Messung der kontralateralen Stille, die durch transkranielle Magnetstimulation mit einem Puls induziert wird, um die kortikospinale M1-Hemmung zu untersuchen

Zusammenfassung

Die Beurteilung der kontralateralen Stillphase (cSP) ist ein vielversprechender Biomarker für die Indizierung der kortikalen Erregbarkeit und des Ansprechens auf die Behandlung. Wir demonstrieren ein Protokoll zur Beurteilung von cSP, das zur Untersuchung der kortikospinalen M1-Hemmung der oberen und unteren Extremitäten vorgesehen ist.

Zusammenfassung

Die kontralaterale Ruhephase (cSP) ist eine Periode der Unterdrückung der elektrischen Muskelaktivität im Hintergrund, die durch Elektromyographie (EMG) nach einem motorisch evozierten Potential (MEP) erfasst wird. Um dies zu erreichen, wird ein MEP durch einen überschwelligen transkraniellen Magnetstimulationsimpuls (TMS) ausgelöst, der an den primären motorischen Kortex (M1) des ausgewählten Zielmuskels abgegeben wird, während der Teilnehmer eine standardisierte willkürliche Zielmuskelkontraktion durchführt. Der cSP ist das Ergebnis von Hemmmechanismen, die nach dem MEP auftreten; Es bietet eine breite zeitliche Bewertung der spinalen Hemmung in den anfänglichen ~50 ms und der kortikalen Hemmung danach. Forscher haben versucht, den neurobiologischen Mechanismus hinter dem cSP besser zu verstehen, um ihn als potenziellen diagnostischen, Surrogat und prädiktiven Biomarker für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen zu validieren. Daher beschreibt dieser Artikel eine Methode zur Messung des M1-cSP der unteren und oberen Extremitäten, einschließlich einer Auswahl des Zielmuskels, der Elektrodenplatzierung, der Spulenpositionierung, der Methode zur Messung der willkürlichen Kontraktionsstimulation, der Intensitätseinstellung und der Datenanalyse, um ein repräsentatives Ergebnis zu erhalten. Es hat das pädagogische Ziel, einen visuellen Leitfaden für die Durchführung eines praktikablen, zuverlässigen und reproduzierbaren cSP-Protokolls für die unteren und oberen Gliedmaßen zu geben und praktische Herausforderungen dieser Technik zu diskutieren.

Einleitung

Die Ruhephase (SP) ist eine Periode der elektromyographischen (EMG) Stille, die auf ein motorisch evoziertes Potential (MEP) folgt, das durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) induziert wird, die während einer anhaltenden Muskelkontraktion angewendet wird. Der überschwellige TMS-Puls kann entweder auf den kontralateralen oder den ipsilateralen primären motorischen Kortex (M1) des Zielmuskels angewendet werden, von dem aus die EMG-Aktivität aufgezeichnet wird, was zu zwei Phänomenen führt: kontralaterale Stillzeit (cSP) und ipsilaterale Stillzeit (iSP).

Auch wenn iSP und cSP ähnliche Funktionen aufweisen, können sie leicht unterschiedliche Komponenten widerspiegeln. Es wird angenommen, dass die erste eine transkallosale Hemmung widerspiegelt und somit vollständig kortikalen Ursprungs ist ^1,2. Umgekehrt wird cSP als mögliches Surrogat der kortikospinalen Inhibition untersucht, die höchstwahrscheinlich durch gamma-Aminobuttersäure (GABA) B-Rezeptoren in M1 ^3,4,5 vermittelt wird.

