In Silico Klinische Studien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Zusammenfassung

Dieses Protokoll demonstriert den Workflow der SILICOFCM-Plattform zur automatischen Generierung eines parametrischen Modells des linken Ventrikels aus patientenspezifischen Ultraschallbildern durch Anwendung eines mehrskaligen elektromechanischen Modells des Herzens. Diese Plattform ermöglicht klinische In-silico-Studien , die darauf abzielen, reale klinische Studien zu reduzieren und positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren.

Zusammenfassung

Das SILICOFCM-Projekt zielt hauptsächlich darauf ab, eine Computerplattform für in silico klinische Studien von familiären Kardiomyopathien (FCMs) zu entwickeln. Das einzigartige Merkmal der Plattform ist die Integration patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Die Plattform ermöglicht das Testen und Optimieren der medizinischen Behandlung, um positive therapeutische Ergebnisse zu maximieren. So können Nebenwirkungen und Arzneimittelwechselwirkungen vermieden, der plötzliche Herztod verhindert und die Zeit zwischen Beginn der medikamentösen Behandlung und dem gewünschten Ergebnis verkürzt werden. Dieser Artikel stellt ein parametrisches Modell des linken Ventrikels vor, das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern generiert wird, indem ein elektromechanisches Modell des Herzens angewendet wird. Arzneimittelwirkungen wurden durch spezifische Randbedingungen für Ein- und Auslassfluss, EKG-Messungen und Kalziumfunktion für Herzmuskeleigenschaften verschrieben. Genetische Daten von Patienten wurden durch die Materialeigenschaft der Ventrikelwand aufgenommen. Die apikale Ansichtsanalyse umfasst die Segmentierung des linken Ventrikels unter Verwendung eines zuvor trainierten U-net-Frameworks und die Berechnung des angrenzenden Rechtecks basierend auf der Länge des linken Ventrikels im diastolischen und systolischen Zyklus. Die M-Mode-Ansichtsanalyse umfasst die Umrandung der charakteristischen Bereiche des linken Ventrikels in der M-Mode-Ansicht. Nach dem Extrahieren der Abmessungen des linken Ventrikels wurde ein Finite-Elemente-Netz basierend auf Netzoptionen generiert, und eine Finite-Elemente-Analysesimulation wurde mit vom Benutzer bereitgestellten Ein- und Austrittsgeschwindigkeiten durchgeführt. Benutzer können auf der Plattform verschiedene Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren.

Einleitung

Die rasante Entwicklung von Informationstechnologien, Simulationssoftwarepaketen und medizinischen Geräten in den letzten Jahren bietet die Möglichkeit, eine große Menge klinischer Informationen zu sammeln. Die Erstellung umfassender und detaillierter Berechnungswerkzeuge ist daher unerlässlich geworden, um spezifische Informationen aus der Fülle der verfügbaren Daten zu verarbeiten.

Aus Sicht der Ärzte ist es von größter Bedeutung, "normale" und "abnormale" Phänotypen bei einem bestimmten Patienten zu unterscheiden, um den Krankheitsverlauf, das therapeutische Ansprechen und zukünftige Risiken abzuschätzen. Neuere Computermodelle haben das integrative Verständnis des Verhaltens von Herzmuskeln bei hypertrophen (HCM) und dilatativen (DCM) Kardiomyopathien signifikant verbessert¹. Es ist wichtig, ein hochauflösendes, detailliertes und anatomisch genaues Modell der elektrischen Aktivität des ganzen Herzens zu verwenden, was massive Rechenzeiten, dedizierte Software und Supercomputer erfordert ^1,2,3. Eine Methodik für ein reales 3D-Herzmodell wurde kürzlich unter Verwendung eines linearen elastischen und orthotropen Materialmodells entwickelt, das auf Holzapfel-Experimenten basiert und den elektrischen Signaltransport und das Verschiebungsfeld innerhalb des Herzens⁴ genau vorhersagen kann. Die Entwicklung neuartiger integrativer Modellierungsansätze könnte ein wirksames Werkzeug sein, um die Art und Schwere der Symptome bei Patienten mit multigenen Störungen zu unterscheiden und den Grad der Beeinträchtigung bei normaler körperlicher Aktivität zu beurteilen.

