Diese Arbeit wurde vom US-Armee Grant (W81XWH-08-1-0701) und ein Stipendium Carle Foundation Hospital finanziert.

Vorgehensweise ist in die volle Kompatibilität mit IACUC Protokollnummer 13302 und wurde von der Abteilung von Tier Ressourcen genehmigt. 1. Instrumentenaufbereitung <ol><li> Autoklaven alle Nicht-Einweginstrumente vor dem chirurgischen Verfahren verwendet werden, um Sterilität zu gewährleisten. </li><li> Sterilisieren Instrumente mehrfach in einer Session mit einer Glasperle Sterilisator zwischen den Anwendungen verwendet. </li></ol> 2. Hydrogelpräparat <ol><li> Auftauen und Platte Stammzellen mindestens 24 Stunden vor der Erstellung des Hydrogels Konstrukt. </li><li> Vorbereitung Patches einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff unter Verwendung eines Stereolithographievorrichtung (oder ein ähnliches Instrument), welches in allen Einzelheiten in früheren Publikationen 8,18 beschrieben wurde. </li><li> Um das Hydrogel zu erstellen, zuerst einen Computer Aided Design (CAD) Modell des gewünschten Patches erzeugen und exportieren Sie das Design an Stereolithographie Format (STL). </li><li> Erstellen Sie eine pre-Gel-Lösung durch dissolving Poly (ethylenglycol) dimethacrylat (PEGDMA) in sterile 1x PBS, um eine 20% w / v-Lösung zu erhalten. Gleichzeitig lösen sich die Photoinitiator 1- [4- (2-hydroxy- ethoxy) phenyl] -2-hydroxy-2-methyl-1-propan-1-on in DMSO. Fügen den Photoinitiator zu dem PEGDMA Lösung bei einem End w / v von 0,5%. Direkt vor der Vernetzung, werden 100 ml der gewünschten Dichte der Zellen. Hinweis: eine Zelldichte zwischen 2,0 x 10 5 -2.0 x 10 6 Zellen / ml empfohlen. </li><li> Pipettieren Sie die Pre-Gel-Lösung in eine Schale in der Mitte des SLA-Plattform und führen Sie die SLA-Software mit dem zuvor hochgeladenen STL formatiert Design. </li><li> Entfernen Sie die Flecken aus der Vorrichtung und inkubieren der Hydrogele O / N in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 5% fötalem Rinderserum (FBS), 100 U / ml Penicillin und 100 mg / ml Streptomycin, damit für die Zellen zu justieren an die Umgebung im Pflaster. </li></ol> 3. Vorbereitung der Tiere und Oral intubatiauf <ol><li> Beurteilen Sie jede Maus vor dem Verfahren, um sicherzustellen, dass das Tier in guter Gesundheit, wie aus ihrer Pflege Gewohnheiten und Interaktionen mit ihren Käfiggenossen bestimmt. Anmerkung: Weiblich 8-10 Wochen alte C57BL / 6J-Mäusen wurden für dieses Verfahren verwendet wird, jedoch jede Maus Alter oder der Art verwendet werden kann. </li><li> Zeigen die Tiere in einem Narkosekammer und setzen auf 5% Isofluran mit einem 1 l / min O 2 Unterstützung. Überwachen Sie das Niveau der Anästhesie durch toe Prise Reflex. </li><li> Sobald das Tier richtig betäubt wird, wiegen und legen sie auf die Intubation Ständer. </li><li> Leiten eine Lichtquelle in Richtung Brustkorb des Tieres und verwenden Pinzette, um den Kehlkopf-Oberfläche zurückziehen und setzen die Stimmbänder. Sorgfältig führen eine 20 G Angiocath zwischen den Stimmbändern und reibungslos in die Trachea einzuführen. Erkennen die richtige Einsetzen durch eine mechanische Bewegung des Brustkorbs, wenn der Katheter mit dem Kleintierbeatmungsgerät angeschlossen. </li><li> Passen Beatmungseinstellungen zu the Gewicht des Tieres anhand von Richtlinien des Herstellers. </li><li> Sobald intubiert, legen Sie das Tier in Rückenlage auf einem Heizkissen, um Unterkühlung zu verhindern. Sicherzustellen, daß die Heizmatte nicht über 40 ° C nicht überschreiten. Falls erforderlich, stellen eine Barriere zwischen dem Tier und dem Heizkissen, um die Möglichkeit von Verbrennungen zu minimieren. </li><li> Entfernen Haare von der Operationsstelle durch die Verwendung einer Enthaarungscreme. Sterilisieren Sie die Website von 3 Wechsel scheuert von Betadin und 75% Ethanol, um die ordnungsgemäße Sterilisation gewährleistet. Legen Sie ein Tuch, um nur die Operationsstelle freizulegen, und legen Sie vet Salbe auf die Augen bis zur Trockenheit während des Verfahrens zu verhindern. </li></ol> 4. Chirurgische Verfahren <ol><li> Der Thorakotomie auf der linken Seite des Tieres durchgeführt wird, erschweren daher einen Hautschnitt von ungefähr 1 cm auf der linken Seite des Brustbeins, die die Länge des Brustbeins verläuft. </li><li> Verwenden einer Pinzette, um die Muskelschicht von der darunter liegenden Brustkorb in zwei Schritten zu trennen. Beachten Sie eine delinetriebs Linie, die die großen Brustmuskulatur des Tieres darstellt. Heben Sie diesen Muskel leicht, trennen sie von der zugrunde liegenden Äußerer Schrägmuskel und zurückzuziehen medial. Dann befreien den Äußerer Schrägmuskel von der darunter