&#x3068;&#x6BD4;&#x8F03;&#x3057;&#x305F;;&#39;&#x7F72;&#x540D;&#x3088;&#x308A;&#x9AD8;&#x54C1;&#x4F4D;&#x306B;&#x306A;&#x308A;&#x304C;&#x3061;&#x3060;&#x3063;&#x305F;&#x3088;&#x3046;&#x306A;&#39; IOE(CMYC) &#x816B; (P = 0.018&#xFF09;;&#x816B;&#x760D; BRAF &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CD;&#x30C1;&#x30E3;&#x3092;&#x6301;&#x3064;&#x6539;&#x826F;&#x306E;&#x7121;&#x518D;&#x767A;&#x751F;&#x5B58;&#x7387;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x305F; (P = 0.003)&#x3002;&#x7D50;&#x8AD6;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x75C5;&#x6C17;&#x306E;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x30FB;&#x5F62;&#x614B;&#x306E;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x3092;&#x53CD;&#x6620;&#x3059;&#x308B;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E; Eoc &#x306E; in vitro &#x306E; 3 D &#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EB;&#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x7279;&#x6027;&#x306F;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA; Eoc &#x306E;&#x5206;&#x5B50;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x76F8;&#x95A2;&#x3002;

&#x5375;&#x5DE3;&#x816B;&#x760D;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B66;&#x7684;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x4E0D;&#x5747;&#x8CEA;&#x6027;&#x306E;&#x30E2;&#x30C7;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3002;

&#xAC1C;&#xBC1C;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; (EOC) &#xAE30;&#xBCF8; &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC740; &#xC81C;&#xB300;&#xB85C; &#xC774;&#xD574; &#xB41C;&#xB2E4;. &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xBC14;&#xC774;&#xC624; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xC758; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xC0AC;&#xB9DD;&#xB960; &#xAC10;&#xC18C;&#xC5D0; &#xC0C1;&#xB2F9;&#xD55C; &#xC601;&#xD5A5;&#xC744; &#xBBF8;&#xCE60; &#xC218; &#xC788;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; EOC &#xAC1C;&#xC2DC; &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; 3 &#xCC28;&#xC6D0; (3D) &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xC124;&#xBA85;. &#xC77C;&#xBC18; &#xAE30;&#xBCF8; &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; (POE) &#xC140; hTERT (immortalised &#xB09C;&#xC18C; &#xC0C1;&#xD53C; [IOE] &#xC140;)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC; &#xBD88;&#xD6C4;&#xC758; &#xBA85;&#xC791; overexpressing CMYC oncogene (IOE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC;)&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBD80;&#xBD84;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xBCC0;&#xBAA8; &#xD588;&#xB2E4;. KRA&#xC758; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xCCB4; &#xB300;&#xB9BD; &#xC774;&#xD6C4; &#xC2DD; (KRAS(G12V)) &#xB610;&#xB294; BRAF (BRAF(V600E)) &#xB9CC;&#xB4E0; &#xB354;&#xBE14; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xB77C;&#xC778; (IOE (CMYC.KRA)&#xACFC; IOE (CMYC.BRAF))&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678; &#xBD84;&#xC11D; &#xD45C;&#xC2DC; IOE(CMYC) &#xC138;&#xD3EC; &#xC885;&#xC591; &#xC57D; &#xC9C4;&#xD589;&#xC758; &#xD2B9;&#xC9D5;&#xC801;&#xC778; &#xD615;&#xD0DC;&#xD559; phenotypic &#xBCC0;&#xACBD; &#xC0AC;&#xD56D;&#xC744; &#xACAA;&#xACE0; &#xD588;&#xB2E4; KRAS(G12V)/BRAF(V600E) &#xC2DD;&#xC73C;&#xB85C; &#xCF58;&#xC11C;&#xD2B8;&#xC5D0;&#xC11C; IOE(CMYC) &#xC140;&#xC758; &#xBCC0;&#xD615;&#xB41C; &#xD615; &#xD55C;&#xCE35; &#xAC15;&#xD654; &#xB418;&#xC5C8;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. 3D spheroids&#xB85C; &#xAD50;&#xC591;, IOE &#xC140; &#xC131;&#xC7A5; &#xAC80;&#xAC70;&#xB97C;, nonproliferative, unstimulated &#xD3EC; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC5F0;&#xC0C1;&#xC744; &#xBC1B;&#xC558;&#xB2E4;. &#xB300;&#xC870;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) &#xC138;&#xD3EC; &#xC99D;&#xAC00; &#xD45C;&#xD604;&#xC758; Wilms &#xC885;&#xC591; 1 tumourigenic &#xB9C8;&#xCEE4; &#xBC0F; MIB1 &#xD655;&#xC0B0; &#xB9C8;&#xCEE4;&#xB97C; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; &#xB192;&#xC740; &#xC99D;&#xC2DD;, &#xD3F4; &#xB9AC;-&#xC9D1;&#xACC4; &#xD33D;&#xCC3D;&#xC774; &#xAD6C;&#xC870; &#xD615;&#xC131;. Transcriptomic &#xBD84;&#xC11D; &#xC2DD;&#xBCC4; &#xB2E4;&#xB978; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC2DD; &#xD504;&#xB85C; &#xD30C;&#xC77C; &#xC0AC;&#xC774; &#xB2E4;&#xB978; &#xC138;&#xD3EC;&#xC640; somatically Eocs&#xC5D0; &#xBCC0;&#xACBD; &#xB418;&#xB294; &#xC18C;&#xC124; &#xD6C4;&#xBCF4; &#xC720;&#xC804;&#xC790; (&#xC608;: RGS4, CTGF &#xBC0F; THBS1). &#xC9C4; &#xC2DD; &#xC11C;&#xBA85; &#xC8FC; EOCs;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC11C;&#xBA85;&#xC744; &#xBE44;&#xAD50; &#xB418;&#xC5C8;&#xB2E4; IOE(CMYC) &#39;&#xCC98;&#xB7FC;&#39; &#xC11C;&#xBA85; &#xD588;&#xB2E4; &#xB354; &#xB192;&#xC740; &#xD559;&#xB144; &#xB420; &#xAC00;&#xB2A5;&#xC131;&#xC774; &#xC788;&#xB294; &#xC885;&#xC591; (P = 0.018); BRAF &#xC11C;&#xBA85;&#xC73C;&#xB85C; &#xC885;&#xC591; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xC7AC;&#xBC1C; &#xC5C6;&#xB294; &#xC0DD;&#xC874; &#xD588;&#xB2E4; (P = 0.003). &#xACB0;&#xB860;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; EOCs &#xBC18;&#xC601; &#xD558;&#xB294; &#xC9C8;&#xBCD1;&#xC758; &#xC720;&#xC804;&#xACFC; phenotypic &#xC774;&#xC885;&#xC758; &#xC0DD;&#xCCB4; &#xC678;&#xC5D0;&#xC11C; 3D &#xBAA8;&#xB378;&#xC744; &#xC124;&#xB9BD; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xBAA8;&#xB378;&#xC758; &#xBD84;&#xC790; &#xC720;&#xC804; &#xD2B9;&#xC131; &#xC8FC; Eocs&#xC758; &#xBD84;&#xC790;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC5F0;&#xAD00;.

