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University of Alabama

C.&#x7EBF;&#x866B;&#x7684;&#x65E9;&#x671F;&#x80DA;&#x80CE;&#xFF0C;&#x540E;&#x5375;&#x88C2;&#x7403;&#x4E4B;&#x95F4;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4F20;&#x8F93; P2&#xFF09; &#x548C;&#x8179;&#x4FA7;&#x7684;&#x5375;&#x88C2;&#x7403;&#xFF0C;EMS&#xFF0C;&#x6307;&#x5B9A;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x5B9A;&#x5411;&#x53F8;&#x8F74;&#x7684; EMS &#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x867D;&#x7136; Wnt &#x4FE1;&#x53F7;&#x6709;&#x52A9;&#x4E8E;&#x8FD9;&#x79CD;&#x4E24;&#x6781;&#x5206;&#x5316;&#x7684;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#xFF0C;&#x786E;&#x5B9A;&#x4E86;&#x5230;&#x76EE;&#x524D;&#x4E3A;&#x6B62;&#x6CA1;&#x6709;&#x7A81;&#x53D8;&#x5E9F;&#x9664; P2/EMS &#x4FE1;&#x53F7;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x8868;&#x660E;&#x4E24;&#x4E2A;&#x916A;&#x6C28;&#x9178;&#x6FC0;&#x9176;&#x76F8;&#x5173;&#x57FA;&#x56E0;&#x3001; src-1 &#x548C; mes-1&#xFF0C;&#x662F;&#x9700;&#x8981;&#x79EF;&#x7D2F;&#x7684;&#x916A;&#x6C28;&#x9178; P2 &#x548C; EMS &#x4E4B;&#x95F4;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;src-1 &#x548C; mes-1 &#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x5927;&#x529B;&#x52A0;&#x5F3A;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C; EMS &#x4E3B;&#x8F74;&#x65CB;&#x8F6C;&#x7F3A;&#x9677;&#x4E0E; Wnt &#x901A;&#x8DEF;&#x7A81;&#x53D8;&#x4F53;&#x76F8;&#x5173;&#x8054;&#x3002;SRC-1 &#x548C; MES 1 &#x4FE1;&#x53F7;&#x5230;&#x63A7;&#x5236;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x7684;&#x547D;&#x8FD0;&#x548C;&#x53F8;&#x65B9;&#x5411; EMS &#x548C; P2 &#x53CC;&#x5411;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x7814;&#x7A76;&#x7ED3;&#x679C;&#x8868;&#x660E;&#x8BE5; Wnt &#x548C; Src &#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x5E76;&#x884C;&#x63A7;&#x5236;&#x54CD;&#x5E94;&#x7684;&#x5355;&#x4E2A;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x5185;&#x7684;&#x53D1;&#x5C55;&#x7ED3;&#x679C;&#x3002;

SRC-1 &#x548C; wnt &#x6307;&#x5B9A;&#x5185;&#x80DA;&#x5C42;&#x548C;&#x63A7;&#x5236;&#x65E9;&#x671F; C.&#x7EBF;&#x866B;&#x80DA;&#x80CE;&#x89E3;&#x7406;&#x65B9;&#x5411;&#x5171;&#x540C;&#x884C;&#x52A8;&#x3002;

In early C. elegans embryos, signaling between a posterior blastomere, P2, and a ventral blastomere, EMS, specifies endoderm and orients the division axis of the EMS cell. Although Wnt signaling contributes to this polarizing interaction, no mutants identified to date abolish P2/EMS signaling. Here, we show that two tyrosine kinase-related genes, src-1 and mes-1, are required for the accumulation of phosphotyrosine between P2 and EMS. Moreover, src-1 and mes-1 mutants strongly enhance endoderm and EMS spindle rotation defects associated with Wnt pathway mutants. SRC-1 and MES-1 signal bidirectionally to control cell fate and division orientation in both EMS and P2. Our findings suggest that Wnt and Src signaling function in parallel to control developmental outcomes within a single responding cell.

SRC-1 and Wnt signaling act together to specify endoderm and to control cleavage orientation in early C. elegans embryos.

Dans les embryons t&ocirc;t de c. elegans, signalisation entre un blastom&egrave;re post&eacute;rieur, P2 et un blastom&egrave;re ventral, EMS, sp&eacute;cifie l&#39;endoderme et oriente l&#39;axe de la division de la cellule de l&#39;EMS. Bien que la signalisation Wnt contribue &agrave; cette interaction POLARISANTE, aucun des mutants identifi&eacute;s &agrave; ce jour n&#39;abolissent P2/EMS de signalisation. Ici, nous montrons que les g&egrave;nes deux tyrosine kinase, src-1 et mes-1, sont requis pour l&#39;accumulation de la phosphotyrosine entre P2 et SGE. En outre, mutants src-1 et 1-mes am&eacute;liorent fortement endoderme et d&eacute;fauts de rotation de broche EMS associ&eacute;s aux mutants de voie de signalisation Wnt. SRC-1 et 1-MES du signal dans les deux sens au contr&ocirc;le cellulaire sort et division orientation en EMS et P2. Nos r&eacute;sultats sugg&egrave;rent cette fonction de signalisation Wnt et Src en parall&egrave;le pour contr&ocirc;ler les r&eacute;sultats du d&eacute;veloppement au sein d&#39;une seule cellule qui r&eacute;pondre.

SRC-1 et la signalisation Wnt agissent ensemble pour sp&eacute;cifier l&#39;endoderme et pour contr&ocirc;ler l&#39;orientation de clivage dans les embryons t&ocirc;t de c. elegans.

SRC-1 und Wnt-Signalweg gemeinsam handeln, um Endoderm spezifizieren und die Spaltung Orientierung in der fr&#xFC;hen C. elegans Embryonen steuern.