liegenden Brustkorb in der gleichen Weise, und zurückzuziehen seitlich und bietet einen ungehinderten Blick von der zweiten, dritten und vierten Rippen. </li><li> Führen Sie die Thorakotomie zwischen der dritten und vierten Rippen. Heben Sie die vierte Rippe und verwenden Sie ein Ausbrenner, um den Brustraum zwischen der dritten und vierten Rippen zu öffnen. Zeigen Wundhaken, um den Hohlraum weiter zu öffnen und setzen die Herzen. </li><li> Verwenden einer Pinzette, um die dünne Perikard des Herzens brechen. </li><li> Ligieren der linken Koronararterie mit einem 8-0-Monofilament-Nylonnaht. Platzieren der Naht etwa 4 mm von der Spitze des Herzens, befindet sich direkt unterhalb der unteren Spitze des linken Atriums. Bestimmen richtige Nahtplatzierung durch einen Blanchieren des ventrikulären Myokards und eine Zunahme der Grße des linken Vorhofs nach Suture wurde gebunden. </li></ol> 5. Patch-Placement und Kleber <ol><li> Halten Patches bei 37 ° C und 5% CO 2 Bedingungen bis zur Verwendung. </li><li> Heben Sie den Patch mit einem flachen ended Spachtel und legen Sie sie vorsichtig auf der Oberfläche des Herzens, an der Stelle des Infarkts. Hinweis: Um ein Abrutschen der linken Herzkammer zu verhindern, kann der Patch an Ort und Stelle durch leichtes ständig in Kontakt entweder mit dem Spachtel oder die Spitze einer Pinzette gehalten werden. </li><li> Vorbereitung des Klebers durch Mischen eines 4: 1-Verhältnis von Fibrinogen zu Thrombin. Mische die Lösung durch wiederholtes Pipettieren, bis es zu verdicken beginnt, in der Regel innerhalb von 1 min nach dem Beginn der Zubereitung. </li><li> Sobald die Viskosität der Lösung das gewünschte Niveau erreicht, etwa 10 ml schnell auf die Patch-Oberfläche zu übertragen. Anmerkung: Die Gerinnungszeit des Fibrinklebers schnell ist, die eine kleine Zeitfenster für eine effiziente Übertragung des Klebers. </li></ol> 6. Naht <ol><li&gt; Führen Sie alle Schließnähte mit einem 6-0 Monofilament-Nylonnaht. </li><li> Schließen Sie die Rippenschicht drei bis vier Einzelknopfnähten. </li><li> Vor der vollständigen Schließung der Zwischenrippenschicht, legen Sie eine PE-10-Kanüle in den Einschnitt, den Brustraum zu evakuieren nach dem Schließen und Wiederherstellung abgeschlossen ist richtige intrapleural Druck. </li><li> Schließen Sie die Brustmuskeln drei bis vier Einzelknopfnähten. </li><li> Verschließen Sie die Hautschicht mit einer fortlaufenden Naht. </li><li> Nach Vollsperrung, legen Sie eine 1,0 ml Spritze mit dem Ende der Kanüle und es verwenden, um den Brustkorb zu evakuieren. </li><li> Tragen Sie eine Gewebekleber auf der Einschnittstelle, um die Naht Ort zu verstärken. </li></ol> 7. Post-operative Behandlung <ol><li> Geben Mäuse eine Injektion von Buprenorphin (0,05 bis 1,0 mg / kg) und Carprofen (2,2 mg / kg) subkutan unmittelbar nach dem Koronarligatur und mindestens 20 Minuten vor der Wiederbelebung. Beide Medikamente verabreichen 6-8 Stunden nach der Operation, Und geben Sie dann zweimal täglich für bis zu drei Tage, um Schmerzen und Leiden zu kontrollieren. </li><li> Die Tiere bis zum bewussten und jede Stunde für den ersten 4 Stunden nach der Operation zu überwachen. Führen Sie eine zweite Überprüfung der Nacht nach der Operation (2-4 Stunden später), um eine zweite Dosis Analgetikum zu verabreichen. </li><li> Überwachen Sie die Tiere täglich nach dem zweiten Tag nach dem Eingriff, bis Tieren stabil erscheinen. </li></ol> 8. Analyse der Herzfunktion und Histologie <ol><li> Führen Echokardiographen auf den Mäusen 4 Wochen nach dem Eingriff, um das Ausmaß der Schäden nach dem MI bestimmen. </li><li> Betäuben Mäusen mit 4-5% Isofluran in einer Narkose Kammer für die Induktion der Inhalationsnarkose, und dann 2% Isofluran via Gesichtsmaske zur Aufrechterhaltung der Narkose. </li><li> Deaktivieren Sie den Imaging-Bereich mit einer Enthaarungscreme und verwenden Sie ein kleines Tier Ultraschall, um eine 2D-M-Mode-Echokardiographie Scan des schlagenden Herzens zu erhalten, und notieren Sie die Funktionsparameter assomit ihm abgeschrieben. </li><li> Euthanize die Mäuse in einer Kohlendioxidkammer, dann sammeln die Herzen von den Tieren und in eine 10% Formalin-Lösung für 24 Stunden. Nach 24 Stunden übertragen, die Herzen zu 70% Ethanol und halten bei 4 ° C bis zur Gewebeverarbeitung. </li><li> Verarbeiten Sie die Herzen und betten sie in Paraffinblöcken. </li><li> 5 mm geschnitten Schnitte durch den ventrikulären Bereich des Herzens, beginnend an der Spitze beginnt und am Atrium. </li><li> Stain geschnittene Scheiben sowohl mit Massons Trichrom und Hämatoxylin und Eosin-Färbung unter Verwendung von Standardprotokollen. </li></ol>