Frühere Arbeiten untermauern die Rolle von cSP in GABA-vermittelten Signalwegen und haben eine Zunahme der cSP-Dauer nach oraler Verabreichung von GABA-verstärkenden Komponenten festgestellt ^5,6,7,8. Dennoch sind auch die Prozesse der Wirbelsäule an der Veränderung der Dauer beteiligt. Die frühere Phase (<50 ms) des cSP ist mit verminderten H-Reflexwerten^3-a Reflex assoziiert, der ein Produkt peripherer Neuroschaltkreise ist und die Erregbarkeit von spinalen Neuronen quantifiziert⁹. Es wird angenommen, dass die spinale Verarbeitung durch die Aktivierung von Renshaw-Zellen, Motoneuronen nach Hyperpolarisation und postsynaptische Hemmung durch spinale Interneuronen vermittelt^wird 10,11,12,13,14.

Trotz des Beitrags der Wirbelsäule resultiert cSP hauptsächlich aus der Aktivierung kortikaler inhibitorischer Neuronen, die für die Bildung des späteren Teils des cSP (50-200 ^{ms) verantwortlich} sind3,10,13,15,16. In dieser Hinsicht wurde der frühe Teil der cSP-Dauer mit spinalen Inhibitionsmechanismen in Verbindung gebracht, während lange cSPs größere kortikale Hemmmechanismen erfordern 3,13,17,18.

Daher ist cSP ein vielversprechender Biomarker-Kandidat für kortikospinale Maladaptation aufgrund neurologischer Erkrankungen, während signifikantere cSP-Dauern möglicherweise eine Zunahme der kortikospinalen Hemmung widerspiegeln und umgekehrt ^5,11. Dementsprechend haben frühere Arbeiten einen Zusammenhang zwischen der Dauer der cSP und Pathologien wie Dystonie, Parkinson, chronischen Schmerzen, Schlaganfall und anderen neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen festgestellt 19,20,21,22. Zur Veranschaulichung: In einer Kniearthrose-Kohorte war eine höhere intrakortikale Hemmung (wie durch cSP indiziert) mit jüngerem Alter, größerer Knorpeldegeneration und geringerer kognitiver Leistung in der Montrealer kognitiven Bewertungsskala²³ assoziiert. Darüber hinaus konnten cSP-Veränderungen auch das Ansprechen auf die Behandlung und die motorische Erholung im Längsschnitt indizieren 24,25,26,27,28,29,30.

So vielversprechend die Rolle von cSP im Bereich der Neuropsychiatrie auch ist, ein schwieriger Aspekt seiner Bewertung besteht darin, dass es zu empfindlich auf Protokollvariationen reagieren kann. Zum Beispiel ist die cSP-Dauer (~100-300 ms)¹¹ zwischen oberen und unteren Gliedmaßen zu unterscheiden. Salerno et al. fanden in einer Stichprobe von Fibromyalgie-Patienten eine durchschnittliche cSP-Dauer von 121,2 ms (± 32,5) für den ersten dorsalen interossären Muskel (FDI) und 75,5 ms (± 21) für den Musculus tibialis anterior (TA)³¹. Daher vermittelt die Literatur eine Vielzahl von Divergenzen in den Parametern, die zur Erhebung von cSPs verwendet werden, was wiederum die Vergleichbarkeit zwischen Studien gefährdet und die Translation in die klinische Praxis verzögert. Innerhalb einer ähnlichen Population waren die Protokolle heterogen in Bezug auf die überschwellige TMS-Pulseinstellung, die beispielsweise zur Stimulation von M1 und des Zielmuskels verwendet wurde. Hinzu kommt, dass die Forscher es versäumt haben, die in ihren Protokollen verwendeten Parameter ordnungsgemäß zu melden.

Ziel ist es daher, einen visuellen Leitfaden für die Anwendung eines praktikablen, zuverlässigen und leicht reproduzierbaren cSP-Protokolls zur Beurteilung der kortikospinalen Erregbarkeit der oberen und unteren Extremitäten von M1 bereitzustellen und die praktischen methodischen Herausforderungen dieses Verfahrens zu diskutieren. Um die Gründe für die Wahl der Parameter zu veranschaulichen, führten wir eine nicht erschöpfende Literaturrecherche zu Pubmed/MEDLINE durch, um veröffentlichte Arbeiten über cSP in chronischen Schmerz- und Rehabilitationspopulationen zu identifizieren, wobei wir den Suchbegriff Rehabilitation (Mesh) oder Rehabilitation oder chronische Schmerzen oder Schlaganfall und Begriffe wie transkranielle Magnetstimulation und Einzelpuls oder kortikale Ruheperiode verwendeten. Für die Extraktion wurden keine Einschlusskriterien definiert, und die gepoolten Ergebnisse werden in Tabelle 1 nur zur Veranschaulichung angezeigt.

