34.4 : Positive Regulator Molecules

Die positiven Regulatormoleküle fördern den Übergang durch verschiedene Stadien des Zellzyklus durch das Zusammenspiel zweier Proteingruppen: Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen oder Cdks.

Säugetierzellen enthalten etwa neun Cdks, von denen vier, Cdk1, Cdk6, Cdk4 und Cdk2, am Zellzyklus beteiligt sind.

Die Aktivität und Spezifität eines gegebenen Cdk hängt von der Bindung von Cyclinen ab. Cycline werden als G1-, G1/S-, S- oder M-Phasencycline gruppiert, und ihre Expression ist spezifisch für das Stadium, das sie auslösen

In der G1-Phase bindet Cyclin D beispielsweise an Cdk4 und Cdk6 und befördert die Zelle in die späte G1-Phase.

Als nächstes akkumuliert sich Cyclin E und bildet mit Cdk2 einen Komplex. Der Cyclin E-Cdk2-Komplex löst zusammen mit dem Cyclin D-Cdk4/6 den Übergang von G1 zu S aus, der die Zellen irreversibel in den Zyklus einbindet.

Zu Beginn der S-Phase bleibt Cyclin-E erhöht und an Cdk2 gebunden. Darüber hinaus steigt der Cyclin-A-Spiegel an und verbindet sich mit Cdk2. Beide Komplexe sind direkt für die DNA-Replikation verantwortlich.

Obwohl die Cyclin-E-Spiegel sinken, sind die Cyclin-A-Spiegel in der S- und G2-Phase hoch. Beim Übergang von G2-M sinken die Cyclin-A-Spiegel und die Cyclin-B-Spiegel steigen.

Cyclin B verbindet sich mit Cdk1 und löst den Beginn der Mitose aus. Die Spiegel der mitotischen Cycline sinken in der Mitte der Mitose, wodurch das Cdk inaktiviert wird.

Das inaktive Cdk hat eine Proteinschleife, die den Zugang des Substratproteins zum aktiven Zentrum blockiert. Erst wenn ein bestimmtes Cyclin an das Cdk bindet, bewegt sich die Schleife von der aktiven Stelle weg und aktiviert so Cdk teilweise.

Die vollständige Aktivierung des Cdk-Cyclin-Komplexes hängt von einem anderen Enzym ab, das als Cdk-aktivierende Kinase oder CAK bezeichnet wird.

Das CAK phosphoryliert eine Aminosäure in der Nähe des aktiven Zentrums, was zu einer Konformationsänderung in Cdk führt, die es dem Cdk-Cyclin-Komplex ermöglicht, seine Zielproteine zu phosphorylieren und spezifische Ereignisse im Zellzyklusstadium zu induzieren.