Es gibt jedoch viele neue Herausforderungen für die patientenspezifische Modellierung. Die physikalischen und biologischen Eigenschaften des menschlichen Herzens können nicht vollständig bestimmt werden. Nicht-invasive Messungen beinhalten in der Regel verrauschte Daten, aus denen es schwierig ist, spezifische Parameter für den einzelnen Patienten abzuschätzen. Großrechner erfordern viel Zeit, während der klinische Zeitrahmen begrenzt ist. Personenbezogene Patientendaten sollten so verwaltet werden, dass generierte Metadaten wiederverwendet werden können, ohne die Vertraulichkeit der Patienten zu beeinträchtigen. Trotz dieser Herausforderungen können Multiskalen-Herzmodelle einen ausreichenden Detaillierungsgrad aufweisen, um Vorhersagen zu treffen, die den beobachteten transienten Reaktionen genau folgen und somit vielversprechende klinische Anwendungen bieten.

Ungeachtet des erheblichen wissenschaftlichen Aufwands mehrerer Forschungslabore und der erheblichen Zuschussunterstützung gibt es derzeit nur ein kommerziell verfügbares Softwarepaket für Multiskalen- und Ganzherzsimulationen, das SIMULIA Living Heart Model⁵. Es umfasst dynamische elektromechanische Simulation, verfeinerte Herzgeometrie, ein Blutflussmodell und eine vollständige Charakterisierung des Herzgewebes, einschließlich passiver und aktiver Eigenschaften, faseriger Natur und elektrischer Signalwege. Dieses Modell ist für den Einsatz in der personalisierten Medizin gedacht, aber die Charakterisierung des aktiven Materials basiert auf einem phänomenologischen Modell, das von Guccione et ^al.6,7 eingeführt wurde. Daher kann SIMULIA die Veränderungen der kontraktilen Proteinfunktionseigenschaften, die bei zahlreichen Herzerkrankungen beobachtet werden, nicht direkt und genau übersetzen. Diese Veränderungen werden durch Mutationen und andere Anomalien auf molekularer und subzellulärer Ebene verursacht⁶. Der begrenzte Einsatz der SIMULIA-Software für eine kleine Anzahl von Anwendungen in der klinischen Praxis ist ein großartiges Beispiel für die heutigen Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Multiskalenmodellen für das menschliche Herz auf höherer Ebene. Auf der anderen Seite motiviert es die Entwicklung einer neuen Generation von Multiskalen-Programmpaketen, die die Auswirkungen von Mutationen von der molekularen bis zur Organskala verfolgen können.

Das Hauptziel der Elektrophysiologie des Herzens ist es, die Signalausbreitung innerhalb des Rumpfes und die Eigenschaften aller Kompartimente ^4,5,6 zu bestimmen. Das Projekt SILICOFCM⁸ prognostiziert die Entwicklung von Kardiomyopathie-Erkrankungen anhand patientenspezifischer biologischer, genetischer und klinischer Bildgebungsdaten. Dies wird durch Multiskalenmodellierung des realistischen Sarkomersystems, des genetischen Profils des Patienten, der Muskelfaserrichtung, der Flüssigkeits-Struktur-Interaktion und der elektrophysiologischen Kopplung erreicht. Die Auswirkungen der Deformation des linken Ventrikels, der Mitralklappenbewegung und der komplexen Hämodynamik ergeben ein detailliertes funktionelles Verhalten der Herzerkrankungen bei einem bestimmten Patienten.