Protokoll

Dieses Protokoll beinhaltet Forschung am Menschen und steht im Einklang mit den institutionellen und ethischen Richtlinien der lokalen Ethikkommissionen und der Deklaration von Helsinki. Für die Verwendung ihrer Daten in der Studie wurde eine informierte Einwilligung der Probanden eingeholt.

1. Vorexperimentelle Verfahren

1. Screening des Subjekts. Untersuchen Sie die Person auf intrakranielle Implantate, Epilepsie, Anfälle in der Vorgeschichte und Schwangerschaft. Verwenden Sie Fragebogenrichtlinien, um die Einhaltung aktueller Sicherheitsvorkehrungen sicherzustellen³².
   1. Die Abgabe elektromagnetischer Impulse mit TMS ist für Personen mit intrakraniellen Implantaten aus ferromagnetischem Material wie Schrapnellen, Aneurysma-Clips oder Schweißfragmenten kontraindiziert. Treffen Sie Vorsichtsmaßnahmen bei Personen mit erhöhter Wahrscheinlichkeit von Anfällen.
   2. Die TMS-Beurteilung stellt kein fetales Risiko für schwangere Frauen dar, denen empfohlen wird, im Umgang mit dieser Bevölkerungsgruppe eine konservative Haltung einzunehmen. Es ist sicher, TMS in pädiatrischen Populationen anzuwenden und in bestimmten Entwicklungsstadien (d. h. Verschluss der Fontanelle, Reifung der kortikalen Erregbarkeit und Wachstum des äußeren Gehörgangs) vorsichtig ^vorzugehen33.
2. Vorbereitung der Materialien. Für dieses Verfahren stehen Ihnen neben den TMS- und EMG-Geräten eine Badekappe, Alkoholpads (mit der Herstellung von 70% Isopropylalkohol), leitfähiges Gel und ein Computer zur Verfügung, der mit dem EMG-Software-Setup und einem für den untersuchten Muskel geeigneten Dynamometer eingeschaltet ist (siehe Materialtabelle).
   HINWEIS: Badekappen haben den Vorteil, dass sie die billigste und zugänglichste Option sind, die dennoch zuverlässige und reproduzierbare TMS-Bewertungen ermöglicht, ohne das Unbehagen zu verursachen, den Kopf der Probanden zu markieren.

2. Angemessene Anweisungen an die Patienten

1. Erklären Sie die grundlegenden Schritte des Verfahrens und wie viel Zeit es in Anspruch nehmen wird.
2. Weisen Sie den Teilnehmer an, wach zu bleiben, aber keine kognitiven Aktivitäten auszuführen, die zusätzliche Aufmerksamkeit und/oder Konzentration erfordern (z. B. mathematische Berechnungen, Meditation usw.), und rechnen Sie damit, dass er Hand-/Kieferzucken oder plausible Nebenwirkungen erleben könnte. Solche Ereignisse können für einen unerfahrenen Probanden unerwartet erscheinen und somit das Verfahren gefährden.
   HINWEIS: Einzel- und Paarpuls-TMS wurden nur mit leichten, vorübergehenden unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht, einschließlich Kopfschmerzen, lokalen Schmerzen, Nackenschmerzen, Zahnschmerzen und Parästhesien. Krampfanfälle sind selten, und es wurden keine anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in Verbindung gebracht³³. Für zusätzliche Sicherheit wird empfohlen, Ohrstöpsel anzubieten, da die Möglichkeit schädlicher Geräusche besteht, und Bissblöcke für eine mögliche Kaumuskelkontraktion³⁴.