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H., Nerem, R., Dudley, S. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+tissue+engineering+approach+to+progenitor+cell+delivery+results+in+significant+cell+engraftment+and+improved+myocardial+remodeling.">A tissue engineering approach to progenitor cell delivery results in significant cell engraftment and improved myocardial remodeling.</a> Stem Cells. 25, 2350-2357 (2007).</li><li>Jeong, J. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Living'+microvascular+stamp+for+patterning+of+functional+neovessels;+orchestrated+control+of+matrix+property+and+geometry.">Living' microvascular stamp for patterning of functional neovessels; orchestrated control of matrix property and geometry.</a> Advanced Materials. 24, 58-63 (2012).</li><li>Wu, X., Ren, J., Li, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fibrin+glue+as+the+cell-delivery+vehicle+for+mesenchymal+stromal+cells+in+regenerative+medicine.">Fibrin glue as the cell-delivery vehicle for mesenchymal stromal cells in regenerative medicine.</a> Cytotherapy. 14, 555-562 (2012).</li></ol>

The authors declare that they have no competing financial interests.

Mit diesem Ansatz konnte murinen MI-Modell haben wir ein System, das die Schädigung von Nicht-Myokard Bereichen, die mit anderen murinen MI Techniken verbunden werden minimiert entwickelt. Diese Bereiche umfassen Schädigung durch eine Tracheostomie verursacht, das Schneiden der Muskelschicht, und das Brechen der Rippen, um die Brusthöhle freizulegen. Wir glauben, dass diese Änderungen zur Verbesserung der allgemeinen Operationsergebnis durch die Sorgfalt, so vi...