In primi embrioni di c. elegans, segnalazione tra un blastomero posterior, P2 e un blastomero ventrale, EMS, specifica endoderma e orienta l&#39;asse di divisione della cellula EMS. Anche se la segnalazione Wnt contribuisce a questa interazione polarizza, no mutanti identificati per data abolire P2/EMS di segnalazione. Qui, ci mostrano che i geni correlati a chinasi della tirosina due, src-1 e mes-1, sono richiesti per l&#39;accumulo di phosphotyrosine tra P2 ed EMS. Inoltre, mutanti src-1 e mes-1 migliorano fortemente endoderma e difetti di rotazione mandrino EMS associati mutanti pathway Wnt. SRC-1 e MES-1 segnale in entrambe le direzioni a controllo cella destino e divisione orientamento in EMS e P2. I nostri risultati suggeriscono che funzione di segnalazione Wnt e Src in parallelo per controllare i risultati dello sviluppo all&#39;interno di una singola cellula risponde.

SRC-1 e segnalazione Wnt agire insieme per specificare endoderma e per controllare l&#39;orientamento di clivaggio in primi embrioni di c. elegans.

&#x5F8C;&#x90E8;&#x306E;&#x5272;&#x7403;&#x9593;&#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x3001;&#x521D;&#x671F;&#x306E;&#x7DDA;&#x866B;&#x80DA; P2 &#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x8179;&#x5074;&#x5272;&#x7403;&#x3001;EMS&#x3001;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x6307;&#x5B9A;&#x3057;&#x3001;EMS &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x5206;&#x88C2;&#x8EF8;&#x3092;&#x65B9;&#x5411;&#x3065;&#x3051;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x504F;&#x5149;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x5BC4;&#x4E0E;&#x3059;&#x308B; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x304C;&#x3001;&#x65E5;&#x4ED8;&#x306B;&#x8B58;&#x5225;&#x3055;&#x308C;&#x308B;&#x5909;&#x7570;&#x4F53; P2/EMS &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x5EC3;&#x6B62;&#x306A;&#x3044;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;2 &#x3064;&#x306E;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC;&#x95A2;&#x9023;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x3001;src 1&#x3001;mes 1 &#x304C; P2 &#x3068; EMS &#x306E;&#x9593;&#x30DB;&#x30B9;&#x30DB;&#x30C1;&#x30ED;&#x30B7;&#x30F3;&#x306E;&#x84C4;&#x7A4D;&#x304C;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x307E;&#x305F;&#x3001;src 1 &#x3068; mes 1 &#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x306F;&#x5F37;&#x304F;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x3068; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3068;&#x95A2;&#x9023;&#x4ED8;&#x3051;&#x3089;&#x308C;&#x305F; EMS &#x30B9;&#x30D4;&#x30F3;&#x30C9;&#x30EB;&#x56DE;&#x8EE2;&#x6B20;&#x9665;&#x3092;&#x5F37;&#x5316;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;SRC 1 MES 1 &#x53CC;&#x65B9;&#x5411;&#x3067;&#x7D30;&#x80DE;&#x904B;&#x547D;&#x3068;&#x90E8;&#x9580;&#x306E;&#x5411;&#x304D; EMS &#x3068; P2 &#x3067;&#x4FE1;&#x53F7;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x8ABF;&#x67FB;&#x7D50;&#x679C;&#x305D;&#x306E; Wnt &#x3068; Src &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092; 1 &#x3064;&#x306E;&#x5FDC;&#x7B54;&#x30BB;&#x30EB;&#x5185;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x4E88;&#x5F8C;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x4E26;&#x5217;&#x3092;&#x63D0;&#x6848;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

SRC 1 &#x3068; wnt &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x306F;&#x3001;&#x4E00;&#x7DD2;&#x306B;&#x5185;&#x80DA;&#x8449;&#x6307;&#x5B9A;&#x3068;&#x7DDA;&#x866B;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x80DA;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x958B;&#x88C2;&#x306E;&#x65B9;&#x5411;&#x3092;&#x5236;&#x5FA1;&#x3059;&#x308B;&#x884C;&#x70BA;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xD6C4;&#xBD80; blastomere &#xAC04;&#xC758; &#xC2E0;&#xD638; &#xCD08;&#xAE30; C. elegans &#xBC30;&#xC544; P2, &#xADF8;&#xB9AC;&#xACE0; &#xBCF5; &#xBD80; blastomere, EMS, endoderm&#xB97C; &#xC9C0;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xC6A9;&#xC9C0;&#xC758; EMS &#xC140;&#xC758; &#xBD80; &#xCD95;. &#xD3B8;&#xAD11;&#xC774; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC5D0; &#xAE30;&#xC5EC; &#xD558;&#xB294; Wnt &#xC2E0;&#xD638;, &#xBE44;&#xB85D; &#xB0A0;&#xC9DC; &#xD655;&#xC778; &#xC544;&#xB2C8; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; P2/EMS &#xC2E0;&#xD638; &#xD3D0;&#xC9C0;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xB450; &#xD2F0;&#xB85C;&#xC2E0; &#xD0A4; &#xB2C8; &#xC544; &#xC81C; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790;, src 1 &#xBC0F; mes-1, phosphotyrosine p 2&#xC640; EMS&#xC758; &#xCD95;&#xC801;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C;&#xC740; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, src 1 &#xBC0F; mes 1 &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774; &#xAC15;&#xB825; &#xD558; &#xAC8C; endoderm &#xBC0F; EMS &#xC2A4;&#xD540; &#xB4E4; &#xD68C;&#xC804; &#xACB0;&#xD568; Wnt &#xACBD;&#xB85C; &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xC2DC;&#xD0B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. SRC 1 MES 1 EMS &#xBC0F; P2 &#xC81C;&#xC5B4; &#xC140; &#xC6B4;&#xBA85;&#xACFC; &#xBC29;&#xD5A5; &#xC591;&#xBC29;&#xD5A5;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2E0;&#xD638;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; Wnt &#xBC0F; Src &#xBC1C;&#xB2EC; &#xACB0;&#xACFC; &#xB2E8;&#xC77C; &#xC751;&#xB2F5; &#xC140; &#xB0B4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC2E0;&#xD638; &#xC804;&#xB2EC; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC88B;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;.

