Der Autor ist dankbar für NIH-Unterstützung: NIH / NIBIB 5R01EB006204-03 Multivariate Ansätze zur bildgebenden Analyse NIH / NIA 5R01AG026114-02 Frühe AD-Erkennung mit ASL-MRT und Kovarianzanalyse ADNI: Imaging-Daten wurde von der Alzheimer-Krankheit Neuroimaging Initiative (ADNI) (NIH U01AG024904) zur Verfügung gestellt. Datensammlung und-Sharing für dieses Projekt wurde von der Alzheimer-Krankheit Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grants U01 AG024904) finanziert. Abbott, AstraZeneca AB, Bayer Schering Pharma AG, Bristol-Myers Squibb, Eisai Global Clinical Development, Elan Corporation,: ADNI wird durch das National Institute on Aging, National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, und durch großzügige Spenden aus den folgenden finanziert Genentech, GE Healthcare, GlaxoSmithKline, Innogenetics, Johnson und Johnson, Eli Lilly and Co., Medpace, Inc., Merck &amp; Co., Inc., Novartis AG, Pfizer Inc, F. Hoffman-La Roche, Schering-Plough, Synarc , Inc., und Wyeth, sowie Non-Profit-Partner der Alzheimer-Gesellschaft und der Alzheimer-Drug Discovery Foundation, mit der Teilnahme von der US Food and Drug Administration. Beiträge des privaten Sektors zu ADNI werden von der Stiftung für das National Institutes of Health (erleichtert <a href="http://www.fnih.org">http://www.fnih.org</a> ). Der Stipendiat Organisation ist die Northern California Institute for Research and Education, und die Studie wird von der Alzheimer-Krankheit Cooperative Study an der University of California, San Diego koordiniert. ADNI Daten werden vom Labor für Neuro Imaging an der University of California, Los Angeles verbreitet. Diese Arbeit wurde auch von NIH gewährt P30 AG010129, AG030514 K01 und die Dana Foundation unterstützt.