Einen Myokardinfarkt (MI) ist als die Unterbrechung des Blut zu einem Bereich des Herzens durch den Verschluss einer Koronararterie verursacht großen definiert. Der Schaden durch eine resultierende MI ist auf die Umgestaltung der lebensfähigen Herzgewebe in nichtfunktionelle Narbengewebe, das die Fähigkeit des Herzens, oder, genauer gesagt, die linke Herzkammer, um richtig zu schlagen abnimmt. Dies führt zu einer Abnahme des Volumens an Blut, die auf den Körper mit jedem Herzschlag, wie das Hubvolumen bekannt, und der Prozentsatz von Blut, das mit jedem Herzschlag aus dem Herzen gepumpt wird, da die Auswurffraktion 6 bekannt geliefert werden kann. Diese, zusammen mit anderen Funktionen vermindert, erhöht sich die Belastung für den Rest des Herzens, um eine angemessene Funktion aufrecht zu erhalten. Oft kann diese erhöhte Belastung so schwerwiegend werden, dass sie einen zweiten Herzinfarkt, ein Phänomen, bei etwa 10% der Individuen 7 ersichtlich bewirkt. Während Arztpraxen entwickelt haben, um zu behandeln,Unmittelbar nach einem MI hat keine Technik entwickelt, um anzuhalten, langsam, oder umgekehrt die negativen Nebenwirkungen der Gewebeumbau. Stammzelltherapien als mögliche Weg für eine solche Behandlung trotz ihrer vielversprechendes Potential sich jedoch gezeigt, wurden Stammzellen in der Klinik nicht bewährt. Eine Theorie für ihre Mängel ist die Unfähigkeit, zu gewährleisten, die positiven Zellen an der Stelle des Infarkts lang genug, um gute Ergebnisse zu erzeugen 5 bleibt. Es hat sich gezeigt, dass nicht mehr als 24% der Zellen, die einfach in der Stelle des Infarkts injiziert lebten und blieb an der beschädigten Stelle 1 Tag nach der Lieferung 2. Eine mögliche Perspektive für Lösung dieses Problems der Zellrückhaltung ist es, biokompatibles Hydrogel-Systeme, die entweder Zellen oder Therapeutika, die mit dem geschädigten Ort geliefert werden kann kapseln zu entwickeln. Hydrogel nach Wahl in diesem Protokoll ist ein Poly (ethylenglycol) dimethacrylat aufgrund seiner vorherigen Verwendung in Zellverkapselung procedures jedoch jede Hydrogels fähig Verkapselung 8 verwendet werden. Die Lieferung der Patch direkt an der Stelle der Verletzung gewährleistet Zell-Gewebekontakt über einen längeren Zeitraum, was die Länge der Zeit, die Zellen begünstigende Faktoren an der darunterliegenden Myokard bereitzustellen. Ein Hindernis für den Patch-Ansatz ist die Schwierigkeit des Anklebens des Pflasters auf der Herzoberfläche. Viele Gruppen haben dies durch eine Vielzahl von Techniken, die am häufigsten als eine einfache Naht, um das Konstrukt zur Herzoberfläche 9,10 binden überwinden. Dies wurde in einer Reihe von Fällen, in denen das Konstrukt aus einem steiferen Material hergestellt als erfolgreich erwiesen, aber nicht, wenn sie auf einem Hydrogel-System versucht, aufgrund der hohen Wasserkonzentration und empfindliche Natur der Patch-Konstrukt. Um dies zu überwinden, haben wir ein Fibrinkleber äußere Klebersystem, das die Chemie der Gerinnselbildung verwendet nachahmt. Fibrinkleber wurde in zahlreichen Arztpraxen eingesetzt, including dura Tränen Bronchusfisteln und Hornhauttransplantation, Hervorhebung der Biokompatibilität des Produkts als ein Wunddichtungsmittel 11-13. Zusätzlich hat Fibrin für eine Vielzahl von kardialen Zwecke, einschließlich der chirurgischen Behandlung der linksventrikulären Brüche und koronaren Bypass-Operationen, wird jedoch seine Verwendung als Haftklebstoff für einen Herz Patch nicht gebräuchlich 14-17 verwendet. Eine einfache Formulierung von Thrombin und Fibrinogen Ergebnisse in einem biokompatiblen Klebstoff, der direkt auf der Außenseite einer äußeren Herz Pflaster platziert werden kann, wodurch eine lebensfähige Haftsystem Patch Herz Interaktion gewährleisten.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Harvard Model 687 Mouse Ventilator</td>
			<td>Harvard Apparatus</td>
			<td>55-0001</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inintech Biosciences LLC Dry Glass Bead Sterilizer</td>
			<td>Fisher Scientific</td>
			<td>NC9531961</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Leica MZ6 surgical microscope</td>
			<td>Leica</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Cautery Kit</td>
			<td>Gemini</td>
			<td>GEM 5917</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Delicate Forceps - 0.4mm Tips Angled</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>11063-07</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Agricola Retractor - 3.5cm Spread</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>17005-04</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Spring Scissors - 2.5mm Blades Straight</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>15000-08</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Castroviejo Needle Holder - w/Lock Tungsten Carbide 14cm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>12565-14</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Iris Scissors - Delicate Straight 10.5 cm</td>
			<td>Fine Science Tools</td>
			<td>14060-10</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>8-0 monofilament suture</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>8730P</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>6-0 Silk suture</td>
			<td>Ethicon</td>
			<td>639G</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thrombin</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>T7009</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fibrinogen</td>
			<td>Sigma</td>
			<td>F3879</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Vetbond Tissue Adhesive</td>
			<td>3M</td>
			<td>1469SB</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a hydrogel construct and fibrin-based glue approach to deliver therapeutics in a murine myocardial infarction model.

The murine MI model is widely recognized in the field of cardiovascular disease, and has consistently been used as a first step to test the efficacy of treatments in vivo1. The traditional, established protocol has been further fine-tuned to minimize the damage to the animal. Notably, the pectoral muscle layers are teased away rather than simply cut, and the thoracotomy is approached intercostally as opposed to breaking the ribs in a sternotomy, preserving the integrity of the ribcage. With these changes, the overall stress on the animal is decreased. 
Stem cell therapies aimed to alleviate the damage caused by MIs have shown promise over the years for their pro-angiogenic and anti-apoptotic benefits. Current approaches of delivering cells to the heart surface typically involve the injection of the cells either near the damaged site, within a coronary artery, or into the peripheral blood stream2-4. While the cells have proven to home to the damaged myocardium, functionality is limited by their poor engraftment at the site of injury, resulting in diffusion into the blood stream5. This manuscript highlights a procedure that overcomes this obstacle with the use of a cell-encapsulated hydrogel patch. The patch is fabricated prior to the surgical procedure and is placed on the injured myocardium immediately following the occlusion of the left coronary artery. To adhere the patch in place, biocompatible external fibrin glue is placed directly on top of the patch, allowing for it to dry to both the patch and the heart surface. This approach provides a novel adhesion method for the application of a delicate cell-encapsulating therapeutic construct.