Dieser Artikel demonstriert die Verwendung der SILICOFCM-Plattform für ein parametrisches Modell des linken Ventrikels (LV), das automatisch aus patientenspezifischen Ultraschallbildern unter Verwendung eines Fluidstruktur-Herzmodells mit elektromechanischer Kopplung generiert wird. Apical View und M-Mode View Analysen von LV wurden mit einem Deep-Learning-Algorithmus generiert. Dann wurde mit dem Netzgenerator das Finite-Elemente-Modell automatisch erstellt, um verschiedene Randbedingungen des gesamten Zyklus für die LV-Kontraktion⁹ zu simulieren. Auf dieser Plattform können Anwender die Simulationsergebnisse wie Druck-Volumen-, Druck-Dehnungs- und Myokard-Arbeitszeitdiagramme sowie Animationen verschiedener Felder wie Verschiebungen, Drücke, Geschwindigkeit und Schubspannungen direkt visualisieren. Eingangsparameter von spezifischen Patienten sind Geometrie aus Ultraschallbildern, Geschwindigkeitsprofil in den Eingangs- und Ausgangsrandflussbedingungen für LV und spezifische medikamentöse Therapie (z. B. Entresto, Digoxin, Mavacamten usw.).

Protokoll

Das Protokoll in dieser Studie wurde am 6. Februar 2019 von der UK National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee mit der Referenznummer 18/NE/0318 genehmigt und vom Institutional Review Board jedes teilnehmenden Zentrums angenommen. Die Studie wurde im Rahmen der Grundsätze der Guten Klinischen Praxis und nach der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Einwilligung nach Aufklärung wurde von allen an der Studie beteiligten Probanden eingeholt. Die Patienteninformationen werden anonym behandelt.

1. Workflow für Ultraschall-M-Mode oder apikale Ansicht DICOM-Bildanalyse und LV-Parameterextraktion

HINWEIS: Um dieses Protokoll zu starten, muss sich der Benutzer bei der SILICOFCM-Plattform⁸ anmelden und den entsprechenden Workflow auswählen (z. B. Ultraschallbildanalyse mit M-Mode oder Apical-Ansicht). Der Workflow für die Ultraschall-M-Mode-DICOM-Bildanalyse und die LV-Parameterextraktion umfasst beispielsweise mehrere Schritte. Der erste Schritt ist der Vorlagenabgleich. Die abzugleichenden Vorlagen enthalten alle relevanten notwendigen Rahmen. Es sollte betont werden, dass für jeden neuen Datensatz die Vorlage nur einmal manuell für jeden Datensatz extrahiert werden sollte, der einem bestimmten Ultraschallgerät entspricht. Das Workflowdiagramm ist in Abbildung 1 dargestellt. Der Bereich, der der Vorlage entspricht, wird aus dem analysierten Bild extrahiert, nachdem der effiziente graphenbasierte Bildsegmentierungsalgorithmus von Felsenszwalb "starke" Grenzen gefunden hat, die den Grenzen des Septums und der Wand des LV entsprechen. Basierend auf diesen Grenzen und den Stellen, an denen die Herzdurchmesser am größten (entspricht Durchmesser in der Diastole) und am kleinsten (entspricht Durchmesser in Systole) sind, Es werden verschiedene LV-Dimensionen berechnet. Der Benutzer sollte definieren, ob die Ansicht M-Mode oder Apical View ist.