<ol><li> Um einen konzeptionellen Überblick über multivariate Analyse können wir Bild einer sehr einfachen Situation: eine hypothetische Daten für 50 menschlichen Teilnehmern, bei denen nur drei Regionen, wie Voxeln (= 3-dimensional Pixel in Abbildung 1) im Gehirn bezeichnet gesetzt wurden gemessen. (Insert Abbildung 1 hier lesen Beschriftung wie Voice-over). </li><li> Das allgemeine Ziel der multivariaten Analyse ist es, die wichtigsten Quellen der Varianz in den Daten zu identifizieren und dann beschreibt die wichtigsten Auswirkungen der Interesse an den Daten in Bezug auf diese Quellen der Varianz. Abbildung 2 zeigt ein einfaches Beispiel. (Abbildung 2 einfügen hier lesen Beschriftung wie Voice-over). </li><li> Wir wenden nun sowohl univariate und multivariate Analyse, um eine klinische Daten eingestellt. Wir heruntergeladen FDG-PET Scans Ruhestätte für 95 frühen Alzheimer-Patienten und 102 gleichaltrigen Kontrollen aus der Website der Alzheimer-Krankheit Neuroimaging Initiative (http://www.loni.ucla.edu/ADNI/). Wir zufällig ausgewählten 20-Scans von Patienten und Kontrollen und bezeichnet sie als unsere Ableitung Probe. Die restlichen 75 und 82 Scans bzw. sind unsere Replikation Probe. Univariate und multivariate Alzheimer-Krankheit (AD)-Marker wird nun in die Ableitung Probe abgeleitet werden, und ihre diagnostische Wirksamkeit bei der Replikation Probe getestet. </li><li> Für die univariate Marker, wir dagegen die 20 AD-Scans mit den 20 Kontrollen in der Ableitung Probe scannt und holen das Gehirn Ort, der stärkste Rückgang in PET-Signal in der AD-Patienten zeigt, wie durch ein T-Test gezeigt. Um zu testen, die diagnostische Wirksamkeit dieser Region, prüfen wir die Daten in der Replikation Probe an diesem Ort und Handlung ihre PET-Signal als Funktion der Krankheitsstatus. </li><li> Für die multivariate Marker, wir zunächst eine PCA auf die zusammen 40 Scans in der Ableitung Probe, und konstruiert anschließend ein Kovarianz-Muster aus den ersten 5 Hauptkomponenten, deren Gegenstand Skalierungsfaktor zeigt eine maximale mittlere Differenz zwischen AD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen. (Details finden Sie in dieser repräsentativen Papiere 2 zu entnehmen.) Die Diagnose-Kovarianz Muster erhalten bilden die Ableitung Probe wird dann prospektiv auf die Replikation Probe aufgetragen. Die daraus resultierende unterliegen Skalierungsfaktoren werden in Abhängigkeit von der Krankheit Status dargestellt. </li><li> Um einen allgemeinen Vergleich der beiden univariate und multivariate Ansätze aus Schritt 4 und 5, führen wir eine &quot;split sample&quot; Simulation und wiederholen Sie die beiden Schritte 1.000 Mal auf resampled Daten jedes Mal, wenn Bildung einer 20/20 Ableitung Probe und eine 75/82 Replikation von AD-Patienten und gesunden Kontrollen von neuem. Univariate und multivariate Krankheitsmarker sind aus der Ableitung Probe berechnet und die Entscheidung Schwelle ist so eingestellt, dass maximal 1 gesunden Kontrollpersonen als AD (= Spezifität 95%) ist falsch klassifiziert. Die Krankheit Marker mit ihren spezifischen Entscheidung Schwellenwerte sind dann prospektiv auf die Replikation Proben angewandt. Die Klassifizierung Fehlerraten bei der Replikation Probe für alle Resampling Iterationen aufgezeichnet. </li></ol> Repräsentative Ergebnisse Univariate Performance Die Ergebnisse können im Detail in Abbildung 3 zu sehen. Die Fläche der größte AD-bezogenen FDG Defizit wurde in der Super-temporalen Gyrus, Brodmann Bereich 38 gefunden. Die Fläche unter der ROC-Kurve erreicht wurde AUC = 0,90. Die Verallgemeinerung dieser Gegensatz zu der Replikation Probe war sehr gut mit einer Fläche unter der ROC-Kurve von AUC = 0,84. Multivariate Performance Die Ergebnisse können im Detail in Abbildung 4 zu sehen. Die Gebiete mit positiven Ladungen, was auf eine relative Erhaltung des Signals in das Gesicht der Krankheit wurden im Kleinhirn gefunden, während verbundenen Signalverlust der parietotemporal und frontalen Bereichen, und dem hinteren Gyrus cinguli gefunden wurde. Die Flächen unter der ROC-Kurven in beide Ableitung und Replikation Proben wurden etwas besser als die univariate Marker bei 0,96 und 0,88, beziehungsweise. Split-Sample-Simulationen Die Ergebnisse können im Detail in Abbildung 5 zu sehen. Die Abbildung zeigt, dass die multivariate Marker besser Replikation der diagnostischen Leistung als die univariate Marker gibt. Die mittlere Gesamt-Fehlerquote für die multivariate Marker 0,203, während für die univariate Marker es 0,307 ist. <img src="/files/ftp_upload/1988/1988fig1.jpg" alt="Abbildung 1" /> . Abbildung 1 Diese einfache Abbildung beschreibt den Unterschied zwischen uni-und multivariaten analytischen Strategien: eine hypothetische 3-dimensionalen Datensatz wird in dieser Abbildung dargestellt. Auf der linken Seite, gibt es keine Korrelation zwischen den 3 Variablen aufgezeichnet. Auf der rechten Seite dagegen kann man sehen, eine wichtige Quelle der Varianz zeigt eine positive Korrelation zwischen allen drei Voxeln. Eine univariate Analyse, die nur als Mittelwerte auf einer Voxel-by-Voxel-Basis konnte nicht sagen, einen Unterschied zwischen diesen beiden Szenarien. Multivariate Analyse, im Gegensatz, identifiziert die wichtigsten Quellen von Variance in den Daten (roter Pfeil), bevor Sie fortfahren, um neuronale Aktivierungsmuster Konstrukt bilden diese Quellen. <img src="/files/ftp_upload/1988/1988fig2.jpg" alt="Abbildung 2" /> Abbildung 2. Diese Folie zeigt in vereinfachter Form die grundlegenden Ausführung einer multivariaten Analyse in Neuroimaging-Daten. Die Daten-Array Y (s, x), die auf ein Sachregister s, und ein Voxel Index x, der die Position des Voxels im Gehirn abhängt, ist in eine Summe von mehreren Bedingungen zerlegt. Erstens, ein Produkt von einer rein fachlichen abhängigen Faktor Gäste, ssf (s), und eine rein Voxel-abhängige Kovarianz Muster, v (x). Zweitens, die Aktivierung, die nicht für durch die Kovarianz Muster zu bilanzieren sind in einem Fach-und Voxel-abhängige Rauschen Begriff, e (s, x) erfasst. Die beiden folgenden Grafiken die Gleichung ein Beispiel geben, das Thema Skalierungsfaktor und die Kovarianz-Muster. Jeder Teilnehmer zeigt die Kovarianz-Muster, nur in unterschiedlichem Maße, wie das Motiv Faktorwerte dargestellt. Anstatt den Überblick über alle Voxel das Verhalten getrennt zu halten, bieten die Kovarianz Muster und ihr Gegenstand Ausdruck eine sparsame Zusammenfassung der wichtigsten Quelle der Varianz. Da das Thema Skalierungsfaktor erhöht in der Größe, verringern Sie die Bereiche in blau in der Kovarianz-Muster bezeichnet die damit verbundenen Aktivierung, während die Bereiche angegeben in rot erhöhen gleichzeitig die damit verbundenen Aktivierung. Das Thema Faktorwerte kann mit externen Variablen von Interesse wie Subjekt des Alters oder der Verhaltensleistung in einer kognitiven Aufgabe korreliert werden, und keine Korrektur für multiple Vergleiche hat, um diese Korrelation angewendet werden. Verschiedene Techniken für eine solche Zerlegung existiert, aber die häufigste ist Principal Components Analysis (PCA). Dies ist die Technik der Wahl für uns. Beachten Sie, dass unter Skalierungsfaktoren durch Projektion der Kovarianz Muster in Daten von gleicher Dimensionalität gesetzt, nicht nur die Datenmenge, die die Kovarianz Muster in erster Linie produziert erzielt werden kann. Dies macht Kovarianz Mustern geeignet zum Testen, ob Hirn-Verhaltens-Beziehungen, die in einem Datensatz beobachtet wurden in einem anderen Datensatz repliziert werden können. <img src="/files/ftp_upload/1988/1988fig3.jpg" alt="Abbildung 3" /> Abbildung 3. Diese Abbildung zeigt das Ergebnis der univariaten Analyse. In der unteren linken Fenster sind die FDG-Signal-Werte für den Bereich, der größte AD-bezogenen Defizit in der Ableitung Beispiel zeigt, dargestellt. Seine MNI-Koordinaten sind X = 2 mm, Y = -48 mm, Z = 30mm (Precuneus / PCG, Brodmann Bereich 31). Das untere rechte Bild zeigt die FDG-Signal an diesem Standort in der Replikation Probe. Man kann verstehen, dass die FDG Unterschiede zwischen AD-Patienten und Kontrollen bei der Replikation Probe, während immer noch signifikant insgesamt mit mehr Überschneidungen zwischen den Gruppen reduziert werden. <img src="/files/ftp_upload/1988/1988fig4.jpg" alt="Abbildung 4" /> Abbildung 4. Diese Abbildung zeigt die Ergebnisse der multivariaten Analyse. In der oberen Platte, zeigen wir mehrere axiale Schnitte, die deutlich positiv und negativ gewichtet Bereiche (p &lt;0,001) in der Kovarianz-Muster in rot und blau zeigen jeweils. Beachten Sie, dass wir in jedem Zyklus skaliert durch seine globale Mittelwert, geben Sie dies rote und blaue Farbe eher relativ und absolut zu-und abnimmt von PET-Signal mit der Schwere der Erkrankung. Rote Flächen damit andeuten relativen Erhaltung im Angesicht der Krankheit, während Blau zeigt einen Verlust des Signals als Folge der Krankheit. Rote Flächen sind vor allem im Kleinhirn gefunden, während blaue Flächen in den hinteren Gyrus cinguli, parietotemporal und frontalen Regionen erscheinen. Untere linke Tafel: das Thema Faktorwerte der AD-bezogenen Kovarianz Muster sind in der Ableitung Probe angezeigt. Höhere Subjektwerte sind für die Alzheimer-Patienten gefunden. Untere rechte Tafel: das Thema Faktorwerte aus der prospektiven Anwendung der AD-bezogenen Kovarianz Muster, um die Replikation Probe sind hier dargestellt. Man kann schätzen, eine leichte Verschlechterung der diagnostischen Gegensatz zu erhöhten überschneiden sich in der Replikation Probe, aber die Verallgemeinerung der diagnostische Wirksamkeit ist deutlich besser als im eindimensionalen Fall. <img src="/files/ftp_upload/1988/1988fig5.jpg" alt="Abbildung 5" /> Abbildung 5. Diese Abbildung zeigt die Ergebnisse der 1.000 split-sample-Simulationen. Aufgeführt sind Mittelwerte und Standardabweichungen der univariate und multivariate Diagnostik Fehlerraten bei der Replikation Proben. Man kann verstehen, dass die multivariate Marker Verallgemeinerung der Leistung deutlich besser ist, wenn auch etwas variabler als die univariate Markers.