SRC-1 &#xBC0F; Wnt &#xC2E0;&#xD638; endoderm&#xB97C; &#xC9C0;&#xC815; &#xD558; &#xACE0; &#xCD08;&#xAE30; C. elegans &#xBC30;&#xC544;&#xC5D0;&#xC11C; &#xCABC;&#xAC1C; &#xC9D0; &#xBC29;&#xD5A5; &#xC81C;&#xC5B4;&#xB97C; &#xD568;&#xAED8; &#xD589;&#xB3D9;.

En los primeros embriones de C. elegans, se&ntilde;alizaci&oacute;n entre un blast&oacute;mero posterior, P2 y un blast&oacute;mero ventral, EMS, especifica endodermo y orienta el eje de la divisi&oacute;n de la c&eacute;lula de los EMS. Aunque la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt contribuye a esta interacci&oacute;n polarizante, no mutantes identificados hasta la fecha abolici&oacute;n la se&ntilde;alizaci&oacute;n P2/EMS. Aqu&iacute;, demostramos que los genes relacionados con la quinasa tirosina dos y fuente-1 mes-1, son necesarios para la acumulaci&oacute;n de fosfotirosina entre P2 y EMS. Adem&aacute;s, mutantes src-1 y 1-mes incrementar fuertemente endodermo y defectos de rotaci&oacute;n del husillo EMS asociados con mutantes de v&iacute;a de Wnt. SRC-1 MES-1 se&ntilde;al bidireccional a control celular destino y divisi&oacute;n de orientaci&oacute;n en EMS y P2. Nuestros resultados sugieren esa funci&oacute;n de se&ntilde;alizaci&oacute;n Wnt y Src en paralelo para controlar los resultados de desarrollo dentro de una sola c&eacute;lula respondieron a esta pregunta.

SRC-1 y la se&ntilde;alizaci&oacute;n de Wnt act&uacute;an juntos para especificar endodermo y controlar la orientaci&oacute;n de escote en embriones tempranos de C. elegans.

&#x65E9;&#x53D1;&#x578B;&#x626D;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D;&#x662F;&#x6700;&#x4E25;&#x91CD;&#x7684;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x9752;&#x6625;&#x671F;&#x53D1;&#x80B2;&#x7A97;&#x53E3;&#x671F;&#x95F4;&#x901A;&#x5E38;&#x4ECE;&#x5F00;&#x59CB;&#x7684;&#x4EBA;&#x4F53;&#x8FD0;&#x52A8;&#x969C;&#x788D;&#x9057;&#x4F20;&#x5F62;&#x5F0F;&#x3002;&#x5728; DYT1&#xFF0C;&#x86CB;&#x767D;&#x7F16;&#x7801;&#x57FA;&#x56E0; torsinA&#xFF0C;&#x5220;&#x9664;&#x662F;&#x8D1F;&#x8D23;&#x6B64;&#x4E3B;&#x8981;&#x7EE7;&#x627F;&#x7684;&#x5931;&#x5E8F;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x65E0;&#x9000;&#x884C;&#x6027;&#x548C;&#x5C55;&#x54C1;&#x627F;&#x8FD0;&#x4EBA;&#x4E4B;&#x95F4;&#x51CF;&#x5C11;&#x5916;&#x7684;&#x663E;&#x7387;&#x3002;&#x5728;&#x8FD9;&#x91CC;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x63A2;&#x8BA8;&#x8D64;&#x5B57;&#x589E;&#x52A0;&#x7684;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5F3A;&#x8C03;&#x5728; torsinA &#x51FD;&#x6570;&#x7ED3;&#x679C;&#x7684;&#x5173;&#x8054;&#x4E0E;&#x86CB;&#x767D;&#x8D28;&#x6298;&#x53E0;&#x548C;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51; &#xFF08;ER&#xFF09;&#xFF0C;&#x5728;&#x52A0;&#x5DE5; torsinA &#x6240;&#x5728;&#x7684;&#x5047;&#x8BF4;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528; ER &#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x4F53;&#x5185;&#x5B9A;&#x91CF;&#x8BFB;&#x6570;&#xFF0C;&#x8BA1;&#x7B97;&#x5728;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x7EBF;&#x866B;&#x8868;&#x8FBE;&#x4EBA;&#x7C7B; torsinA &#x7684;&#x53D8;&#x79CD; torsinA &#x7A81;&#x53D8;&#x7684;&#x540E;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x79CD;&#x5206;&#x6790;&#x63ED;&#x793A;&#xFF0C;&#x901A;&#x5E38;&#x60C5;&#x51B5;&#x4E0B;&#xFF0C;torsinA &#x662F;&#x4FDD;&#x6301;&#x6052;&#x4E45;&#x7684;&#x9608;&#x503C;&#x5BF9;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x7684;&#x4FDD;&#x62A4;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x663E;&#x793A;&#x7684; torsinA &#x7F13;&#x51B2;&#x80FD;&#x529B;&#x5C06;&#x5927;&#x5927;&#x964D;&#x4F4E;&#x7531; DYT1 &#x5173;&#x8054;&#x5220;&#x9664;&#x6216;&#x7A81;&#x53D8;&#xFF0C;&#x9632;&#x6B62;&#x5176;&#x79FB;&#x4F4D;&#x5230; ER&#xFF0C;&#x963B;&#x6B62; ATPase &#x6D3B;&#x6027;&#xFF0C;&#x6216;&#x589E;&#x52A0;&#x5728;&#x6838;&#x819C;&#x4E0E; ER torsinA &#x7684;&#x6C34;&#x5E73;&#x3002;&#x7528;&#x5B83;&#x6765;&#x6A21;&#x62DF;&#x4E34;&#x5E8A;&#x76F8;&#x5173;&#x7684;&#x75BE;&#x75C5;&#x6613;&#x611F;&#x6027;&#x7684;&#x9057;&#x4F20;&#x4FEE;&#x9970;&#x7B26;&#x7684;&#x8F6C;&#x57FA;&#x56E0;&#x6746;&#x7EBF;&#x866B;&#x7684;&#x7EC4;&#x5408;&#x4E5F;&#x8868;&#x73B0;&#x51FA; ER &#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x7684;&#x53D8;&#x5316;&#x76F4;&#x63A5;&#x76F8;&#x5173;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x4F7F;&#x7528;&#x5C0F;&#x9F20;&#x80DA;&#x80CE;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE; (MEFs) &#x4ECE; torsinA &#x57FA;&#x56E0;&#x6572;&#x9664;&#x5C0F;&#x9F20;&#xFF0C;&#x6B64;&#x5916;&#xFF0C;&#x8868;&#x660E;&#x4E2D;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x589E;&#x5F3A;&#x654F;&#x611F;&#x6027;&#x8FD9;&#x4E00;&#x635F;&#x5931;&#x7684;&#x5185;&#x6E90;&#x6027; torsinA &#x7ED3;&#x679C;&#x3002;&#x8FD9;&#x9879;&#x7814;&#x7A76;&#x6269;&#x5C55;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D;&#xFF0C;&#x6240;&#x4F9D;&#x636E;&#x7684;&#x5206;&#x5B50;&#x673A;&#x5236;&#x7684;&#x7406;&#x89E3;&#xFF0C;&#x5E76;&#x786E;&#x7ACB;&#x4E86;&#x65B0;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x8303;&#x5F0F;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x8BC4;&#x4F30;&#x6CBB;&#x7597;&#x7684;&#x7B56;&#x7565;&#xFF0C;&#x4EE5;&#x5F25;&#x8865;&#x51CF;&#x5C11;&#x7684; torsinA &#x6D3B;&#x52A8;&#x4E2D; ER &#x4F5C;&#x4E3A;&#x4E00;&#x79CD;&#x624B;&#x6BB5;&#xFF0C;&#x6062;&#x590D;&#x81EA;&#x6211;&#x5E73;&#x8861;&#x548C;&#x795E;&#x7ECF;&#x5143;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x3002;