&#xC0C1;&#xD53C; &#xB09C;&#xC18C; &#xC554; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC640; &#xC784;&#xC0C1;&#xC774; &#xC9C8; &#xBAA8;&#xB378;&#xB9C1;.

La biolog&iacute;a subyacente desarrollo incipiente c&aacute;ncer epitelial de ovario (EOC) es mal entendida. Identificaci&oacute;n de biomarcadores asociados con la enfermedad incipiente podr&iacute;a tener un impacto significativo en la reducci&oacute;n de la mortalidad. Aqu&iacute;, describimos el establecimiento de un modelo gen&eacute;tico in vitro (3D) tridimensional de progresi&oacute;n neopl&aacute;sica de iniciaci&oacute;n e incipiente de EdC. Normales primarias ov&aacute;ricas (POE) c&eacute;lulas epiteliales, inmortalizadas usando hTERT (inmortalizadas ov&aacute;ricas [OIE] c&eacute;lulas epiteliales), parcialmente fueron transformadas por overexpressing el oncog&eacute;n CMYC (c&eacute;lulas IOE(CMYC)). Expresi&oacute;n posterior de alelos del mutante de KRAS (KRAS(G12V)) o BRAF (BRAF(V600E)) creado l&iacute;neas de doble mutante (IOE (CMYC.KRAS) y la OIE (CMYC.BRAF)). El fenotipo transformado de c&eacute;lulas IOE(CMYC) fue reforzado en concierto con expresi&oacute;n de KRAS(G12V)/BRAF(V600E), como los an&aacute;lisis in vitro indicaron que las c&eacute;lulas IOE(CMYC) hab&iacute;an experimentado cambios morfol&oacute;gicos y fenot&iacute;picos caracter&iacute;sticos de progresi&oacute;n neopl&aacute;sica. Cuando cultivadas como esferoides 3D, las c&eacute;lulas de la OIE experimentaron la detenci&oacute;n de crecimiento, de nonproliferative, sin estimular POE in vivo. En cambio, IOSE(CMYC+BRAF/KRAS) las c&eacute;lulas forman estructuras altamente proliferativas, poli-agregado esferoidal, mostrando el aumento de la expresi&oacute;n del marcador de Wilms tumor 1 tumourigenic y marcador de proliferaci&oacute;n MIB1. An&aacute;lisis transcript&oacute;mico identifican perfiles de expresi&oacute;n de diferentes genes entre los genes de nuevo candidato (RGS4, CTGF y THBS1) que se encuentran alterados som&aacute;ticamente en visualizaciones y diferentes l&iacute;neas celulares. Firmas de expresi&oacute;n del gen se compararon con firmas de &eacute;tica primaria; tumores con IOE(CMYC) &#39;como&#39; firmas eran m&aacute;s propensos a ser alto grado (P = 0,018); tumores con firmas BRAF se asociaron con mejor&iacute;a en la supervivencia libre de recidiva (P = 0.003). En conclusi&oacute;n, hemos establecido modelos 3D in vitro de incipiente &eacute;tica, que reflejan la heterogeneidad gen&eacute;tica y fenot&iacute;pica de la enfermedad. Caracter&iacute;sticas gen&eacute;ticas moleculares de estos modelos se correlacionan con caracter&iacute;sticas cl&iacute;nicas y moleculares de &eacute;tica primaria.

Modelado de heterogeneidad cl&iacute;nica y gen&eacute;tica en el c&aacute;ncer de ovario epitelial.

&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#xFF0C;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x8F6C;&#x5316;&#x7EC6;&#x80DE;&#x751F;&#x5B58;&#x5728;&#x4E00;&#x4E2A;&#x79F0;&#x4E3A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7ADE;&#x4E89;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x4E92;&#x76F8;&#x7ADE;&#x4E89;&#x3002;&#x7136;&#x800C;&#xFF0C;&#x4E0D;&#x662F;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x4E2D;&#x662F;&#x5426;&#x4E5F;&#x51FA;&#x73B0;&#x7C7B;&#x4F3C;&#x7684;&#x73B0;&#x8C61;&#x3002;Scribble &#x662F;&#x80BF;&#x7624;&#x6291;&#x5236;&#x86CB;&#x767D;&#x5728;&#x679C;&#x8747;&#x548C;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x4E2D;&#x6211;&#x4EEC;&#x68C0;&#x67E5;&#x6B63;&#x5E38;&#x548C;&#x81EA;&#x7531;&#x66F2;&#x7EBF;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x4F7F;&#x7528;&#x56DB;&#x73AF;&#x7D20;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x65B9;&#x5F0F;&#x8868;&#x8FBE;&#x81EA;&#x7531;&#x66F2;&#x7EBF;&#x77ED;&#x53D1;&#x5939; RNA (shRNA) &#x6885;&#x4E01;&#x8FBE;&#x6BD4;&#x72AC;&#x80BE; (&#x80BE;) &#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x63A5;&#x53E3;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x6CE8;&#x610F;&#x5230;&#x81EA;&#x7531;&#x66F2;&#x7EBF;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ECF;&#x8FC7;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x548C; apically &#x6324;&#x538B;&#x4ECE;&#x4E0A;&#x76AE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6240;&#x5305;&#x56F4;&#x7684;&#x65F6;&#x5019;&#x3002;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x65F6;&#x672A;&#x51FA;&#x73B0;&#x81EA;&#x7531;&#x66F2;&#x7EBF;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x72EC;&#x81EA;&#xFF0C;&#x6697;&#x793A;&#x7684;&#x5468;&#x56F4;&#x6B63;&#x5E38;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5B58;&#x5728;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x8FD8;&#x663E;&#x793A;&#x81EA;&#x7531;&#x66F2;&#x7EBF;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x6B7B;&#x4EA1;&#x53D1;&#x751F;&#x72EC;&#x7ACB;&#x4E8E;&#x6839;&#x5C16;&#x6324;&#x538B;&#x3002;&#x6700;&#x540E;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8BC1;&#x660E;&#x8BE5;&#x7EC6;&#x80DE;&#x51CB;&#x4EA1;&#x7684;&#x968F;&#x610F;&#x753B;&#x56FE;&#x7EC4;&#x5408;&#x5F0F;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x53D6;&#x51B3;&#x4E8E;&#x6FC0;&#x6D3B; p38 &#x4E1D;&#x88C2;&#x7D20;&#x6D3B;&#x5316;&#x86CB;&#x767D;&#x6FC0;&#x9176; (MAPK)&#x3002;&#x8FD9;&#x662F;&#x9996;&#x6B21;&#x5C55;&#x793A;&#x5728;&#x4E0A;&#x76AE;&#x5185;&#x7684;&#x7624;&#x8F6C;&#x5316;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x57F9;&#x517B;&#x7CFB;&#x7EDF;&#x4E2D;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7ADE;&#x4E89;&#x3002;