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Wir hoffen, dass angesichts der Betrachter einen Eindruck von den Grundlagen der multivariaten Analyse, interessierte Zuschauer sind aufgefordert, Sie auf unserer Webseite. Ein paar Entscheidungen für Parameter in der multivariaten Analyse wurden das kann Gegenstand Debatte zu heftigen Diskussionen sein. Wir verschont die Diskussion dieser Fragen in diesem Artikel Ablenkung von den großen Themen zu vermeiden. Zuerst haben wir uns für die ersten 6 Hauptkomponenten unserer AD-bezogenen Kovarianz Muster zu konstruieren. Es gibt theoretische Gründe für diese Wahl, dass wir nicht zu diskutieren 4. Die besondere Auswahl von 6 Hauptkomponentenanalyse ist jedoch nicht entscheidend für unser Argument: Man kann im Bereich wählte 2 bis 20 PCs und immer noch überlegen Verallgemeinerung Leistung der multivariaten Marker in der Split-Sample-Simulationen. Die Ergebnisse sind ähnlich robust gegenüber der Wahl der Zahl von Patienten in Ableitung und Replikation Proben. Wir haben 20 Probanden in beiden Gruppen bei der Replikation Probe, aber das war rein mathematische Bequemlichkeit zur Beschleunigung der Berechnungen. Unsere Ergebnisse über die relativen Vorteile beider Techniken würde ähnlich halten, wenn die Anzahl der Patienten in der Ableitung Proben wurden erhöht. Zweitens haben wir nur präsentiert die elementarsten Art von multivariaten Analyse. Erhebliche Komplikation mit Techniken aus der Machine-Learning Literatur, lineare und nicht-lineare Transformationen vor der PCA und verschiedene andere Falten entlehnt sind denkbar, dass könnte die Verallgemeinerung Leistung noch zu steigern. Der Einfachheit halber haben wir nicht auf diese Möglichkeiten in diesem Artikel angesprochen.