&#x65E9;&#x53D1;&#x578B;&#x626D;&#x808C;&#x5F20;&#x529B;&#x969C;&#x788D;&#x76F8;&#x5173;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;torsinA&#xFF0C;&#x662F;&#x6052;&#x4E45;&#x7A33;&#x538B;&#x7684;&#x5185;&#x8D28;&#x7F51;&#x5E94;&#x6FC0;&#x53CD;&#x5E94;&#x3002;

Early-onset torsion dystonia is the most severe heritable form of dystonia, a human movement disorder that typically starts during a developmental window in early adolescence. Deletion in the DYT1 gene, encoding the torsinA protein, is responsible for this dominantly inherited disorder, which is non-degenerative and exhibits reduced penetrance among carriers. Here, we explore the hypothesis that deficits in torsinA function result in an increased vulnerability to stress associated with protein folding and processing in the endoplasmic reticulum (ER), where torsinA is located. Using an in vivo quantitative readout for the ER stress response, we evaluated the consequences of torsinA mutations in transgenic nematodes expressing variants of human torsinA. This analysis revealed that, normally, torsinA serves a protective function to maintain a homeostatic threshold against ER stress. Furthermore, we show that the buffering capacity of torsinA is greatly diminished by the DYT1-associated deletion or mutations that prevent its translocation to the ER, block ATPase activity, or increase the levels of torsinA in the nuclear envelope versus ER. Combinations of transgenic Caenorhabditis elegans designed to mimic clinically relevant genetic modifiers of disease susceptibility also exhibit a direct functional correlation to changes in the ER stress response. Furthermore, using mouse embryonic fibroblasts (MEFs) from torsinA knockout mice, we demonstrated that loss of endogenous torsinA results in enhanced sensitivity to ER stress. This study extends our understanding of molecular mechanisms underlying dystonia, and establishes a new functional paradigm to evaluate therapeutic strategies to compensate for reduced torsinA activity in the ER as a means to restore homeostatic balance and neuronal function.

The early-onset torsion dystonia-associated protein, torsinA, is a homeostatic regulator of endoplasmic reticulum stress response.