3. Experimentelle Verfahren (Abbildung 1)

1. Wählen Sie den Muskel für die Positionierung der Elektroden aus.
   1. Bitten Sie die Versuchsperson, ihre Hand in Bauchlage über den Tisch zu legen. Wählen Sie den FDI-Muskel aus, der zwischen dem ersten und zweiten Mittelhandknochen lokalisiert ist. Um die ausländischen Direktinvestitionen zu identifizieren, bitten Sie die Versuchsperson, ihren Zeigefinger gegen Widerstand zu entführen, den Rest der Hand ruhig zu halten und sich auf den Tisch zu legen, während Sie den Bereich abtasten.
   2. Machen Sie den ausgewählten Bereich verfügbar. Verwenden Sie bei Bedarf einen Einwegrasierer, um den Bereich zu rasieren, um den Kontakt der Elektrode mit der Haut zu verbessern, und reinigen Sie den Bereich mit Alkoholpads, um Hautfette und andere Faktoren zu entfernen, die die Impedanz erhöhen könnten. Bestätigen Sie, dass freie Haut vorhanden ist, um den Kontakt mit der Elektrode zu gewährleisten.
      Anmerkungen: Wenn Sie die Aktivität der unteren Gliedmaßen beurteilen, verwenden Sie den TA-Muskel für die Elektrodenplatzierung. Es ist auf der lateralen Seite der Tibia lokalisiert und liegt in der Nähe der Oberflächlichkeiten der Haut. Er ist an der Dorsalflexion des Sprunggelenks zu erkennen.
2. Platzieren Sie die Oberflächen-EMG-Elektroden
   1. Wenn der Bereich freigelegt und gereinigt ist, tragen Sie das leitfähige Gel auf jede Elektrode des Kanals auf, um eine gute Impedanz zu gewährleisten.
   2. Platzieren Sie die negative Elektrode auf dem Bauch des FDI-Muskels (der Mitte oder der prominentesten Ausbuchtung des Muskelbauchs) und die positive Elektrode auf dem distalen Interphalangealgelenk mit einem Elektrodenabstand von mindestens 1,5 cm. Platzieren Sie die Referenzelektrode (neutral) am Handgelenk über dem Processus styloideus ulnaris.
      HINWEIS: Das Vorhandensein von motorischen Endpunkten, Muskelsehnen oder anderen aktiven Muskeln kann die Stabilität der Aufnahmen beeinträchtigen, daher ist es wichtig, diese Stellen zu vermeiden³⁵. Für den TA-Muskel sollten die Elektroden zu einem Drittel auf der Linie platziert werden, die die Spitze des Wadenbeins und die Spitze des Innenknöchels verbindet. Sorgen Sie für einen Abstand von 20 mm zwischen den Polen jeder Elektrode und platzieren Sie die Referenzelektrode im Knöchel.
3. Bestimmen Sie die erforderliche Muskelkontraktionskraft
   1. Verwenden Sie ein digitales Pinch-Dynamometer und eine viereckige Pyramidenstütze, um mechanische Verzerrungen zu minimieren und die Empfindlichkeit für minimale Kontraktionen zu erhöhen.
   2. Platzieren Sie das Dynamometer mit Hilfe der Pyramidenstütze zwischen dem ersten und zweiten Finger. Achten Sie darauf, dass der dritte, vierte und fünfte Finger ruhig auf dem Tisch liegen, während der 1. und 2. die Kräfte der Quetschbewegung erzeugen^.
   3. Bitten Sie den Teilnehmer in der festen Position, mit dem ersten Finger auf den Dynamometer und mit dem Zeigefinger auf die Seite der Pyramide zu drücken, um das Dynamometer-Pyramidensystem mit maximaler Kraft zusammenzudrücken und eine starke Kontraktion des FDI-Muskels zu erzeugen.
   4. Bestimmen Sie anhand dieses Werts die 20 % der maximalen Kraft. Der Teilnehmer muss üben, das Ziel bei 20 % der anhaltenden Kontraktion zu halten. Berücksichtigen Sie Abweichungen von 15 % bis 25 % der MVC.
      HINWEIS: Wenn kein Dynamometer verfügbar ist, das die isolierte Muskelaktivität erfassen kann, verwenden Sie alternativ EMG-Feedback, um die Kraft zu standardisieren. Die Aufzeichnungssoftware misst die maximale Spitze-zu-Spitze-Amplitude, die der maximalen Kraft des Probanden entspricht, und bestimmt anhand dieses Wertes als Referenz den MVC von 20 %. Die Probanden können visuelle und/oder akustische Hinweise erhalten, wann 20 % erreicht sind.
4. Identifizierung des Ausgangsstandorts für die Hotspot-Suche
   1. Setze eine Badekappe auf den Kopf des Subjekts. Alle Referenzpunkte werden darauf markiert.
   2. Messen Sie den sagittalen Umfang des Kopfes von der Nase (dem Punkt zwischen Stirn und Nase) bis zum Inion (dem markantesten Punkt in der Hinterhauptsregion). Teilen Sie diesen Wert durch zwei und markieren Sie den mittleren Punkt auf dem Kopf.