basics of multivariate analysis in neuroimaging data

Multivariate Analyseverfahren für Neuroimaging Daten haben in letzter Zeit zunehmend Beachtung gefunden, da sie viele attraktive Features, die nicht einfach durch die am häufigsten gebrauchten univariate, Voxel-weise, Techniken realisiert werden können, haben<sup&gt; 1,5,6,7,8,9</sup&gt;. Multivariate Ansätze zu bewerten Korrelation / Kovarianz der Aktivierung über Hirnregionen, anstatt Verfahren auf ein Voxel-by-Voxel-Basis. So können die Ergebnisse besser als Signatur der neuronalen Netze ausgelegt werden. Univariate Ansätze, auf der anderen Seite kann nicht direkt auf die interregionale Korrelation im Gehirn. Multivariate Ansätze können auch in größeren statistische Ergebnis, wenn mit univariate Techniken, die gezwungen, sehr strengen Korrekturen für Voxel-weise multiple Vergleiche beschäftigen werden verglichen. Weitere, multivariate Techniken eignen sich auch viel besser, prospektive Anwendung der Ergebnisse aus der Analyse eines Datensatzes zu ganz neuen Datensätzen. Multivariate Techniken sind somit gut positioniert, um Informationen über mittlere Unterschiede und Zusammenhänge mit dem Verhalten, ähnlich wie univariate Ansätze, mit potenziell größeren statistische Power und bessere Reproduzierbarkeit Kontrollen vorgesehen. Im Gegensatz zu dieser Vorteile ist die hohe Hürde der Einreise in die Verwendung von multivariaten Methoden, verhindert weitere weit verbreitete Anwendung in der Gemeinde. Um die Neurowissenschaftler vertraut zu machen mit multivariaten Analyseverfahren, könnte einen ersten Überblick über das Feld derzeit eine verwirrende Vielfalt von Ansätzen, die, obwohl algorithmisch ähnlich, mit unterschiedlichen Schwerpunkten vorgestellt werden, die typischerweise von Menschen mit Mathematik Hintergründen. Wir glauben, dass multivariate Analyseverfahren haben genügend Potenzial, um eine bessere Verbreitung zu rechtfertigen. Forscher sollten in der Lage sein, sie in eine fundierte und leicht zugängliche Art und Weise beschäftigen. Der aktuelle Artikel ist ein Versuch einer didaktischen Einführung von multivariaten Verfahren für den Anfänger. Eine Einführung in die konzeptionellen ist mit einer sehr einfachen Anwendung eines diagnostischen Daten aus der Alzheimer-Krankheit Neuroimaging Initiative (ADNI), was deutlich zeigt, die überlegene Leistung der multivariaten Ansatz gesetzt gefolgt.

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Basics of Multivariate Analysis in Neuroimaging Data

Der aktuelle Artikel beschreibt die Grundlagen der multivariaten Analyse und Kontraste es am häufigsten verwendeten Voxel-weise univariaten Analyse. Beide Arten der Analyse sind zu einem klinisch-neurowissenschaftliche Datensatz angelegt. Ergänzende Split-half-Simulationen zeigen, besser Replikation der multivariaten Ergebnisse in unabhängigen Datensätzen.

Grundlagen der multivariaten Analyse in Neuroimaging-Daten

Multivariate analysis techniques for neuroimaging data have recently received increasing attention as they have many attractive features that cannot be ...

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Research

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Neuroscience

16.7K Aufrufe.  Columbia University. Der aktuelle Artikel beschreibt die Grundlagen der multivariaten Analyse und Kontraste es am häufigsten verwendeten Voxel-weise univariaten Analyse. Beide Arten der Analyse sind zu einem klinisch-neurowissenschaftliche Datensatz angelegt. Ergänzende Split-half-Simulationen zeigen, besser Replikation der multivariaten Ergebnisse in unabhängigen Datensätzen.