Während des chirurgischen Eingriffs, kann die Ligation der linken Koronararterie durch eine deutliche Blanc stromab der verschlossenen Arterie identifiziert werden. Als Test vor den Bund fürs Leben, kann die Naht kurz angezogen, um zu überprüfen, ob es an der entsprechenden Stelle ist werden. Zusätzlich kann, da Okklusion der Arterie fast sofortige Abnahme der Fähigkeit des linken Atriums, um richtig zu schlagen, das linke Atrium wird in Reaktion auf einen Rückfluss des Blutes in dem System zu vergrößern. <...

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A Hydrogel Construct and Fibrin-based Glue Approach to Deliver Therapeutics in a Murine Myocardial Infarction Model.

This protocol aims to alleviate the limitation of poor cell engraftment for stem cell treatment of myocardial infarctions through the use of a hydrogel system and a fibrin-based glue. With this approach, cell-to-tissue contact post-infarction can be maintained, increasing the therapeutic potential of beneficial agents at the site of injury.

Ein Hydrogel Konstruieren und Fibrin-basierte Kleber Umgangs Therapeutics in einem murinen Myokardinfarkt Modell liefern.

The murine MI model is widely recognized in the field of cardiovascular disease, and has consistently been used as a first step to test the efficacy of ...

a-hydrogel-construct-fibrin-based-glue-approach-to-deliver

Research

JoVE Journal

Medicine

8.6K Aufrufe.  University of Illinois at Urbana-Champaign. This protocol aims to alleviate the limitation of poor cell engraftment for stem cell treatment of myocardial infarctions through the use of a hydrogel system and a fibrin-based glue. With this approach, cell-to-tissue contact post-infarction can be maintained, increasing the therapeutic potential of beneficial agents at the site of injury.

Serie: A Hydrogel Construct and Fibrin-based Glue Approach to Deliver Therapeutics in a Murine Myocardial Infarction Model.

Acute Myocardial Infarction in Rats

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular diseases. Animal models that mimic human cardiac disease, such as myocardial infarction (MI) and ischemia-reperfusion (IR) that induces heart failure as well as pressure-overload (transverse aortic constriction) that induces cardiac hypertrophy and heart failure (Goldman and Tarnavski), are useful models to study cardiovascular disease. In particular, myocardial ischemia (MI) is a leading cause for cardiovascular morbidity and mortality despite controlling certain risk factors such as arteriosclerosis and treatments via surgical intervention (Thygesen). Furthermore, an acute loss of the myocardium following myocardial ischemia (MI) results in increased loading conditions that induces ventricular remodeling of the infarcted border zone and the remote non-infarcted myocardium. Myocyte apoptosis, necrosis and the resultant increased hemodynamic load activate multiple biochemical intracellular signaling that initiates LV dilatation, hypertrophy, ventricular shape distortion, and collagen scar formation. This pathological remodeling and failure to normalize the increased wall stresses results in progressive dilatation, recruitment of the border zone myocardium into the scar, and eventually deterioration in myocardial contractile function (i.e. heart failure). The progression of LV dysfunction and heart failure in rats is similar to that observed in patients who sustain a large myocardial infarction, survive and subsequently develops heart failure (Goldman). The acute myocardial infarction (AMI) model in rats has been used to mimic human cardiovascular disease; specifically used to study cardiac signaling mechanisms associated with heart failure as well as to assess the contribution of therapeutic strategies for the treatment of heart failure. The method described in this report is the rat model of acute myocardial infarction (AMI). This model is also referred to as an acute ischemic cardiomyopathy or ischemia followed by reperfusion (IR); which is induced by an acute 30-minute period of ischemia by ligation of the left anterior descending artery (LAD) followed by reperfusion of the tissue by releasing the LAD ligation (Vasilyev and McConnell). This protocol will focus on assessment of the infarct size and the area-at-risk (AAR) by Evan's blue dye and triphenyl tetrazolium chloride (TTC) following 4-hours of reperfusion; additional comments toward the evaluation of cardiac function and remodeling by modifying the duration of reperfusion, is also presented. Overall, this AMI rat animal model is useful for studying the consequence of a myocardial infarction on cardiac pathophysiological and physiological function.

The rat model of acute myocardial infarction (AMI) is useful to study the consequence of a MI on cardiac pathophysiological and physiological function.

Akuter Myokardinfarkt bei Ratten

With heart failure leading the cause of death in the USA (Hunt), biomedical research is fundamental to advance medical treatments for cardiovascular ...