L&#x26;#39;apparition pr&#xE9;coce de dystonie de torsion est la plus grave d&#x26;#39;une forme h&#xE9;r&#xE9;ditaire de la dystonie, un trouble du mouvement humain qui commence g&#xE9;n&#xE9;ralement au cours d&#x26;#39;une fen&#xEA;tre de d&#xE9;veloppement en d&#xE9;but d&#x26;#39;adolescence. D&#xE9;l&#xE9;tion dans le g&#xE8;ne DYT1, codant pour la prot&#xE9;ine torsinA, est responsable de ce trouble h&#xE9;r&#xE9;ditaire dominante, qui est non-d&#xE9;g&#xE9;n&#xE9;ratives et pr&#xE9;sente une p&#xE9;n&#xE9;trance r&#xE9;duite chez les transporteurs. Ici, nous explorons l&#x26;#39;hypoth&#xE8;se que les d&#xE9;ficits de r&#xE9;sultat de la fonction torsinA dans une vuln&#xE9;rabilit&#xE9; accrue au stress associ&#xE9; &#xE0; repliement des prot&#xE9;ines et de traitement dans le r&#xE9;ticulum endoplasmique (RE), o&#xF9; se trouve torsinA. L&#x26;#39;utilisation d&#x26;#39;un in vivo lecture quantitative pour la r&#xE9;ponse au stress ER, nous avons &#xE9;valu&#xE9; les cons&#xE9;quences des mutations chez les n&#xE9;matodes torsinA transg&#xE9;niques exprimant des variantes de torsinA humaine. Cette analyse a r&#xE9;v&#xE9;l&#xE9; que, normalement, torsinA sert une fonction de protection pour maintenir un seuil hom&#xE9;ostatique contre le stress du RE. En outre, nous montrons que la capacit&#xE9; tampon de torsinA est grandement diminu&#xE9;e par la suppression DYT1-associ&#xE9; ou des mutations qui emp&#xEA;chent sa translocation &#xE0; l&#x26;#39;urgence, bloc ATPase, ou augmenter les niveaux de torsinA dans l&#x26;#39;enveloppe nucl&#xE9;aire par rapport aux ER. Combinaisons de Caenorhabditis elegans transg&#xE9;niques con&#xE7;ues pour imiter cliniquement pertinentes modificateurs g&#xE9;n&#xE9;tiques de susceptibilit&#xE9; &#xE0; la maladie pr&#xE9;sentent &#xE9;galement une corr&#xE9;lation directe fonctionnelle &#xE0; des changements dans la r&#xE9;ponse au stress du RE. En outre, en utilisant des fibroblastes de souris embryonnaires (MEF) &#xE0; partir de souris knock-out torsinA, nous avons d&#xE9;montr&#xE9; que la perte des r&#xE9;sultats torsinA endog&#xE8;nes de la sensibilit&#xE9; accrue au stress ER. Cette &#xE9;tude &#xE9;tend notre compr&#xE9;hension des m&#xE9;canismes mol&#xE9;culaires qui sous-tendent la dystonie, et &#xE9;tablit un nouveau paradigme fonctionnel pour &#xE9;valuer les strat&#xE9;gies th&#xE9;rapeutiques pour compenser torsinA activit&#xE9; r&#xE9;duite dans le RE comme un moyen de r&#xE9;tablir l&#x26;#39;&#xE9;quilibre hom&#xE9;ostatique et la fonction neuronale.

Le d&#xE9;but pr&#xE9;coce dystonie de torsion-associated protein, TorsinA, est un r&#xE9;gulateur hom&#xE9;ostatique de la r&#xE9;ponse au stress R&#xE9;ticulum endoplasmique

Fr&uuml;h beginnende Torsionsdystonie ist die schwerste vererbbare Form der Dystonie, eine menschliche Bewegungsst&ouml;rung, die in der Regel ein Entwicklungs-Zeitfenster in der fr&uuml;hen Jugend beginnt. L&ouml;schung im DYT1 gen, das TorsinA-Protein, ist verantwortlich f&uuml;r diese dominant vererbte St&ouml;rung, die nicht-degenerativen und Exponate unvollst&auml;ndiger Penetranz unter den Fluggesellschaften. Hier erkunden wir die Hypothese, dass Defizite in der TorsinA Funktion f&uuml;hren zu einer erh&ouml;hten Anf&auml;lligkeit gegen&uuml;ber betonen Protein Falt- und Verarbeitung in dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) zugeordnete, wo sich TorsinA befindet. Mit einer in-vivo quantitative Ablesung f&uuml;r die ER Stressantwort, werteten wir die Folgen der TorsinA Mutationen im transgener Nematoden Varianten der menschlichen TorsinA zum Ausdruck zu bringen. Diese Analyse ergab, dass normalerweise TorsinA eine sch&uuml;tzende Funktion dient um eine hom&ouml;ostatische Schwelle gegen ER Stress zu erhalten. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass die Pufferkapazit&auml;t des TorsinA stark, durch die DYT1-assoziierte Streichung zur&uuml;ckgegangen ist oder Mutationen, die die Translokation, die ER verhindern ATPase-Aktivit&auml;t zu blockieren, oder f&ouml;rdern Sie die TorsinA in der Kernh&uuml;lle gegen&uuml;ber ER. Kombinationen von transgenen Caenorhabditis Elegans entwickelt, um klinisch relevante genetische Modifikatoren von Krankheit Anf&auml;lligkeit zu imitieren zeigen auch eine direkte funktionelle Korrelation zu Ver&auml;nderungen in der ER Stress-Reaktion. Dar&uuml;ber hinaus zeigte mit M&auml;useembryonalen (MEFs) TorsinA-Knockout-M&auml;use, wir diesen Verlust des endogenen TorsinA Ergebnisse verbesserte Empfindlichkeit ER Stress. Diese Studie erstreckt sich unser Verst&auml;ndnis der molekularen Mechanismen Dystonie und stellt ein neues Paradigma der funktionales um therapeutische Strategien zum Ausgleich reduzierte TorsinA Aktivit&auml;t in der Notaufnahme als Mittel zur Wiederherstellung hom&ouml;ostatischen Gleichgewicht und neuronale Funktion auszuwerten.

Das fr&uuml;h einsetzende Verdrehung Dystonie-assoziierte Protein, TorsinA, ist ein hom&ouml;ostatischer Regulator der Endoplasmatisches Reticulum Stress-Reaktion.