   3. Markieren Sie die Position der Nase, des Inions, der Helix des rechten und linken Außenohrs sowie des rechten und linken supraorbitalen Kamms des Patienten. Damit wird bescheinigt, dass die Kappe während des Eingriffs nicht verrutscht ist und/oder dass sie in zukünftigen Experimenten gleichmäßig auf dem Kopf des Patienten positioniert wird.
   4. Messen Sie wie oben beschrieben den Abstand von Tragus zu Tragus und fügen Sie auf halbem Weg eine Markierung hinzu. Markieren Sie den Schnittpunkt zwischen ihnen, einen Punkt, der als Scheitelpunkt (Cz) identifiziert wird.
   5. Bewegen Sie sich vom Scheitelpunkt aus 5 cm seitlich parallel zur Mittelsagittallinie, auf der kontralateralen Seite zum ausgewählten Muskel. Diese Markierung identifiziert ungefähr das (M1) auf der gleichen koronalen Ebene wie der handmotorische Kortex. Verwenden Sie dies als ersten Punkt, um die Suche nach dem Hotspot zu starten.
   6. Der Hotspot ist der Bereich des motorischen Kortex, in dem die niedrigste motorische Schwelle erkennbar ist. Stellen Sie eine niedrige Intensität ein (z. B. 30 % der maximalen Stimulatorleistung [MSO]) und starten Sie die Suche, indem Sie mehrere Impulse an die erste Stelle senden.
   7. Verfolgen Sie mit kleinen Intensitätsschritten, bis Sie den niedrigsten Stimulus identifiziert haben, der eine EMG-indizierte Reaktion erkennt (d. h. MEP). Für die Abgabe der Reize wird die Achterspirale in einem Winkel von 45° zur Mittelsagittallinie abgewinkelt, wobei der Griff zum Seitenzahn des Patienten zeigt.
   8. Um sicherzustellen, dass die beste Stelle identifiziert wurde, bewegen Sie sich um den ersten Punkt herum und testen Sie die nachfolgenden ~3 MEPs 1 cm anterior, 1 cm lateral, 1 cm medial und 1 cm posterior. Wiederholen Sie diesen Vorgang so oft wie nötig, um eine konsistente Antwort zu erhalten. Bleiben Sie an der Stelle, die den größten Abgeordneten³⁶ hervorruft.
   9. Sobald der Hotspot gefunden ist, markieren Sie diese Stelle im Kopf des Patienten (Badekappe). Verwenden Sie diesen Ort während dieses Experiments und der möglichen Folgebesuche. Seien Sie vorsichtig, um dem Motiv durch zusätzlichen Druck keine Beschwerden zu bereiten. Verwenden Sie beide Hände, um die Spule auf dem Kopf des Motivs zu stützen.
5. Bestimmen Sie den Schwellenwert für den Ruhemotor (RMT)
   1. Schätzen Sie die motorische Schwelle als die minimale Intensität, die erforderlich ist, um einen MEP mit einer minimalen detektierbaren Amplitude (normalerweise mindestens 50-100 μV) zu fördern.
   2. Um die motorische Schwelle zu bestimmen, wenden Sie zehn aufeinanderfolgende Stimuli am Hotspot an und wählen Sie die niedrigste Intensität, die in 50 % der Versuche einen MEP mit einer Spitze-zu-Spitze-Amplitude von mindestens 50 μV auf dem Zielmuskel erzeugte.
      HINWEIS: Dieses Protokoll kann mit dem Zielmuskel in Ruhe (ruhende motorische Schwelle [RMT]) oder während der aktiven Kontraktion (aktive motorische Schwelle [AMT]) durchgeführt werden. Beide können auch als Referenz für die überschwelligen TMS-Impulse verwendet werden. Die Anschaffung des AMT ist anfälliger für Variabilität, da sie auf der Standardisierung von MVC beruht, was bei Längsschnittstudien mit mehreren Bewertungen ein Problem darstellen kann.
6. CSP-Protokoll
   1. Geben Sie überschwellige Reize ab, um MEPs während der tonischen willkürlichen Kontraktion des Zielmuskels hervorzurufen.
   2. Geben Sie 10 Stimuli mit einer Stimulationsintensität (SI) von 120% der RMT mit einem Abstand von 10 s dazwischen ab. Bitten Sie den Patienten während der Anwendung der Reize, 20 % der maximalen motorischen Kontraktion des Zielmuskels beizubehalten, wie es mit dem Dynamometer geübt wird.
   3. Um die Erfassung des gesamten SP zu gewährleisten, müssen Sie bescheinigen, dass das EMG-Zeitfenster lang genug ist, um bis zu 400 ms EMG-Aktivität zu erfassen. Nicht selten - abhängig von der untersuchten Krankheit - benötigen die Probanden höhere SIs, um einen erfolgreichen cSP zu erhalten.