Forschung

Medizin

Coronary Artery Ligation and Intramyocardial Injection in a Murine Model of Infarction

Mouse models are a valuable tool for studying acute injury and chronic remodeling of the myocardium in vivo. With the advent of genetic modifications to the whole organism or the myocardium and an array of biological and/or synthetic materials, there is great potential for any combination of these to assuage the extent of acute ischemic injury and impede the onset of heart failure pursuant to myocardial remodeling. 
Here we present the methods and materials used to reliably perform this microsurgery and the modifications involved for temporary (with reperfusion) or permanent coronary artery occlusion studies as well as intramyocardial injections. The effects on the heart that can be seen during the procedure and at the termination of the experiment in addition to histological evaluation will verify efficacy. 
Briefly, surgical preparation involves anesthetizing the mice, removing the fur on the chest, and then disinfecting the surgical area. Intratracheal intubation is achieved by transesophageal illumination using a fiber optic light. The tubing is then connected to a ventilator. An incision made on the chest exposes the pectoral muscles which will be cut to view the ribs. For ischemia/reperfusion studies, a 1 cm piece of PE tubing placed over the heart is used to tie the ligature to so that occlusion/reperfusion can be customized. For intramyocardial injections, a Hamilton syringe with sterile 30gauge beveled needle is used. When the myocardial manipulations are complete, the rib cage, the pectoral muscles, and the skin are closed sequentially. Line block analgesia is effected by 0.25% marcaine in sterile saline which is applied to muscle layer prior to closure of the skin. The mice are given a subcutaneous injection of saline and placed in a warming chamber until they are sternally recumbent. They are then returned to the vivarium and housed under standard conditions until the time of tissue collection. At the time of sacrifice, the mice are anesthetized, the heart is arrested in diastole with KCl or BDM, rinsed with saline, and immersed in fixative. Subsequently, routine procedures for processing, embedding, sectioning, and histological staining are performed. 
Nonsurgical intubation of a mouse and the microsurgical manipulations described make this a technically challenging model to learn and achieve reproducibility. These procedures, combined with the difficulty in performing consistent manipulations of the ligature for timed occlusion(s) and reperfusion or intramyocardial injections, can also affect the survival rate so optimization and consistency are critical.

Numerous genetic manipulations and/or intramyocardial injections of genes, proteins, cells, and/or biomaterials are superimposed upon the dimension of time in studies of acute ischemia/ reperfusion injury and chronic remodeling in mice. This video illustrates the microsurgical procedures for ischemia/reperfusion, permanent coronary artery ligation, and intramyocardial injection studies.

Koronare Ligation und intramyokardialen Injection in einem Mausmodell der Infarkt

Mouse models are a valuable tool for studying acute injury and chronic remodeling of the myocardium in vivo.  With the advent of genetic modifications to ...

A Murine Closed-chest Model of Myocardial Ischemia and Reperfusion

Surgical trauma by thoracotomy in open-chest models of coronary ligation induces an immune response which modifies different mechanisms involved in ischemia and reperfusion. Immune response includes cytokine expression and release or secretion of endogenous ligands of innate immune receptors. Activation of innate immunity can potentially modulate infarct size. We have modified an existing murine closed-chest model using hanging weights which could be useful for studying myocardial pre- and postconditioning and the role of innate immunity in myocardial ischemia and reperfusion. This model allows animals to recover from surgical trauma before onset of myocardial ischemia.
Volatile anesthetics have been intensely studied and their preconditioning effect for the ischemic heart is well known. However, this protective effect precludes its use in open chest models of coronary artery ligation. Thus, another advantage could be the use of the well controllable volatile anesthetics for instrumentation in a chronic closed-chest model, since their preconditioning effect lasts up to 72 hours. Chronic heart diseases with intermittent ischemia and multiple hit models are other possible applications of this model.
For the chronic closed-chest model, intubated and ventilated mice undergo a lateral blunt thoracotomy via the 4th intercostal space. Following identification of the left anterior descending a ligature is passed underneath the vessel and both suture ends are threaded through an occluder. Then, both suture ends are passed through the chest wall, knotted to form a loop and left in the subcutaneous tissue. After chest closure and recovery for 5 days, mice are anesthetized again, chest skin is reopened and hanging weights are hooked up to the loop under ECG control.
At the end of the ischemia/reperfusion protocol, hearts can be stained with TTC for infarct size assessment or undergo perfusion fixation to allow morphometric studies in addition to histology and immunohistochemistry.

Surgical trauma induces an inflammatory response. Cytokines and endogenous ligands are known to modulate myocardial infarct size following ischemia and reperfusion. We present a modified closed-chest model of murine ischemia and reperfusion using hanging weights to minimize effects of thoracotomy.

Ein Maus-Closed-Brust-Modell von Myokardischämie und Reperfusion

Surgical trauma by thoracotomy in open-chest models of coronary ligation induces an immune response which modifies different mechanisms involved in ...