&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x6D82;&#x62B9;&#x5728;&#x54FA;&#x4E73;&#x52A8;&#x7269;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x4F1A;&#x5BFC;&#x81F4;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7ADE;&#x4E89;&#x3002;

In Drosophila, normal and transformed cells compete with each other for survival in a process called cell competition. However, it is not known whether comparable phenomena also occur in mammals. Scribble is a tumor suppressor protein in Drosophila and mammals. In this study we examine the interface between normal and Scribble-knockdown epithelial cells using Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) cells expressing Scribble short hairpin RNA (shRNA) in a tetracycline-inducible manner. We observe that Scribble-knockdown cells undergo apoptosis and are apically extruded from the epithelium when surrounded by normal cells. Apoptosis does not occur when Scribble-knockdown cells are cultured alone, suggesting that the presence of surrounding normal cells induces the cell death. We also show that death of Scribble-knockdown cells occurs independently of apical extrusion. Finally, we demonstrate that apoptosis of Scribble-knockdown cells depends on activation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK). This is the first demonstration that an oncogenic transformation within an epithelium induces cell competition in a mammalian cell culture system.

Loss of Scribble causes cell competition in mammalian cells.

Chez la drosophile, les cellules normales et transform&eacute;es concurrenceraient pour la survie dans un processus appel&eacute; la comp&eacute;tition cellulaire. Cependant, on ne sait pas si des ph&eacute;nom&egrave;nes comparables se produisent &eacute;galement chez les mammif&egrave;res. Scribble est une prot&eacute;ine suppresseur de tumeur dans la drosophile et les mammif&egrave;res. Dans cette &eacute;tude, nous examinons l&#39;interface entre les cellules &eacute;pith&eacute;liales normales et Scribble-knockdown utilisant des cellules Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) exprimant Scribble court hairpin RNA (shARN) d&#39;une mani&egrave;re inductible par la t&eacute;tracycline. Nous observons que les cellules de dessin &agrave; main lev&eacute;e-knockdown apoptose et sont extrud&eacute;es apicales de l&#39;&eacute;pith&eacute;lium quand ils sont entour&eacute;s de cellules normales. L&#39;apoptose ne survient pas lorsque les cellules Scribble-knockdown sont cultiv&eacute;s seuls, ce qui sugg&egrave;re que la pr&eacute;sence d&#39;entourant les cellules normales induit la mort des cellules. Nous montrons &eacute;galement que mort de cellules de dessin &agrave; main lev&eacute;e-knockdown se produit ind&eacute;pendamment d&#39;extrusion apicale. Finalement, nous d&eacute;montrons que l&#39;apoptosis de dessin &agrave; main lev&eacute;e-knockdown cellules d&eacute;pend de l&#39;activation de p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK). Il s&#39;agit de la premi&egrave;re d&eacute;monstration qu&#39;une transformation oncog&eacute;nique au sein d&#39;un &eacute;pith&eacute;lium induit la comp&eacute;tition cellulaire dans un syst&egrave;me de culture de cellules de mammif&egrave;res.

Perte de griffonnage provoque la comp&eacute;tition cellulaire dans les cellules de mammif&egrave;res.