Ergebnisse

Nach Befolgung des Schritt-für-Schritt-Verfahrens löst die Abgabe eines überschwelligen TMS-Impulses (120 % der RMT) einen beobachtbaren MEP in der EMG-Aufzeichnung des Zielmuskels und eine anschließende Periode der Hintergrundunterdrückung der EMG-Aktivität von etwa 150 ms bis 300 ms aus (Abbildung 2). Aus diesem EMG-Muster ist es möglich, die cSP-Metriken zu berechnen. Die am häufigsten berichteten Endpunkte sind die Dauer (im Bereich von ms) des relativen und absoluten SP. Der rel...

Diskussion

Das standardmäßige SI zum Auslösen von MEP und SPs kann je nach Grundgesamtheit variieren. Es hat sich gezeigt, dass Intensitäten von nur 80 % RMT bei gesunden Personen cSP hervorrufen³⁹, dennoch haben Studien an gesunden und kranken Bevölkerungsgruppen Intensitäten von bis zu 150 % RMT verwendet 49,50,51. Obwohl diese Quelle der Heterogenität der Natur der Zielpopulation inhärent sein kann, sollt...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Alcohol pads	Medline		Preparation with 70% isopropyl alcohol
Conductive gel	Weaver and Company		Used on the electrode
Echo Pinch	JTECH medical	0902A302	Digital dynamometer.
Mega-EMG	Soterix Medical	NS006201	Digital multiple channel EMG with built in software.
MEGA-TMS coil	Soterix Medical	NS063201	8 shaped TMS coil
Mega-TMS stimulator	Soterix Medical	6990061	Single Pulse TMS
Neuro-MEP.NET	Soterix Medical		EMG software used to analyse the muscles eletrical activity.
Swim cap	Kiefer