Myocardial Infarction and Functional Outcome Assessment in Pigs

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One important prerequisite is a good understanding of all safety and efficacy aspects obtained in a large animal model that validly reflect the human scenario of myocardial infarction (MI). Pigs are widely used in this regard since their cardiac size, hemodynamics, and coronary anatomy are close to that of humans. Here, we present an effective protocol for using the porcine MI model using a closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. This approach is based on 90 min of myocardial ischemia, inducing large left ventricle infarction of the anterior, septal and inferoseptal walls. Furthermore, we present protocols for various measures of outcome that provide a wide range of information on the heart, such as cardiac systolic and diastolic function, hemodynamics, coronary flow velocity, microvascular resistance, and infarct size. This protocol can be easily tailored to meet study specific requirements for the validation of novel cardioregenerative biologics at different stages (i.e. directly after the acute ischemic insult, in the subacute setting or even in the chronic MI once scar formation has been completed). This model therefore provides a useful translational tool to study MI, subsequent adverse remodeling, and the potential of novel cardioregenerative agents.

This protocol describes the porcine myocardial infarction (MI) model using a 90 min closed-chest coronary balloon occlusion of the left anterior descending artery (LAD), followed by reperfusion. Furthermore, the protocol for several outcome parameters, such as cardiac function, hemodynamics, microvascular resistance, and infarct size, are also presented.

Myokardinfarkt und Functional Outcome Assessment in Schweine

Introduction of newly discovered cardiovascular therapeutics into first-in-man trials depends on a strictly regulated ethical and legal roadmap. One ...

Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are therefore required to confine cardiac damage, promote survival and reduce the disease burden of heart failure. Large animal experiments are an essential part in the translational process from experimental to clinical therapies. To optimize clinical translation, robust and representative outcome measures are mandatory. The present manuscript aims to address this need by describing the assessment of three clinically relevant outcome modalities in a pig acute myocardial infarction (AMI) model: infarct size in relation to area at risk (IS/AAR) staining, 3-dimensional transesophageal echocardiography (TEE) and admittance-based pressure-volume (PV) loops. Infarct size is the main determinant driving the transition from AMI to heart failure and can be quantified by IS/AAR staining. Echocardiography is a reliable and robust tool in the assessment of global and regional cardiac function in clinical cardiology. Here, a method for three-dimensional transesophageal echocardiography (3D-TEE) in pigs is provided. Extensive insight into cardiac performance can be obtained by admittance-based pressure-volume (PV) loops, including intrinsic parameters of myocardial function that are pre- and afterload independent. Combined with a clinically feasible experimental study protocol, these outcome measures provide researchers with essential information to determine whether novel therapeutic strategies could yield promising targets for future testing in clinical studies.

Reliable and accurate outcome assessment is the key for translation of preclinical therapies into clinical treatment. The current paper describes how to assess three clinically relevant primary outcome parameters of cardiac performance and damage in a pig acute myocardial infarction model.

Primärer Ergebnisbeurteilung in einem Schwein Modell eines akuten Myokardinfarkts

Mortality after acute myocardial infarction remains substantial and is associated with significant morbidity, like heart failure. Novel therapeutics are ...

Myocardial Infarction in Neonatal Mice, A Model of Cardiac Regeneration

Myocardial infarction induced by coronary artery ligation has been used in many animal models as a tool to study the mechanisms of cardiac repair and regeneration, and to define new targets for therapeutics. For decades, models of complete heart regeneration existed in amphibians and fish, but a mammalian counterpart was not available. The recent discovery of a postnatal window during which mice possess regenerative capabilities has led to the establishment of a mammalian model of cardiac regeneration. A surgical model of mammalian cardiac regeneration in the neonatal mouse is presented herein. Briefly, postnatal day 1 (P1) mice are anesthetized by isoflurane and placed on an ice pad to induce hypothermia. After the chest is opened, and the left anterior descending coronary artery (LAD) is visualized, a suture is placed around the LAD to inflict myocardial ischemia in the left ventricle. The surgical procedure takes 10-15 min. Visualizing the coronary artery is crucial for accurate suture placement and reproducibility. Myocardial infarction and cardiac dysfunction are confirmed by triphenyl-tetrazolium chloride (TTC) staining and echocardiography, respectively. Complete regeneration 21 days post myocardial infarction is verified by histology. This protocol can be used to as a tool to elucidate mechanisms of mammalian cardiac regeneration after myocardial infarction.

This protocol describes a highly reproducible model of cardiac regeneration by surgical induction of myocardial infarction in the left ventricle of postnatal day 1 mice. The method involves induction of hypothermic anesthesia and ligation of the left anterior descending coronary artery.

Myokardinfarkts bei neugeborenen Mäusen, ein Modell von Cardiac Regeneration

Myocardial infarction induced by coronary artery ligation has been used in many animal models as a tool to study the mechanisms of cardiac repair and ...

Murine Left Anterior Descending (LAD) Coronary Artery Ligation: An Improved and Simplified Model for Myocardial Infarction

Ischemic heart disease (IHD), or acute coronary syndrome (ACS), is one of the leading causes of death in the United States. IHD is characterized by reduced blood supply to the heart, resulting in the loss of oxygen to and the ensuing necrosis of the heart muscle. The MI model has gained popularity for its use as a short-term ischemia-reperfusion model and a long-term permanent ligation model. Below, we describe a reliable method for the permanent ligation of the LAD. With mouse genetic engineering technology becoming more advanced, and with an increasing availability of quality murine surgical instruments, the mouse has become a popular model for MI surgeries. Our surgical model incorporates the use of an easily reversible anesthetic for the rapid recovery of the mouse; a minimally invasive endotracheal intubation without involving a tracheotomy; and a thoracentesis through the original thoracotomy site without creating an additional incision in the chest, as is done in some other methods, to effectively remove excess blood and air from the chest cavity. This method is comparatively less invasive than other methods, which dramatically reduces surgical and post-surgical complications and mortality and improves reproducibility.

Murine Left Anterior Descending LAD Coronary Artery Ligation: An Improved and Simplified Model for Myocardial Infarction

We provide a reliable method for left anterior descending artery (LAD) ligation in a mouse model. This method is comparatively less invasive than other methods, involving endotracheal intubation, a left-sided thoracotomy approach, and thoracentesis. This method can be used as a model for both acute and chronic myocardial infarction (MI).

Murine linken vorderen absteigenden (LAD) Koronararterienligatur: ein verbessertes und vereinfachtes Modell für Myokardinfarkts

Ischemic heart disease (IHD), or acute coronary syndrome (ACS), is one of the leading causes of death in the United States. IHD is characterized by ...

Murine Myocardial Infarction Model using Permanent Ligation of Left Anterior Descending Coronary Artery

Myocardial infarction (MI) and acute coronary diseases are among the most prominent causes of death in population with western lifestyle. The murine models of MI with permanent ligation of left-anterior descending (LAD) coronary artery closely mimics MI in humans. Murine models benefit from the extensive genetic engineering available nowadays. Here we propose a reproducible murine surgical model of myocardial infarction by permanent LAD coronary ligation. Our technique comprises anesthesia with ketamine/xylazine that can be rapidly reversed by administration of an antagonist, intubation without tracheotomy for mechanical-assisted ventilation, ventilation with application of extrinsic positive end-expiratory pressure (PEEP) to avoid alveolar collapse, a thoracotomy method limiting to the minimum surgical lesions made to skeletal muscles, and lung inflation without thoracentesis. This method is sparsely invasive, reproducible and reduces post-surgery mortality and complications.

Herein we describe a surgical procedure showing how to achieve permanent ligation of the left-anterior descending coronary artery in mice. This model is of high relevance to investigate the pathophysiology of myocardial infarction and the concomitant biological processes.

Murine Myokardinfarkt Modell mit permanenten Ligation der linken Anterior absteigende Koronararterie

Myocardial infarction (MI) and acute coronary diseases are among the most prominent causes of death in population with western lifestyle. The murine ...

A Cryoinjury Model to Study Myocardial Infarction in the Mouse

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we demonstrate a murine cryoinjury infarct model that generates precise infarct sizes with high reproducibility and replicability. In brief, after intubation and sternotomy of the animal, the heart is lifted from the thorax. The probe of a handheld liquid nitrogen delivery system is applied onto the myocardial wall to induce cryoinjury. Impaired ventricular function and electrical conduction can be monitored with echocardiography or optical mapping. Transmural myocardial remodeling of the infarcted area is characterized by collagen deposition and loss of cardiomyocytes. Compared to other models (e.g., LAD-ligation), this model utilizes a handheld liquid nitrogen delivery system to generate more uniform infarct sizes.

This article demonstrates a model to study cardiac remodeling after myocardial cryoinjury in mice.

Ein Cryoinjury-Modell zur Untersuchung des Myokardinfarkts in der Maus

The use of animal models is essential for developing new therapeutic strategies for acute coronary syndrome and its complications. In this article, we ...

Establishing a Swine Model of Post-myocardial Infarction Heart Failure for Stem Cell Treatment

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major causes of mortality and morbidity around the world. Cell-based therapies for cardiac repair and improvement of left ventricular function after MI have attracted considerable attention. Accordingly, the safety and efficacy of these cell transplantations should be tested in a preclinical large animal model of HF prior to clinical use. Pigs are widely used for cardiovascular disease research due to their similarity to humans in terms of heart size and coronary anatomy. Therefore, we sought to present an effective protocol for the establishment of a porcine chronic HF model using closed-chest coronary balloon occlusion of the left circumflex artery (LCX), followed by rapid ventricular pacing induced with pacemaker implantation. