В Силико Клинические испытания сердечно-сосудистых заболеваний

Резюме

Этот протокол демонстрирует рабочий процесс платформы SILICOFCM для автоматической генерации параметрической модели левого желудочка из специфичных для пациента ультразвуковых изображений путем применения многомасштабной электромеханической модели сердца. Эта платформа позволяет проводить клинические испытания in silico , предназначенные для сокращения реальных клинических испытаний и максимизации положительных терапевтических результатов.

Аннотация

Проект SILICOFCM в основном направлен на разработку вычислительной платформы для клинических испытаний семейных кардиомиопатий (FCM). Уникальной характеристикой платформы является интеграция специфических для пациента биологических, генетических и клинических данных визуализации. Платформа позволяет тестировать и оптимизировать медицинское лечение для максимизации положительных терапевтических результатов. Таким образом, можно избежать побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, предотвратить внезапную сердечную смерть, а время между началом медикаментозного лечения и желаемым результатом можно сократить. В данной статье представлена параметрическая модель левого желудочка, автоматически генерируемая из специфических для пациента ультразвуковых изображений путем применения электромеханической модели сердца. Лекарственные эффекты назначались через определенные граничные условия для входного и выходного потока, измерения ЭКГ и функции кальция для свойств сердечной мышцы. Генетические данные пациентов были включены через материальное свойство стенки желудочка. Анализ апикального вида включает сегментацию левого желудочка с использованием ранее обученной структуры U-net и вычисление граничащего прямоугольника на основе длины левого желудочка в диастолическом и систолическом цикле. Анализ представления в М-режиме включает в себя окаймление характерных областей левого желудочка в М-режиме. После извлечения размеров левого желудочка была сгенерирована сетка конечных элементов на основе вариантов сетки, и было проведено моделирование анализа конечных элементов с предоставленными пользователем скоростями входа и выхода. Пользователи могут непосредственно визуализировать на платформе различные результаты моделирования, такие как диаграммы давления-объема, давления-деформации и рабочего времени миокарда, а также анимацию различных полей, таких как смещения, давления, скорость и напряжения сдвига.

Введение

Стремительное развитие информационных технологий, программных пакетов моделирования и медицинских устройств в последние годы дает возможность для сбора большого количества клинической информации. Таким образом, создание всеобъемлющих и подробных вычислительных инструментов стало необходимым для обработки конкретной информации из обилия доступных данных.

С точки зрения врачей, крайне важно различать «нормальные» и «аномальные» фенотипы у конкретного пациента, чтобы оценить прогрессирование заболевания, терапевтические реакции и будущие риски. Последние вычислительные модели значительно улучшили интегративное понимание поведения сердечных мышц при гипертрофических (HCM) и дилатационных (DCM) кардиомиопатиях¹. Крайне важно использовать высокочастотную, подробную и анатомически точную модель электрической активности всего сердца, которая требует огромного времени вычислений, специального программного обеспечения и суперкомпьютеров ^1,2,3. Методология для реальной 3D-модели сердца была недавно разработана с использованием линейной модели упругого и ортотропного материала, основанной на экспериментах Хольцапфеля, которая может точно предсказать поле переноса и смещения электрического сигнала в сердце⁴. Разработка новых подходов интегративного моделирования может стать эффективным инструментом для различения типа и тяжести симптомов у пациентов с мультигенными расстройствами и оценки степени нарушения нормальной физической активности.

Однако существует много новых проблем для моделирования конкретных пациентов. Физические и биологические свойства сердца человека невозможно полностью определить. Неинвазивные измерения обычно включают шумные данные, по которым трудно оценить конкретные параметры для отдельного пациента. Крупномасштабные вычисления требуют много времени для выполнения, в то время как клинические временные рамки ограничены. Персональные данные пациентов должны управляться таким образом, чтобы сгенерированные метаданные можно было повторно использовать без ущерба для конфиденциальности пациента. Несмотря на эти проблемы, многомасштабные модели сердца могут включать достаточный уровень детализации для достижения прогнозов, которые точно следуют наблюдаемым переходным реакциям, тем самым обеспечивая перспективу для проспективных клинических применений.