Distonia torsiva ad esordio precoce &egrave; la forma pi&ugrave; grave ereditaria della distonia, un disturbo del movimento umano che inizia in genere durante una finestra dello sviluppo nella prima adolescenza. Delezione del gene DYT1, codifica la proteina torsinA, &egrave; responsabile di questa malattia ereditaria dominante, che &egrave; non-degenerativa ed esibisce penetranza ridotta tra vettori. Qui, noi esploriamo l&#39;ipotesi che deficit nel risultato funzione torsinA a una maggiore vulnerabilit&agrave; allo stress associato a proteine pieghevole e di elaborazione nel reticolo endoplasmatico (ER), dove si trova torsinA. Utilizzando una lettura quantitativa in vivo per la risposta allo stress ER, abbiamo valutato le conseguenze delle mutazioni torsinA transgenici nematodi esprimendo varianti di torsinA umana. Questa analisi ha rivelato che, normalmente, torsinA serve una funzione protettiva per mantenere una soglia omeostatica contro lo stress ER. Inoltre, mostriamo che il potere tampone di torsinA &egrave; notevolmente diminuita dalla soppressione DYT1 associati o mutazioni che impediscono la sua traslocazione a ER, bloccare l&#39;attivit&agrave; dell&#39;ATPasi, o aumentare i livelli di torsinA nella busta nucleare contro ER. Combinazioni di transgenici Caenorhabditis elegans, progettata per imitare clinicamente rilevanti modificatori genetici di suscettibilit&agrave; di malattia anche esibiscono una diretta correlazione funzionale ai cambiamenti nella risposta ER stress. Inoltre, usando fibroblasti embrionali del mouse (MEFs) da topi knockout torsinA, abbiamo dimostrato che la perdita di endogeno torsinA risultati in una maggiore sensibilit&agrave; agli stress ER. Questo studio si estende la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base di distonia e stabilisce un nuovo paradigma funzionale per valutare le strategie terapeutiche per compensare torsinA ridotta attivit&agrave; nel ER come un mezzo per ristabilire l&#39;equilibrio omeostatico e funzione neuronale.

La proteina associato a distonia ad esordio precoce torsione, torsinA, &egrave; un regolatore omeostatico della risposta allo stress del reticolo endoplasmatico.

&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x637B;&#x8EE2;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30A2;&#x306F;&#x3001;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30A2;&#x3001;&#x4E00;&#x822C;&#x7684;&#x306B;&#x601D;&#x6625;&#x671F;&#x306E;&#x767A;&#x9054;&#x30A6;&#x30A3;&#x30F3;&#x30C9;&#x30A6;&#x306E;&#x9593;&#x306B;&#x958B;&#x59CB;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x969C;&#x5BB3;&#x306E;&#x6700;&#x3082;&#x91CD;&#x7BE4;&#x306A;&#x907A;&#x4F1D;&#x5F62;&#x614B;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3002; torsinA&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3092;&#x30B3;&#x30FC;&#x30C9;&#x3059;&#x308B;DYT1&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x306F;&#x3001;&#x975E;&#x5909;&#x6027;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x3001;&#x5C55;&#x793A;&#x306F;&#x3001;&#x30AD;&#x30E3;&#x30EA;&#x30A2;&#x9593;&#x306E;&#x6D78;&#x900F;&#x7387;&#x3092;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3055;&#x305B;&#x3001;&#x3053;&#x306E;&#x512A;&#x6027;&#x907A;&#x4F1D;&#x6027;&#x75BE;&#x60A3;&#x3092;&#x62C5;&#x5F53;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x3053;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5897;&#x52A0;&#x3057;&#x305F;&#x8106;&#x5F31;&#x6027;&#x306E;torsinA&#x95A2;&#x6570;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x8D64;&#x5B57;&#x304C;torsinA&#x304C;&#x914D;&#x7F6E;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#xFF08;ER&#xFF09;&#x3067;&#x6298;&#x308A;&#x7573;&#x307F;&#x304A;&#x3088;&#x3073;&#x51E6;&#x7406;&#x3059;&#x308B;&#x3068;&#x3044;&#x3046;&#x4EEE;&#x8AAC;&#x3092;&#x63A2;&#x7D22;&#x3059;&#x308B;&#x3002;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;in vivo&#x5B9A;&#x91CF;&#x7684;&#x306A;&#x8AAD;&#x307F;&#x51FA;&#x3057;&#x3067;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;torsinA&#x306E;&#x5909;&#x7570;&#x4F53;&#x3092;&#x767A;&#x73FE;&#x3059;&#x308B;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DDA;&#x866B;&#x306B;torsinA&#x5909;&#x7570;&#x306E;&#x5F71;&#x97FF;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x5206;&#x6790;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x660E;&#x3089;&#x304B;&#x306B;&#x3057;&#x3001;&#x901A;&#x5E38;&#x3001;torsinA&#x306F;&#x3001;ER&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x6052;&#x5E38;&#x7684;&#x306A;&#x3057;&#x304D;&#x3044;&#x5024;&#x3092;&#x7DAD;&#x6301;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x4FDD;&#x8B77;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;torsinA&#x306E;&#x7DE9;&#x885D;&#x80FD;&#x529B;&#x304C;&#x5927;&#x5E45;&#x306B;ER&#x3001;&#x30D6;&#x30ED;&#x30C3;&#x30AF;ATPase&#x6D3B;&#x6027;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x79FB;&#x884C;&#x3092;&#x9632;&#x6B62;&#x3057;&#x305F;&#x308A;&#x3001;ER&#x5BFE;&#x6838;&#x819C;&#x306B;torsinA&#x306E;&#x30EC;&#x30D9;&#x30EB;&#x3092;&#x5897;&#x52A0;&#x3055;&#x305B;&#x308B;DYT1&#x95A2;&#x9023;&#x306E;&#x6B20;&#x5931;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x5909;&#x7570;&#x306B;&#x3088;&#x308A;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3002;&#x75BE;&#x60A3;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x81E8;&#x5E8A;&#x7684;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3059;&#x308B;&#x907A;&#x4F1D;&#x7684;&#x4FEE;&#x98FE;&#x3092;&#x6A21;&#x5023;&#x3059;&#x308B;&#x3088;&#x3046;&#x306B;&#x8A2D;&#x8A08;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30B8;&#x30A7;&#x30CB;&#x30C3;&#x30AF;&#x7DDA;&#x866B;&#xFF08;Caenorhabditis elegans&#xFF09;&#x306E;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306F;&#x307E;&#x305F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x306B;&#x76F4;&#x63A5;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x76F8;&#x95A2;&#x95A2;&#x4FC2;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x3002;&#x3055;&#x3089;&#x306B;&#x3001;torsinA&#x30CE;&#x30C3;&#x30AF;&#x30A2;&#x30A6;&#x30C8;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x7531;&#x6765;&#x306E;&#x30DE;&#x30A6;&#x30B9;&#x80DA;&#x7E4A;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#xFF08;MEF&#xFF09;&#x3092;&#x4F7F;&#x7528;&#x3057;&#x3066;&#x3001;&#x6211;&#x3005;&#x306F;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x306B;&#x5BFE;&#x3059;&#x308B;&#x611F;&#x53D7;&#x6027;&#x306E;&#x5185;&#x56E0;&#x6027;torsinA&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x640D;&#x5931;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x672C;&#x7814;&#x7A76;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30A2;&#x306E;&#x6839;&#x5E95;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x5206;&#x5B50;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x306E;&#x7406;&#x89E3;&#x3092;&#x62E1;&#x5F35;&#x3057;&#x3001;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x306E;&#x30D0;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x3068;&#x795E;&#x7D4C;&#x6A5F;&#x80FD;&#x3092;&#x56DE;&#x5FA9;&#x3059;&#x308B;&#x624B;&#x6BB5;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x3001;ER&#x306E;&#x6E1B;&#x5C11;torsinA&#x306E;&#x6D3B;&#x52D5;&#x3092;&#x88DC;&#x3046;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x6CBB;&#x7642;&#x6226;&#x7565;&#x3092;&#x8A55;&#x4FA1;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x6A5F;&#x80FD;&#x30D1;&#x30E9;&#x30C0;&#x30A4;&#x30E0;&#x3092;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x65E9;&#x671F;&#x767A;&#x75C7;&#x637B;&#x8EE2;&#x30B8;&#x30B9;&#x30C8;&#x30CB;&#x30A2;&#x306B;&#x95A2;&#x9023;&#x3057;&#x305F;&#x30BF;&#x30F3;&#x30D1;&#x30AF;&#x8CEA;&#x3001;TorsinA&#x306F;&#x3001;&#x5C0F;&#x80DE;&#x4F53;&#x30B9;&#x30C8;&#x30EC;&#x30B9;&#x5FDC;&#x7B54;&#x306E;&#x6052;&#x5E38;&#x6027;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x56E0;&#x5B50;&#x3067;&#x3042;&#x308B;