Serie: Basics of Multivariate Analysis in Neuroimaging Data

Cross-Modal Multivariate Pattern Analysis

Multivariate pattern analysis (MVPA) is an increasingly popular method of analyzing functional magnetic resonance imaging (fMRI) data1-4. Typically, the method is used to identify a subject's perceptual experience from neural activity in certain regions of the brain. For instance, it has been employed to predict the orientation of visual gratings a subject perceives from activity in early visual cortices5 or, analogously, the content of speech from activity in early auditory cortices6.
Here, we present an extension of the classical MVPA paradigm, according to which perceptual stimuli are not predicted within, but across sensory systems. Specifically, the method we describe addresses the question of whether stimuli that evoke memory associations in modalities other than the one through which they are presented induce content-specific activity patterns in the sensory cortices of those other modalities. For instance, seeing a muted video clip of a glass vase shattering on the ground automatically triggers in most observers an auditory image of the associated sound; is the experience of this image in the "mind's ear" correlated with a specific neural activity pattern in early auditory cortices? Furthermore, is this activity pattern distinct from the pattern that could be observed if the subject were, instead, watching a video clip of a howling dog?
In two previous studies7,8, we were able to predict sound- and touch-implying video clips based on neural activity in early auditory and somatosensory cortices, respectively. Our results are in line with a neuroarchitectural framework proposed by Damasio9,10, according to which the experience of mental images that are based on memories - such as hearing the shattering sound of a vase in the "mind's ear" upon seeing the corresponding video clip - is supported by the re-construction of content-specific neural activity patterns in early sensory cortices.

Classical multivariate pattern analysis predicts sensory stimuli a subject perceives from neural activity in the corresponding cortices (e.g. visual stimuli from activity in visual cortex). Here, we apply pattern analysis cross-modally and show that sound- and touch-implying visual stimuli can be predicted from activity in auditory and somatosensory cortices, respectively.

Multivariate pattern analysis (MVPA) is an increasingly popular method of analyzing functional magnetic resonance imaging (fMRI) data1-4. Typically, the ...

Forschung

Neurowissenschaften

Functional Neuroimaging Using Ultrasonic Blood-brain Barrier Disruption and Manganese-enhanced MRI

Although mice are the dominant model system for studying the genetic and molecular underpinnings of neuroscience, functional neuroimaging in mice remains technically challenging. One approach, Activation-Induced Manganese-enhanced MRI (AIM MRI), has been used successfully to map neuronal activity in rodents 1-5. In AIM MRI, Mn2+ acts a calcium analog and accumulates in depolarized neurons 6,7. Because Mn2+ shortens the T1 tissue property, regions of elevated neuronal activity will enhance in MRI. Furthermore, Mn2+ clears slowly from the activated regions; therefore, stimulation can be performed outside the magnet prior to imaging, enabling greater experimental flexibility. However, because Mn2+ does not readily cross the blood-brain barrier (BBB), the need to open the BBB has limited the use of AIM MRI, especially in mice.
One tool for opening the BBB is ultrasound. Though potentially damaging, if ultrasound is administered in combination with gas-filled microbubbles (i.e., ultrasound contrast agents), the acoustic pressure required for BBB opening is considerably lower. This combination of ultrasound and microbubbles can be used to reliably open the BBB without causing tissue damage 8-11.
Here, a method is presented for performing AIM MRI by using microbubbles and ultrasound to open the BBB. After an intravenous injection of perflutren microbubbles, an unfocused pulsed ultrasound beam is applied to the shaved mouse head for 3 minutes. For simplicity, we refer to this technique of BBB Opening with Microbubbles and UltraSound as BOMUS 12. Using BOMUS to open the BBB throughout both cerebral hemispheres, manganese is administered to the whole mouse brain. After experimental stimulation of the lightly sedated mice, AIM MRI is used to map the neuronal response.
To demonstrate this approach, herein BOMUS and AIM MRI are used to map unilateral mechanical stimulation of the vibrissae in lightly sedated mice 13. Because BOMUS can open the BBB throughout both hemispheres, the unstimulated side of the brain is used to control for nonspecific background stimulation. The resultant 3D activation map agrees well with published representations of the vibrissae regions of the barrel field cortex 14. The ultrasonic opening of the BBB is fast, noninvasive, and reversible; and thus this approach is suitable for high-throughput and/or longitudinal studies in awake mice.

A technique is described for broadly opening the blood-brain barrier in the mouse using microbubbles and ultrasound. Using this technique, manganese can be administered to the mouse brain. Because manganese is an MRI contrast agent that accumulates in depolarized neurons, this approach enables imaging of neuronal activity.

Funktionelle Bildgebung mit Ultraschall-Blut-Hirnschranke Störung und Mangan-MRT

Although mice are the dominant model system for studying the genetic and molecular underpinnings of neuroscience, functional neuroimaging in mice remains ...

