38.5 : The Tumor Microenvironment

Jede normale Zelle oder jedes normale Gewebe ist in eine komplexe lokale Umgebung eingebettet, die Stroma genannt wird und aus verschiedenen Zelltypen, einer Basalmembran und Blutgefäßen besteht. Wenn normale Zellen mutieren und sich zu Krebszellen entwickeln, verändert sich auch ihre lokale Umgebung, um das Fortschreiten der Krebserkrankung zu ermöglichen. Die Tumormikroumgebung (TME) besteht aus einer komplexen zellulären Matrix aus Stromazellen und dem sich entwickelnden Tumor. Die Wechselwirkung zwischen Krebszellen und umgebenden Stromazellen ist entscheidend, um die normale Gewebehomöostase zu stören und das Fortschreiten des Tumors zu begünstigen.

Krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs)

Fibroblasten produzieren Kollagen und sind an der Gewebereparatur beteiligt. Während des natürlichen Prozesses der Wundheilung sind Fibroblasten für den ersten Heilungsprozess vorübergehend vorhanden. Nichtsdestotrotz bleiben die Fibroblasten bei Krebs konstitutiv aktiv, so dass sie die extrazelluläre Matrix umgestalten, die Angiogenese induzieren, Entzündungszellen rekrutieren und die Proliferation von Krebszellen stimulieren können.

Angiogenese

Das

Tumorwachstum geht einher mit einem aktiven Blutgefäßwachstum an der Tumorstelle aufgrund der Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) aus den Krebszellen und Stromazellen. VEGF ist ein essentieller Wachstumsfaktor für die Angiogenese während der Tumorprogression. Daher haben Therapien, die auf die Synthese und Aktivität von VEGF oder den VEGF-Rezeptoren in der Tumormikroumgebung abzielen können, eine signifikante Verbesserung des Überlebens der Patienten gezeigt.

Fettzellen

Hypoxie im Fettgewebe ist stark entzündungsfördernd und fördert die Tumorbildung und -erhaltung. Darüber hinaus sezernieren Fettzellen mehr als 50 verschiedene Zytokine und Chemokine, die die Chancen auf eine Tumorinitiierung erhöhen können. Überschüssige Adipozyten in der Mikroumgebung des Tumors können zu erhöhtem Östrogen im Blut, chronischen und geringgradigen Entzündungen führen, die zur Krebsentwicklung führen.

EZM und Tumormikroumgebung

Eine extrazelluläre Matrix (EZM) ist eine dynamische und komplexe Struktur, die Gewebe und Zellen stützt. Die EZM enthält Zytokine und Wachstumsfaktoren, die von den Tumor- und Stromazellen sezerniert werden. Zu den EZM-Komponenten gehören auch Kollagene, Laminine, Fibronektine, Proteoglykane und Hyaluronane. Die EZM hilft Tumoren in mehrfacher Hinsicht: Erstens erleichtern die EZM-Komponenten die Angiogenese, indem sie die Stielzellen, die Bausteine neuer Blutgefäße, mit Nährstoffen versorgen. Zweitens wirken sie als Chemolockstoffe für Immunzellen, um Entzündungen an Tumorstellen auszulösen. Entzündungen erleichtern die schnelle Zellteilung und Angiogenese. Drittens ermöglichen veränderte Kollagenvernetzungen in der EZM Tumorzellen, der Immunüberwachung zu entkommen und an neue Stellen im Körper zu metastasieren.

Tumormanagementstrategien müssen ein effektives TME-Management beinhalten. Die Ausrichtung auf Mikroumgebungen kann dazu beitragen, eine feindliche Umgebung für Tumorzellen zu schaffen, die zu einer wirksamen Therapie und damit zu einer Verlängerung des Überlebens der Patienten führen kann.