Однако, несмотря на значительные научные усилия нескольких исследовательских лабораторий и значительный объем грантовой поддержки, в настоящее время существует только один коммерчески доступный пакет программного обеспечения для многомасштабного и цельносердечного моделирования, называемый SIMULIA Living Heart Model⁵. Он включает в себя динамическое электромеханическое моделирование, уточненную геометрию сердца, модель кровотока и полную характеристику сердечной ткани, включая пассивные и активные характеристики, фиброзную природу и электрические пути. Эта модель предназначена для использования в персонализированной медицине, но характеристика активного материала основана на феноменологической модели, представленной Guccione et ^al.6,7. Поэтому SIMULIA не может напрямую и точно транслировать изменения функциональных характеристик сократительного белка, наблюдаемые при многочисленных сердечных заболеваниях. Эти изменения вызваны мутациями и другими аномалиями на молекулярном и субклеточном уровнях⁶. Ограниченное использование программного обеспечения SIMULIA для небольшого числа приложений в клинической практике является отличным примером сегодняшней борьбы за разработку многомасштабных моделей человеческого сердца более высокого уровня. С другой стороны, это мотивирует разработку нового поколения многомасштабных программных пакетов, которые могут отслеживать эффекты мутаций от молекулярного до органного масштаба.

Основной целью электрофизиологии сердца является определение распространения сигнала внутри туловища и свойств всех отсеков ^4,5,6. Проект SILICOFCM⁸ прогнозирует развитие кардиомиопатии с использованием специфических для пациента биологических, генетических и клинических данных визуализации. Это достигается с помощью многомасштабного моделирования реалистичной саркомерной системы, генетического профиля пациента, направления мышечных волокон, взаимодействия жидкости и структуры и электрофизиологической связи. Эффекты деформации левого желудочка, движения митрального клапана и сложной гемодинамики дают детальное функциональное поведение сердечных заболеваний у конкретного пациента.

В данной статье демонстрируется использование платформы SILICOFCM для параметрической модели левого желудочка (LV), генерируемой автоматически из специфических для пациента ультразвуковых изображений с использованием модели сердца с жидкостной структурой с электромеханической связью. Апикальный и M-режимный анализ РН были сгенерированы с помощью алгоритма глубокого обучения. Затем, используя сетчатый генератор, модель конечных элементов была построена автоматически для моделирования различных граничных условий полного цикла для сжатия^{НН 9}. На этой платформе пользователи могут непосредственно визуализировать результаты моделирования, такие как диаграммы давления-объема, давления-деформации и рабочего времени миокарда, а также анимацию различных полей, таких как смещения, давления, скорость и напряжения сдвига. Входными параметрами от конкретных пациентов являются геометрия из ультразвуковых изображений, профиль скорости во входных и выходных граничных условиях потока для ЛЖ и специфическая лекарственная терапия (например, энтресто, дигоксин, мавакамтен и т.д.).

протокол

Протокол в этом исследовании был одобрен Национальным управлением исследований здравоохранения Великобритании North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee с регистрационным номером 18/NE/0318 6 февраля 2019 года и был принят Советом по институциональному обзору каждого участвующего центра. Исследование проводилось в рамках принципов надлежащей клинической практики и в соответствии с Хельсинкской декларацией. Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвующих в исследовании. Информация о пациенте остается анонимной.

1. Рабочий процесс для ультразвукового M-режима или Apical view DICOM анализа изображений и извлечения параметров LV

ПРИМЕЧАНИЕ: Чтобы начать этот протокол, пользователь должен войти в платформу SILICOFCM⁸ и выбрать соответствующий рабочий процесс (т. Е. Анализ ультразвуковых изображений с использованием M-режима или Apical view). Например, рабочий процесс ультразвукового анализа изображений DICOM в М-режиме и извлечения параметров LV включает в себя несколько этапов. Первым шагом является сопоставление шаблонов. Шаблоны, которые должны быть сопоставлены, включают все соответствующие необходимые границы. Следует подчеркнуть, что для каждого нового набора данных шаблон должен извлекаться вручную только один раз для каждого набора данных, соответствующего конкретному ультразвуковому аппарату. Схема рабочего процесса представлена на рисунке 1. Область, соответствующая шаблону, будет извлечена из анализируемого изображения после того, как эффективный алгоритм сегментации изображений на основе графов Фельзенсвальба найдет «сильные» границы, соответствующие границам перегородки и стенки LV. На основе этих границ и мест, где диаметры сердца являются наибольшими (соответствует диаметру в диастоле) и наименьшими (соответствует диаметру в систоле), будут рассчитаны различные размеры РН. Пользователь должен определить, является ли представление M-режимом или Представлением Apical.