Applications of EEG Neuroimaging Data: Event-related Potentials, Spectral Power, and Multiscale Entropy

When considering human neuroimaging data, an appreciation of signal variability represents a fundamental innovation in the way we think about brain signal. Typically, researchers represent the brain's response as the mean across repeated experimental trials and disregard signal fluctuations over time as "noise". However, it is becoming clear that brain signal variability conveys meaningful functional information about neural network dynamics. This article describes the novel method of multiscale entropy (MSE) for quantifying brain signal variability. MSE may be particularly informative of neural network dynamics because it shows timescale dependence and sensitivity to linear and nonlinear dynamics in the data.

Neuroimaging researchers typically consider the brain's response as the mean activity across repeated experimental trials and disregard signal variability over time as "noise". However, it is becoming clear that there is signal in that noise. This article describes the novel method of multiscale entropy for quantifying brain signal variability in the time domain.

Anwendungen von EEG Neuroimaging Daten: Ereignis-korrelierte Potenziale, Spectral Power und Multiscale Entropy

When considering human neuroimaging data, an appreciation of signal variability represents a fundamental innovation in the way we think about brain ...

TIRFM and pH-sensitive GFP-probes to Evaluate Neurotransmitter Vesicle Dynamics in SH-SY5Y Neuroblastoma Cells: Cell Imaging and Data Analysis

Synaptic vesicles release neurotransmitters at chemical synapses through a dynamic cycle of fusion and retrieval. Monitoring synaptic activity in real time and dissecting the different steps of exo-endocytosis at the single-vesicle level are crucial for understanding synaptic functions in health and disease.
Genetically-encoded pH-sensitive probes directly targeted to synaptic vesicles and Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy (TIRFM) provide the spatio-temporal resolution necessary to follow vesicle dynamics. The evanescent field generated by total internal reflection can only excite fluorophores placed in a thin layer (&#60;150 nm) above the glass cover on which cells adhere, exactly where the processes of exo-endocytosis take place. The resulting high-contrast images are ideally suited for vesicles tracking and quantitative analysis of fusion events.
In this protocol, SH-SY5Y human neuroblastoma cells are proposed as a valuable model for studying neurotransmitter release at the single-vesicle level by TIRFM, because of their flat surface and the presence of dispersed vesicles. The methods for growing SH-SY5Y as adherent cells and for transfecting them with synapto-pHluorin are provided, as well as the technique&#160;to perform TIRFM and imaging. Finally, a strategy aiming to select, count, and analyze fusion events at whole-cell and single-vesicle levels is presented.
To validate the imaging procedure and data analysis approach, the dynamics of pHluorin-tagged vesicles are&#160;analyzed under resting and stimulated (depolarizing potassium concentrations) conditions. Membrane depolarization increases the frequency of fusion events and causes a parallel raise of the net fluorescence signal recorded in whole cell. Single-vesicle analysis reveals modifications of fusion-event behavior (increased peak height and width). These data suggest that potassium depolarization not only induces a massive neurotransmitter release but also modifies the mechanism of vesicle fusion and recycling.
With the appropriate fluorescent probe, this technique can be employed in different cellular systems to dissect the mechanisms of constitutive and stimulated secretion.

This paper provides a method for investigating neurotransmitter vesicle dynamics in neuroblastoma cells, using a synaptobrevin2-pHluorin construct and Total Internal Reflection Fluorescence Microscopy. The strategy developed for image processing and data analysis is also reported.

TIRFM und pH-sensitive GFP-Sonden an Neurotransmitter-Vesikel-Dynamics Werten in SH-SY5Y Neuroblastomzellen: Cell Imaging und Datenanalyse

Synaptic vesicles release neurotransmitters at chemical synapses through a dynamic cycle of fusion and retrieval. Monitoring synaptic activity in real ...

Analyzing Synaptic Modulation of Drosophila melanogaster Photoreceptors after Exposure to Prolonged Light

The nervous system has the remarkable ability to adapt and respond to various stimuli. This neural adjustment is largely achieved through plasticity at the synaptic level. The Active Zone (AZ) is the region at the presynaptic membrane that mediates neurotransmitter release and is composed of a dense collection of scaffold proteins. AZs of Drosophila melanogaster (Drosophila) photoreceptors undergo molecular remodeling after prolonged exposure to natural ambient light. Thus the level of neuronal activity can rearrange the molecular composition of the AZ and contribute to the regulation of the functional output.
Starting from the light exposure set-up preparation to the immunohistochemistry, this protocol details how to quantify the number, the spatial distribution, and the delocalization level of synaptic molecules at AZs in Drosophila photoreceptors. Using image analysis software, clusters of the GFP-fused AZ component Bruchpilot were identified for each R8 photoreceptor (R8) axon terminal. Detected Bruchpilot spots were automatically assigned to individual R8 axons. To calculate the distribution of spot frequency along the axon, we implemented a customized software plugin. Each axon&#39;s start-point and end-point were manually defined and the position of each Bruchpilot spot was projected onto the connecting line between start and end-point. Besides the number of Bruchpilot clusters, we also quantified the delocalization level of Bruchpilot-GFP within the clusters. These measurements reflect in detail the spatially resolved synaptic dynamics in a single neuron under different environmental conditions to stimuli.