&#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xBE44;&#xD2C0;&#xB9BC; dystonia dystonia, &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; &#xCD08;&#xAE30; &#xCCAD;&#xC18C;&#xB144; &#xAE30;&#xC5D0;&#xB294; &#xBC1C;&#xB2EC; &#xCC3D; &#xC2DC;&#xC791; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC7A5;&#xC560;&#xC758; &#xAC00;&#xC7A5; &#xC2EC;&#xD55C; &#xC0C1;&#xC18D; &#xD615;&#xD0DC;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. TorsinA &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xC778;&#xCF54;&#xB529; DYT1 &#xC720;&#xC804;&#xC790;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC0AD;&#xC81C;&#xB294;&#xC774; &#xC9C0;&#xBC30;&#xC801; &#xC0C1;&#xC18D; &#xB41C; &#xC7A5;&#xC560;&#xB294; &#xD1F4;&#xD589; &#xC131; &#xBE44; &#xAC10;&#xC18C; penetrance &#xC0AC;&#xC5C5;&#xC790; &#xC0AC;&#xC774;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC804;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC5EC;&#xAE30;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xC99D;&#xAC00; &#xCDE8;&#xC57D;&#xC810;&#xC5D0; torsinA &#xD568;&#xC218; &#xACB0;&#xACFC;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC801;&#xC790; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8; &#xD3F4;&#xB529; &#xBC0F; Torsina&#xAC00; endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; (ER)&#xC758; &#xCC98;&#xB9AC;&#xC640; &#xAD00;&#xB828; &#xB41C; &#xAC00;&#xC124;&#xC744; &#xD0D0;&#xD5D8;&#xD574; &#xBCF4;&#xC138;&#xC694;. &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; nematodes &#xC778;&#xAC04; Torsina&#xC758; &#xBCC0;&#xC885; &#xD45C;&#xD604;&#xC5D0; torsinA &#xB3CC;&#xC5F0;&#xBCC0;&#xC774;&#xC758; &#xACB0;&#xACFC; &#xD3C9;&#xAC00; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; vivo&#xC5D0;&#xC11C; &#xC591;&#xC801; &#xD310;&#xB3C5;&#xC744; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD588;&#xC2B5;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC774; &#xBD84;&#xC11D;&#xC740; &#xC77C;&#xBC18;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C; torsinA ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xC784;&#xACC4;&#xAC12;&#xC744; &#xC720;&#xC9C0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xBCF4;&#xD638; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xC81C;&#xACF5;, &#xBC1D;&#xD614;&#xB2E4;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; Torsina&#xC758; &#xBC84;&#xD37C;&#xB9C1; &#xC6A9;&#xB7C9; &#xD06C;&#xAC8C; DYT1 &#xAD00;&#xB828; &#xC0AD;&#xC81C;&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xAC10;&#xC18C; &#xB610;&#xB294; &#xBC29;&#xC9C0;, &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC758; &#xC804; &#xBCC0;&#xC774; ATPase &#xD65C;&#xB3D9;&#xC744; &#xCC28;&#xB2E8; &#xD558;&#xAC70;&#xB098; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4; &#xB300; &#xD575; &#xBD09;&#xD22C;&#xC5D0; Torsina&#xC758; &#xC218;&#xC900;&#xC744; &#xC99D;&#xAC00; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC9C8;&#xBCD1; &#xBBFC;&#xAC10;&#xC131;&#xC758; &#xC784;&#xC0C1; &#xAD00;&#xB828; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xD55C;&#xC815;&#xC790;&#xB97C; &#xBAA8;&#xBC29; &#xD558;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xACC4; &#xD558;&#xB294; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xBCC0;&#xD615; Caenorhabditis elegans&#xC758; &#xC870;&#xD569; &#xB610;&#xD55C; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC9C1;&#xC811; &#xAE30;&#xB2A5; &#xC0C1;&#xAD00; &#xAD00;&#xACC4;&#xB97C; &#xC804;&#xC2DC;. &#xB610;&#xD55C;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xD5A5;&#xC0C1; &#xB41C; &#xAC10;&#xB3C4; ER &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4;&#xB97C; &#xC0DD; torsinA &#xACB0;&#xACFC;&#xC758; &#xADF8; &#xC190;&#xC2E4;&#xC744; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC8FC;&#xB294; torsinA &#xB179;&#xC544;&#xC6C3; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xB9C8;&#xC6B0;&#xC2A4; &#xBC30;&#xC544; &#xAC8C;&#xC7AC; (MEFs)&#xB97C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558; &#xC5EC;. &#xC774; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xB294; &#xAE30;&#xBCF8; dystonia, &#xBD84;&#xC790; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xC774;&#xD574;&#xB97C; &#xD655;&#xC7A5; &#xD558; &#xACE0; homeostatic &#xADE0;&#xD615; &#xBC0F; &#xC2E0;&#xACBD; &#xAE30;&#xB2A5;&#xC744; &#xBCF5;&#xC6D0; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD55C; &#xC218;&#xB2E8;&#xC73C;&#xB85C; &#xC751;&#xAE09;&#xC2E4;&#xC5D0;&#xC11C; &#xAC10;&#xC18C; &#xB41C; torsinA &#xD65C;&#xB3D9;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xBCF4;&#xC0C1; &#xCE58;&#xB8CC; &#xC804;&#xB7B5;&#xC744; &#xD3C9;&#xAC00; &#xD558;&#xB294; &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xAE30;&#xB2A5; &#xD328;&#xB7EC;&#xB2E4;&#xC784; &#xC124;&#xC815; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;.