Drosophila konkurrieren normale und transformierte Zellen zum &Uuml;berleben in einem Prozess namens Zelle Wettbewerb miteinander. Allerdings ist nicht bekannt, ob vergleichbare Ph&auml;nomene auch bei S&auml;ugetieren auftreten. Scribble ist ein Tumorsuppressor-Protein in Drosophila und S&auml;ugetiere. In dieser Studie untersuchen wir die Schnittstelle zwischen normal und Scribble-Niederschlag Epithelzellen mit Madin Darby Canine Kidney (MDCK) Zellen Scribble kurzer Hairpin RNA (ShRNA) auf Tetracyclin-inducible Weise zum Ausdruck zu bringen. Wir beobachten, dass Scribble-Niederschlag Zellen Apoptosis durchmachen und werden aus dem Epithel, wenn umgeben von normalen Zellen apically extrudiert. Apoptose tritt nicht beim Scribble-Niederschlag-Zellen, allein kultiviert werden, was darauf hindeutet, dass die Anwesenheit der umliegenden normaler Zellen den Zelltod induziert. Wir zeigen auch, dass Tod Scribble-Niederschlag-Zellen unabh&auml;ngig von apikalen Projektion tritt. Schlie&szlig;lich zeigen wir die Apoptose der Scribble-Niederschlag h&auml;ngt Zellen Aktivierung der p38 Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK). Dies ist die erste Demonstration, dass eine Onkogene Transformation in einem Epithel Zelle Wettbewerb in einem S&auml;ugetier-Zellkultursystem induziert.

Verlust von Scribble verursacht Zelle Wettbewerb in den S&auml;ugetier-Zellen.

In drosofila, cellule normali e trasformate competono a vicenda per la sopravvivenza in un processo chiamato concorso cell. Tuttavia, non &egrave; noto se fenomeni analoghi si verificano anche nei mammiferi. Scribble &egrave; una proteina soppressore tumorale in Drosophila e mammiferi. Questo studio esamina l&#39;interfaccia tra cellule epiteliali normali e Scribble-atterramento utilizzando cellule di rene canino Madin-Darby (MDCK) esprimendo Scribble short hairpin RNA (shRNA) in maniera inducibile tetraciclina. Osserviamo che le cellule Scribble-atterramento apoptosi e sono estrusi apicalmente da epitelio quando circondato da cellule normali. Apoptosi non si verificano quando le cellule Scribble-atterramento sono coltivate da solo, suggerendo che la presenza delle circostanti cellule normali induce la morte delle cellule. Ci mostra anche che la morte delle cellule di scarabocchio-atterramento si verifica indipendentemente dall&#39;estrusione apicale. Infine, abbiamo dimostrato che il apoptosis di scarabocchio-atterramento cellule dipende dall&#39;attivazione della chinasi di proteina mitogene-attivata p38 (MAPK). Questa &egrave; la prima dimostrazione che una trasformazione oncogenica all&#39;interno di un epitelio induce la concorrenza delle cellule in un sistema di coltura di cellule di mammifero.

Perdita di Scribble provoca concorrenza delle cellule in cellule di mammifero.

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En Drosophila, las c&eacute;lulas normales y transformadas compitan entre ellos para sobrevivir en un proceso llamado a concurso de la c&eacute;lula. Sin embargo, no se sabe si fen&oacute;menos comparables ocurren tambi&eacute;n en los mam&iacute;feros. Garabato es una prote&iacute;na supresora de tumores en Drosophila y en mam&iacute;feros. En este estudio examinamos la interfaz entre las c&eacute;lulas epiteliales normales y Garabato-ca&iacute;da utilizando c&eacute;lulas de ri&ntilde;&oacute;n canino Madin-Darby (MDCK) expresando Garabato short hairpin RNA (shRNA) de forma inducible por tetraciclina. Observamos que las c&eacute;lulas de garabato-ca&iacute;da experimentan apoptosis y apicalmente se sacan del epitelio cuando rodeados por las c&eacute;lulas normales. Apoptosis no ocurre cuando las c&eacute;lulas Garabato-ca&iacute;da se cultivan solamente, lo que sugiere que la presencia de alrededor de las c&eacute;lulas normales induce la muerte celular. Tambi&eacute;n demostramos que la muerte de las c&eacute;lulas de garabato-ca&iacute;da ocurre independientemente de extrusi&oacute;n apical. Finalmente, demostramos que la apoptosis de garabato-ca&iacute;da las c&eacute;lulas depende de la activaci&oacute;n de p38 quinasa de prote&iacute;nas activadas por mit&oacute;genos (MAPK). Se trata de la primera demostraci&oacute;n de que una transformaci&oacute;n oncog&eacute;nica dentro de un epitelio induce la competencia de la c&eacute;lula en un sistema de cultivo de c&eacute;lulas de mam&iacute;fero.

Kate Lawrenson

Department of Preventive Medicine

University of Southern California

Heterotypic Three-dimensional In Vitro Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

Kate Lawrenson

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University of Southern California

Heterotypic Three-dimensional In Vitro Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

Department of Preventive Medicine