Analyzing Synaptic Modulation of Drosophila melanogaster Photoreceptors after Exposure to Prolonged Light

Here we show how to quantify the number and spatial distribution of synaptic active zones in Drosophila melanogaster&#160;photoreceptors, highlighted with a genetically encoded molecular marker, and their modulation after prolonged exposure to light.

Analyse Synaptische Modulation von<em&gt; Drosophila melanogaster</em&gt; Photorezeptoren nach der Einwirkung von Längerer Licht

The nervous system has the remarkable ability to adapt and respond to various stimuli. This neural adjustment is largely achieved through plasticity at ...

Neuroimaging Field Methods Using Functional Near Infrared Spectroscopy (NIRS) Neuroimaging to Study Global Child Development: Rural Sub-Saharan Africa

Portable neuroimaging approaches provide new advances to the study of brain function and brain development with previously inaccessible populations and in remote locations. This paper shows the development of field functional Near Infrared Spectroscopy (fNIRS) imaging to the study of child language, reading, and cognitive development in a rural village setting of C&#244;te d&#39;Ivoire. Innovation in methods and the development of culturally appropriate neuroimaging protocols allow&#160;a first-time look into the brain&#39;s development and children&#39;s learning outcomes in understudied environments. This paper demonstrates protocols for transporting and setting up a mobile laboratory, discusses considerations for field versus laboratory neuroimaging, and presents a guide for developing neuroimaging consent procedures and building meaningful long-term collaborations with local government and science partners. Portable neuroimaging methods can be used to study complex child development contexts, including the impact of significant poverty and adversity on brain development. The protocol presented here has been developed for use in C&#244;te d&#39;Ivoire, the world&#39;s primary source of cocoa, and where reports of child labor in the cocoa sector are common. Yet, little is known about the impact of child labor on brain development and learning. Field neuroimaging methods have the potential to yield new insights into such urgent issues, and the development of children globally.

Neuroimaging Field Methods Using Functional Near Infrared Spectroscopy NIRS Neuroimaging to Study Global Child Development: Rural Sub-Saharan Africa

Portable neuroimaging approaches (functional Near Infrared Spectroscopy) provide advances to the study of the brain in previously inaccessible regions; here, rural C&#244;te d&#39;Ivoire. Innovation in methods and development of culturally-appropriate neuroimaging protocols permits novel study of the brain&#39;s development and children&#39;s learning outcomes in environments with significant poverty and adversity.

Neuroimaging Feldmethoden mit funktionalen in der Nähe von Infrarot-Spektroskopie (NIRS) Neuroimaging, globale Kindesentwicklung zu studieren: ländliche Subsahara-Afrika

Portable neuroimaging approaches provide new advances to the study of brain function and brain development with previously inaccessible populations and in ...

Data Acquisition and Analysis In Brainstem Evoked Response Audiometry In Mice

Brainstem evoked response audiometry (BERA) is of central relevance in the clinical neurophysiology. As other evoked potential (EP) techniques, such as visually evoked potentials (VEPs) or somatosensory evoked potentials (SEPs), the auditory evoked potentials (AEPs) are triggered by the repetitive presentation of identical stimuli, the electroencephalographic (EEG) response of which is subsequently averaged resulting in distinct positive (p) and negative (n) deflections. In humans, both the amplitude and the latency of individual peaks can be used to characterize alterations in synchronization and conduction velocity in the underlying neuronal circuitries. Importantly, AEPs are also applied in basic and preclinical science to identify and characterize the auditory function in pharmacological and genetic animal models. Even more, animal models in combination with pharmacological testing are utilized to investigate for potential benefits in the treatment of sensorineural hearing loss (e.g., age- or noise-induced hearing deficits). Here we provide a detailed and integrative description of how to record auditory brainstem-evoked responses (ABRs) in mice using click and tone-burst application. A specific focus of this protocol is on pre-experimental animal housing, anesthesia, ABR recording, ABR filtering processes, automated wavelet-based amplitude growth function analysis, and latency detection.

Brainstem evoked response audiometry is an important tool in clinical neurophysiology. Nowadays, brainstem evoked response audiometry is also applied in the basic science and preclinical studies involving both pharmacological and genetic animal models. Here we provide a detailed description of how auditory brainstem responses can be successfully recorded and analyzed in mice.

Datenerfassung und -analyse in Brainstem Evokierte Reaktion Audiometrie bei Mäusen

Brainstem evoked response audiometry (BERA) is of central relevance in the clinical neurophysiology. As other evoked potential (EP) techniques, such as ...