&#xBC1C;&#xBCD1; &#xCD08;&#xAE30; &#xBE44;&#xD2C0;&#xB9BC; dystonia &#xAD00;&#xB828; &#xB2E8;&#xBC31;&#xC9C8;, torsinA, endoplasmic &#xADF8;&#xBB3C; &#xC2A4;&#xD2B8;&#xB808;&#xC2A4; &#xBC18;&#xC751;&#xC758; &#xD56D;&#xC0C1;&#xC131; &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xD130; &#xC774;&#xB2E4;.

De inicio precoz diston&#xED;a de torsi&#xF3;n es la m&#xE1;s grave forma hereditaria de la diston&#xED;a, un trastorno del movimiento humano, que comienza t&#xED;picamente durante una ventana de desarrollo en la adolescencia temprana. Deleci&#xF3;n en el gen DYT1, que codifica la prote&#xED;na torsinA, es responsable de este trastorno hereditario dominante, que no es degenerativa y exhibe penetrancia reducida entre las compa&#xF1;&#xED;as a&#xE9;reas. En este sentido, se explora la hip&#xF3;tesis de que el d&#xE9;ficit en resultado de la funci&#xF3;n torsinA en un aumento de la vulnerabilidad al estr&#xE9;s asociado con el plegamiento de prote&#xED;nas y el procesamiento en el ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico (ER), donde se encuentra torsinA. El uso de un vivo lectura cuantitativa de la respuesta de estr&#xE9;s del ret&#xED;culo endopl&#xE1;smico, se evaluaron las consecuencias de las mutaciones en los nematodos torsinA transg&#xE9;nicos que expresan variantes de torsinA humana. Este an&#xE1;lisis revel&#xF3; que, normalmente, torsinA tiene una funci&#xF3;n protectora para mantener un umbral homeost&#xE1;tico contra el estr&#xE9;s ER. Por otra parte, nos muestran que la capacidad de amortiguaci&#xF3;n de torsinA disminuye en gran medida por la supresi&#xF3;n DYT1 asociada o mutaciones que impiden su traslocaci&#xF3;n a la sala de urgencias, bloque de actividad de la ATPasa, o aumentar los niveles de torsinA en la envoltura nuclear en comparaci&#xF3;n con ER. Las combinaciones de Caenorhabditis elegans transg&#xE9;nicos dise&#xF1;ados para imitar modificadores gen&#xE9;ticos cl&#xED;nicamente relevantes de la susceptibilidad a la enfermedad tambi&#xE9;n presentan una correlaci&#xF3;n funcional directa a los cambios en la respuesta al estr&#xE9;s ER. Por otra parte, utilizando fibroblastos embrionarios de rat&#xF3;n (MEFs) de ratones knock-out torsinA, hemos demostrado que la p&#xE9;rdida de torsinA end&#xF3;genos en la sensibilidad al estr&#xE9;s ER. Este estudio ampl&#xED;a nuestro entendimiento de los mecanismos moleculares que subyacen a la diston&#xED;a, y establece un nuevo paradigma funcional para evaluar las estrategias terap&#xE9;uticas para compensar la reducci&#xF3;n de la actividad torsinA en el RE como un medio para restablecer el equilibrio homeost&#xE1;tico y la funci&#xF3;n neuronal.

El inicio precoz diston&#xED;a de torsi&#xF3;n asociada a la prote&#xED;na, TorsinA, es un regulador homeost&#xE1;tico del estr&#xE9;s del ret&#xED;culo endoplasm&#xE1;tico de respuesta

Laura A. Berkowitz

Department of Biological Sciences

University of Alabama

Generation of Stable Transgenic C. elegans Using Microinjection

Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Laura A. Berkowitz

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University of Alabama

Generation of Stable Transgenic C. elegans Using Microinjection

Application of a C. elegans Dopamine Neuron Degeneration Assay for the Validation of Potential Parkinson's Disease Genes

Department of Biological Sciences