1. Войдите на платформу с именем пользователя и паролем. В разделе Модуль виртуальной популяции выберите ультразвуковой M-режим или рабочий процесс Apical view.
2. В списке доступных рабочих процессов выберите рабочий процесс с ультразвуковым объединением .
3. В разделе Загрузка файлов загрузите изображения и файлы DICOM, хранящиеся локально на компьютере пользователя (рисунок 2).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Входами в модуль M-mode view DICOM image analysis от конкретного пациента и извлечения параметра LV являются тестовое изображение (предоставленное пользователем в формате DICOM, представляющем M-режим или Apical view) и статические файлы (рисунок 1). Статические файлы содержат а) входной.txt файл, который представляет собой файл шаблона, используемый для перезаписи вычисляемых выходных мер из модуля (новые выходные файлы создаются, в свою очередь, из этого файла), и б) файл изображения шаблона, который используется для сопоставления шаблонов (т.е . template_dicom_GEMS.jpg).
4. Выберите Частная или Общая папки в качестве папки назначения для файлов. Введите нужный комментарий или примечание в разделе Комментарии перед запуском рабочего процесса. Выберите Apical view и M-mode LV ультразвуковые изображения и файлы DICOM, загруженные ранее (шаг 1.3). (Рисунок 3).
   ПРИМЕЧАНИЕ: Инструмент ультразвуковой сегментации сердца состоит из двух подмодулей: апикального вида и М-режима. Доступ к обоим модулям осуществляется через платформу. Анализ включает в себя расчет характерных параметров, видимых в соответствующих поперечных сечениях. В обоих случаях необходимые значения записываются в файл, который принимается в качестве входных данных для параметрической модели сердца со стороны пользователя (подробности см. в обсуждении).
5. Нажмите на кнопку Выполнить . Интерактивная платформа уведомляет пользователя о завершении запущенного рабочего процесса.
6. Визуализируйте созданную геометрию LV непосредственно на платформе (на экране автоматически появится 3D-модель, которую можно поворачивать с помощью мыши). Доступные опции включают затененные и каркасные модели для визуализации.
   ПРИМЕЧАНИЕ: После извлечения размеров НН на основе вариантов сетки генерируется сетка конечных элементов и выполняется моделирование анализа конечных элементов с заданными пользователем скоростями входа и выхода (см. Ниже).

2. Решатель конечных элементов ПАК для моделирования флюид-структуры (FS)

ПРИМЕЧАНИЕ: Этот инструмент может быть использован для конечно-элементного анализа связанных твердо-флюидных задач. Он поддерживает как прочную, так и слабую связь между твердым телом и жидкостью. Элементы могут быть шестигранниками или тетраэдрами, с дополнительным узлом в центре элемента или без него. Этот решатель имеет встроенные материальные модели, такие как модель Хольцапфеля, модель мышц охотника и т. Д. Схема потока информации PAK-FS показана на рисунке 4. Он запускается из входного файла и препроцессора PAK. Инструмент препроцессора PAK выводит DAT-файл, который будет служить входным файлом для решателя конечных элементов. Конечным выходом из решателя являются файлы VTK, которые включают результаты моделирования конечных элементов: скорости, давления, деформации и напряжения в левом желудочке.

1. Загрузите файлы шаблона для граничных условий скоростей входа и выхода с помощью кнопок в нижней части (рисунок 3); если доступны граничные условия потока для конкретного пациента, загрузите и используйте эти файлы. Загрузите параметры сетки, нажав на соответствующую кнопку в нижней части. Сохраните эти файлы в личных или общих папках.
2. Загрузите эти файлы аналогично загрузке изображений (рисунок 3). Предписанные скорости на входе и выходе имитируют состояние лекарственного средства, в то время как варианты сетки контролируют плотность конечно-элементной сетки. Для моделирования конкретных условий пациента измените значения по умолчанию давления, расхода, свойств материала и функции кальция.
3. Нажмите на кнопку Выполнить . В списке появится новый запущенный рабочий процесс. Если какой-либо из разделов рабочего процесса не ясен, нажмите на кнопку Help File (рисунок 3), чтобы просмотреть подробные инструкции по использованию этого рабочего процесса, а также интерпретировать результаты.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Если все выполняется без ошибок, статус рабочего процесса изменится с "running" на "finished ok".
4. Просмотрите результаты с помощью нескольких вариантов. Кроме того, можно загрузить результаты; папка результатов содержит файлы VTK, CSV-файлы и анимацию.
   1. Нажмите кнопку «Глаз», чтобы просмотреть значения фракции выброса и глобальной эффективности работы, а также диаграммы давления против объема, давления против деформации и работы миокарда против времени.
   2. Нажмите на кнопку камеры, чтобы просмотреть и воспроизвести анимацию полей смещения, давления, сдвига и скорости.
   3. Нажмите кнопку 3D-визуализации, чтобы визуализировать выходные данные онлайн в ParaView Glance.
      1. Загрузите несколько файлов VTK, ранее загруженных в качестве результатов. Просмотрите несколько интересующих параметров и измените поле, например, на скорость для визуализации.
      2. Поверните модель или измените цветовую схему. Выберите Поверхность с краями или Каркас для представления поверхности. Примените одну и ту же методологию к каждому загруженному файлу VTK.