Meta-analysis of Voxel-Based Neuroimaging Studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI)

Most methods for conducting meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies do not assess whether effects are not null, but whether there is a convergence of peaks of statistical significance, and reduce the assessment of the evidence to a binary classification exclusively based on p-values (i.e., voxels can only be &ldquo;statistically significant&rdquo; or &ldquo;non-statistically significant&rdquo;). Here, we detail how to conduct a meta-analysis using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI), a novel method that uses a standard permutation test to assess whether effects are not null. We also show how to grade the strength of the evidence according to a set of criteria that considers a range of statistical significance levels (from more liberal to more conservative), the amount of data or the detection of potential biases (e.g., small-study effect and excess of significance). To exemplify the procedure, we detail the conduction of a meta-analysis of voxel-based morphometry studies in obsessive-compulsive disorder, and we provide all the data already extracted from the manuscripts to allow the reader to replicate the meta-analysis easily. SDM-PSI can also be used for meta-analyses of functional magnetic resonance imaging, diffusion tensor imaging, position emission tomography and surface-based morphometry studies.

Meta-analysis of Voxel-Based Neuroimaging Studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images SDM-PSI

We detail how to conduct a meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies using Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI).

Meta-Analyse von Voxel-basierten Neuroimaging-Studien mit Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images (SDM-PSI)

Most methods for conducting meta-analysis of voxel-based neuroimaging studies do not assess whether effects are not null, but whether there is a ...

Measuring Statistical Learning Across Modalities and Domains in School-Aged Children Via an Online Platform and Neuroimaging Techniques

Statistical learning, a fundamental skill to extract regularities in the environment, is often considered a core supporting mechanism of the first language development. While many studies of statistical learning are conducted within a single domain or modality, recent evidence suggests that this skill may differ based on the context in which the stimuli are presented. In addition, few studies investigate learning as it unfolds in real-time, rather focusing on the outcome of learning. In this protocol, we describe an approach for identifying the cognitive and neural basis of statistical learning, within an individual, across domains (linguistic vs. non-linguistic) and sensory modalities (visual and auditory). The tasks are designed to cast as little cognitive demand as possible on participants, making it ideal for young school-aged children and special populations. The web-based nature of the behavioral tasks offers a unique opportunity for us to reach more representative populations nationwide, to estimate effect sizes with greater precision, and to contribute to open and reproducible research. The neural measures provided by the functional magnetic resonance imaging (fMRI) task can inform researchers about the neural mechanisms engaged during statistical learning, and how these may differ across individuals on the basis of domain or modality. Finally, both tasks allow for the measurement of real-time learning, as changes in reaction time to a target stimulus is tracked across the exposure period. The main limitation of using this protocol relates to the hour-long duration of the experiment. Children might need to complete all four statistical learning tasks in multiple sittings. Therefore, the web-based platform is designed with this limitation in mind so that tasks may be disseminated individually. This methodology will allow users to investigate how the process of statistical learning unfolds across and within domains and modalities in children from different developmental backgrounds.

Presented here is a protocol introducing a set of child-friendly statistical learning tasks geared towards examining children&#8217;s learning of temporal statistical patterns across domains and sensory modalities. The developed tasks collect behavioral data using the web-based platform and task-based functional magnetic resonance imaging (fMRI) data for examining neural engagement during statistical learning.

Messung des statistischen Lernens über Modalitäten und Domänen in Kindern im schulalterten Alter über eine Online-Plattform und Neuroimaging-Techniken

Statistical learning, a fundamental skill to extract regularities in the environment, is often considered a core supporting mechanism of the first ...

Head Implants for the Neuroimaging of Awake, Head-Fixed Rats

Anesthetics, commonly used in preclinical and fundamental scientific research, have a depressive influence on the metabolic, neuronal, and vascular functions of the brain and can adversely influence neurophysiological results. The use of awake animals for research studies is advantageous but poses the major challenge of keeping the animals calm and stationary to minimize motion artifacts throughout data acquisition. Awake imaging in smaller-sized rodents (e.g., mice) is very common but remains scant in rats as rats are bigger, stronger, and have a greater tendency to oppose movement restraints and head fixation over the long durations required for imaging. A new model of neuroimaging of awake, head-fixed rats using customized hand-sewn slings, 3D-printed head implants, head caps, and a headframe is described. The results acquired following a single trial of single-whisker stimulation suggest an increase in the intensity of the evoked functional response. The acquisition of the evoked functional response from awake, head-fixed rats is faster than that from anesthetized rats, reliable, reproducible, and can be used for repeated longitudinal studies.

A detailed new procedure for functional imaging of awake, head-fixed rats is described.

Kopfimplantate für die Neurobildgebung von wachen, kopffixierten Ratten

Anesthetics, commonly used in preclinical and fundamental scientific research, have a depressive influence on the metabolic, neuronal, and vascular ...