1. Melden Sie sich mit einem Benutzernamen und einem Passwort bei der Plattform an. Wählen Sie unter Virtual Population Module (Virtuelles Bevölkerungsmodul) die Option Ultraschall-M-Modus oder Apical View Workflow aus.
2. Wählen Sie in der Liste der verfügbaren Workflows den mit Ultraschall zusammengeführten Workflow aus.
3. Laden Sie im Abschnitt File Upload (Dateiupload ) Bilder und DICOM-Dateien hoch, die lokal auf dem Computer des Benutzers gespeichert sind (Abbildung 2).
   HINWEIS: Eingaben für das Modul M-Mode-Ansicht DICOM-Bildanalyse von einem bestimmten Patienten und LV-Parameterextraktion sind das Testbild (vom Benutzer im DICOM-Format zur Darstellung der M-Mode- oder apikalen Ansicht) und statische Dateien (Abbildung 1). Die statischen Dateien umfassen a ) die Eingabe.txt Datei, eine Vorlagendatei, die zum Überschreiben der berechneten Ausgabekennzahlen aus dem Modul verwendet wird (neue Ausgabedateien werden wiederum aus dieser Datei erstellt), und b) die Vorlagenbilddatei, die für den Vorlagenabgleich verwendet wird (dh template_dicom_GEMS.jpg).
4. Wählen Sie entweder Private oder Öffentliche Ordner als Zielordner für die Dateien aus. Geben Sie den gewünschten Kommentar oder die gewünschte Notiz in den Abschnitt Kommentare ein, bevor Sie den Workflow starten. Wählen Sie die apikale Ansicht und die M-Mode-LV-Ultraschallbilder und DICOM-Dateien, die zuvor hochgeladen wurden (Schritt 1.3). (Abbildung 3).
   HINWEIS: Das Ultraschall-Herzsegmentierungstool besteht aus zwei Untermodulen: der apikalen Ansicht und der M-Mode-Ansicht. Der Zugriff auf beide Module erfolgt über die Plattform. Die Analyse beinhaltet die Berechnung der in entsprechenden Querschnitten sichtbaren Kenngrößen. In beiden Fällen werden die notwendigen Werte in eine Datei geschrieben, die von der Benutzerseite als Eingabe für das parametrische Herzmodell verwendet wird (siehe die Diskussion für Details).
5. Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen . Die interaktive Plattform benachrichtigt den Benutzer, wenn der laufende Workflow abgeschlossen ist.
6. Visualisieren Sie die erstellte Geometrie von LV direkt auf der Plattform (automatisch erscheint ein 3D-Modell auf dem Bildschirm, das mit der Maus gedreht werden kann). Zu den verfügbaren Optionen gehören schattierte und Drahtmodellmodelle für die Visualisierung.
   HINWEIS: Nachdem die LV-Dimensionen basierend auf Netzoptionen extrahiert wurden, wird das Netz der finiten Elemente generiert, und die Simulation der Finite-Elemente-Analyse wird mit benutzerdefinierten Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten durchgeführt (siehe unten).

2. PAK-Finite-Elemente-Solver für Fluidstruktursimulationen

HINWEIS: Dieses Werkzeug kann für die Finite-Elemente-Analyse der gekoppelten Fest-Fluid-Probleme verwendet werden. Es unterstützt sowohl eine starke als auch eine lose Kopplung zwischen Feststoff und Flüssigkeit. Elemente können Hexaeder oder Tetraeder sein, mit oder ohne einen zusätzlichen Knoten in der Mitte des Elements. Dieser Solver verfügt über integrierte Materialmodelle wie das Holzapfel-Modell, das Jägermuskelmodell usw. Das PAK-FS-Informationsflussdiagramm ist in Abbildung 4 dargestellt. Es beginnt mit der Eingabedatei und dem PAK-Präprozessor. Das PAK-Präprozessor-Tool gibt eine DAT-Datei aus, die als Eingabedatei für den Finite-Elemente-Solver dient. Die endgültige Ausgabe des Solvers sind VTK-Dateien, die die Ergebnisse der Finite-Elemente-Simulation enthalten: Geschwindigkeiten, Drücke, Dehnungen und Spannungen im linken Ventrikel.

1. Laden Sie die Vorlagendateien für die Randbedingungen der Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten über die Schaltflächen im unteren Bereich herunter (Abbildung 3). Wenn patientenspezifische Durchflussrandbedingungen verfügbar sind, laden Sie diese Dateien herunter und verwenden Sie sie. Laden Sie die Mesh-Optionen herunter, indem Sie auf die entsprechende Schaltfläche im unteren Bereich klicken. Speichern Sie diese Dateien entweder im privaten oder im öffentlichen Ordner.
2. Laden Sie diese Dateien auf ähnliche Weise hoch wie beim Hochladen von Bildern (Abbildung 3). Die vorgeschriebenen Einlass- und Austrittsgeschwindigkeiten simulieren den Arzneimittelzustand, während die Netzoptionen die Dichte des Finite-Elemente-Netzes steuern. Um patientenspezifische Bedingungen zu simulieren, ändern Sie die Standardwerte für Druck, Durchfluss, Materialeigenschaften und Kalziumfunktion.
3. Klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen . Ein neuer ausgeführter Workflow wird in der Liste angezeigt. Wenn einer der Abschnitte des Workflows nicht klar ist, klicken Sie auf die Schaltfläche Hilfedatei (Abbildung 3), um detaillierte Anweisungen zur Verwendung dieses Workflows anzuzeigen und die Ergebnisse zu interpretieren.
   HINWEIS: Wenn alles fehlerfrei ausgeführt wird, ändert sich der Status des Workflows von "läuft" auf "fertig ok".
4. Zeigen Sie die Ergebnisse mit mehreren Optionen an. Alternativ können Sie die Ergebnisse herunterladen. Der Ergebnisordner enthält VTK-Dateien, CSV-Dateien und Animationen.
   1. Klicken Sie auf die Augentaste, um die Auswurffraktion und die globalen Werte für die Arbeitseffizienz sowie Diagramme von Druck vs. Volumen, Druck vs. Belastung und Myokardarbeit vs. Zeit anzuzeigen.
   2. Klicken Sie auf die Kamerataste, um Animationen der Verschiebungs-, Druck-, Schubspannungs- und Geschwindigkeitsfelder in der Vorschau anzuzeigen und abzuspielen.
   3. Klicken Sie auf die Schaltfläche 3D-Visualisierung, um die Ausgaben online in ParaView Glance zu visualisieren.
      1. Laden Sie mehrere VTK-Dateien, die zuvor als Ergebnisse heruntergeladen wurden. Sehen Sie sich mehrere Parameter von Interesse an und ändern Sie das Feld z. B. in Geschwindigkeit für die Visualisierung.
      2. Drehen Sie das Modell oder ändern Sie das Farbschema. Wählen Sie Fläche mit Kanten oder Drahtmodell für die Darstellung der Fläche. Wenden Sie die gleiche Methodik auf jede geladene VTK-Datei an.

3. Bestimmung der ventrikulären Aktivierungssequenz aus EKG-Messung

HINWEIS: Ein modifiziertes FitzHugh-Nagumo-Modell der Herzzelle wurde implementiert. Die präkordialen Leitungen wurden mit den Standard-sechs Elektroden modelliert. Das Potenzial des Herzens wurde mit einem inversen EKG optimiert. Ausgehend von der Aktivierung im Sinusknoten (die eine Funktion der Zeit ist), mit heterogenem Aktionspotential durch Herz und Rumpf, kann der Benutzer elektrische Aktivität auf dem gesamten Torsomodell erhalten. Das PAK-TORSO-Informationsflussdiagramm ist in Abbildung 5 dargestellt. Der Anwender bietet eine Skalierung des Torsomodells in alle Richtungen (x,y,z) und EKG-Signalfunktion. Anschließend wird das skalierte Modell erstellt und sein Verhalten mit dem PAK-FS-Solver simuliert. Der Benutzer stellt diese Eingabewerte in einer Textdatei bereit. Die Ausgabe der Simulation ist eine VTK-Datei mit der elektrischen Aktivität des Herzens in der Torso-eingebetteten Umgebung.

1. Gehen Sie auf der Startseite zu Workflow ausführen und wählen Sie dann torse-cwl in der Liste der verfügbaren Workflows. Fügen Sie einen Kommentar oder eine Notiz im Abschnitt Kommentare hinzu, bevor Sie den Workflow ausführen.
2. Klicken Sie auf die Schaltfläche Eingabevorlagendatei und speichern Sie den auf der Webseite angezeigten Inhalt als Eingabe.txt Datei, die für das Torsomodell verwendet wird. Wählen Sie im Feld Eingabedatei die heruntergeladene Eingabe.txt Datei aus. Nachdem die Datei importiert wurde, klicken Sie auf die Schaltfläche Ausführen , um die Berechnung zu starten.
   HINWEIS: Unten links wird ein neuer Workflow mit dem Status "Wird ausgeführt" angezeigt. Die Berechnung dauert ca. 0,5 h, dann ändert sich der Status auf "Fertig OK".
3. Klicken Sie auf die Augen- oder Kameraschaltflächen in der linken unteren Ecke, um die verfügbaren Simulationsberichte oder Animationen direkt auf der Plattform zu visualisieren.
   HINWEIS: Die Ergebnisse umfassen Verteilungen des elektrischen Feldes, der Geschwindigkeit, des Drucks, der Schubspannung und der Verformung bei jedem Zeitschritt. Animationen für jede dieser Verteilungen können für den gesamten Herzzyklus angezeigt werden.
4. Alternativ klicken Sie auf die Schaltfläche 3D-Visualisierung, um die Ausgaben online in ParaView Glance zu visualisieren.
   1. Wählen Sie die Schaltfläche DATEI ÖFFNEN , wechseln Sie zur Registerkarte GIRDER , geben Sie Benutzeranmeldeinformationen ein, wenn Sie dazu aufgefordert werden, und öffnen Sie den Ordner Privat.
   2. Wählen Sie auf der nächsten Seite den Ordner workflow-outputs aus und öffnen Sie den Ordner torso-cwl. Öffnen Sie den ersten Ordner in der Liste.
   3. Sehen Sie sich die Liste der VTK-Dateien an, die die Simulationsergebnisse darstellen. Wählen Sie eine oder mehrere Dateien aus und klicken Sie auf die Schaltfläche AUSWÄHLEN , um die Datei in ParaView Glance zu laden.
   4. Bearbeiten Sie die Modellgeometrie (d. h. Verschieben, Drehen, Vergrößern oder Verkleinern usw.) mit der Maus.
   5. Wählen Sie wie folgt verschiedene Optionen für die Modelldarstellung aus.
      1. Wählen Sie die Option Drahtmodell , um das Innere des Torsos mit einem Herzen im Torso zu sehen. Wählen Sie die Option Punkte , um eine gepunktete Darstellung des Torsomodells mit vollem Herznetz anzuzeigen.
      2. Passen Sie den Wert für die Punktgröße an, um die Anzeigeergebnisse zu ändern. Passen Sie den Deckkraftwert an, um das Innere des Torsos zu sehen und die Ergebnisse im Herznetz anzuzeigen.
      3. Klicken Sie auf das Dropdown-Menü Farbe nach und wählen Sie die gewünschte Option, z. B. elektrisches Potenzial. Ändern Sie die Standardfarbskala in eine der aufgeführten Optionen.

Ergebnisse

Als Beispiel ist der Workflow für die Ultraschall-M-Mode-DICOM-Bildanalyse und die LV-Parameterextraktion in Abbildung 1 dargestellt. M-Modus und apikale Ansicht können separat oder nacheinander getestet werden, abhängig von den interessierenden Parametern. Wenn die Ergebnisse nacheinander getestet werden, werden sie an eine gemeinsame Datei angehängt (getrennt für Systolen- und Diastolenphasen). Wenn nur eine Ansicht getestet wird, werden die Werte für unbekannte Parameter aus der...

Diskussion

Das SILICOFCM-Projekt ist eine in silico Plattform für klinische Studien, um virtuelle Patientenpopulationen für die Risikovorhersage, das Testen der Auswirkungen pharmakologischer Behandlungen und die Reduzierung von Tierversuchen und klinischen Studien am Menschen zu entwerfen. Die Prüfung der Auswirkungen der pharmakologischen Behandlung wurde anhand der vorgeschriebenen Einlass- / Auslassgrenzbedingungen, der Kalziumfunktion und der Materialwandeigenschaften modelliert. Diese Plattform integriert Multiska...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users