3. Определение последовательности активации желудочков по результатам измерения ЭКГ

ПРИМЕЧАНИЕ: Реализована модифицированная модель сердечной клетки Фицхью-Нагумо. Прекордиальные провода были смоделированы с помощью стандартных шести электродов. Потенциал сердца был оптимизирован с помощью обратной ЭКГ. Начиная с активации в синоатриальном узле (который является функцией времени), с гетерогенным потенциалом действия через сердце и туловище, пользователь может получить электрическую активность на модели общего туловища. Схема потока информации PAK-TORSO приведена на рисунке 5. Пользователь обеспечивает масштабирование модели туловища во всех направлениях (x,y,z) и функцию сигнала ЭКГ. Затем создается масштабируемая модель, а ее поведение моделируется с помощью решателя PAK-FS. Пользователь предоставляет эти входные значения в текстовом файле. Выходом моделирования является файл VTK с электрической активностью сердца в среде, встроенной в туловище.

1. На главной странице перейдите в раздел Выполнение рабочего процесса и выберите torse-cwl в списке доступных рабочих процессов. Добавьте комментарий или примечание в разделе Комментарии перед выполнением рабочего процесса.
2. Нажмите кнопку Input Template File (Файл входного шаблона) и сохраните содержимое, отображаемое на веб-странице, в качестве файла ввода.txt , который будет использоваться для модели туловища. В поле Входной файл выберите загруженный файл ввода.txt . После импорта файла нажмите кнопку Выполнить , чтобы начать расчет.
   ПРИМЕЧАНИЕ: В левом нижнем углу появится новый рабочий процесс, состояние которого будет отображаться как "запущено"; расчет длится около 0,5 ч, а затем статус изменится на «готово ок».
3. Нажмите на кнопки глаз или камеры в левом нижнем углу, чтобы визуализировать доступные отчеты о моделировании или анимацию непосредственно на платформе.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Результаты включают распределение электрического поля, скорости, давления, напряжения сдвига и деформации на каждом временном шаге. Анимации для каждого из этих распределений можно просмотреть для общего сердечного цикла.
4. Кроме того, нажмите кнопку 3D-визуализации, чтобы визуализировать выходные данные онлайн в ParaView Glance.
   1. Нажмите кнопку ОТКРЫТЬ ФАЙЛ , перейдите на вкладку GIRDER , при появлении запроса введите учетные данные пользователя и откройте личную папку.
   2. На следующей странице выберите папку workflow-outputs и откройте папку torso-cwl . Откройте первую папку в списке.
   3. Смотрите список файлов VTK, которые представляют результаты моделирования. Выберите один или несколько файлов и нажмите кнопку SELECT , чтобы загрузить файл в ParaView Glance.
   4. Управляйте геометрией модели (например, перемещайте, поворачивайте, увеличивайте или уменьшайте масштаб и т. д.) с помощью мыши.
   5. Выберите различные параметры представления модели следующим образом.
      1. Выберите опцию Wireframe , чтобы увидеть внутреннюю часть туловища с сердцем, встроенным в туловище. Выберите параметр «Точки», чтобы отобразить пунктирное представление модели туловища с полной сеткой сердца.
      2. Настройте значение Point Size , чтобы изменить результаты отображения. Отрегулируйте значение «Непрозрачность », чтобы увидеть внутреннюю часть туловища и отобразить результаты внутри сердечной сетки.
      3. Нажмите на выпадающее меню Color By и выберите нужный вариант, например, электрический потенциал. Измените цветовую шкалу по умолчанию на любой из перечисленных параметров.

Результаты

В качестве примера на рисунке 1 представлен рабочий процесс ультразвукового анализа изображений DICOM в М-режиме и извлечения параметров ЛЖ. М-режим и апикальный вид могут быть протестированы отдельно или один за другим, в зависимости от интересующих параметров. Если тест...

Обсуждение

Проект SILICOFCM представляет собой платформу для клинических испытаний in silico для разработки виртуальных популяций пациентов для прогнозирования риска, тестирования эффектов фармакологического лечения и сокращения экспериментов на животных и клинических испытаний на людях. Тестир...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users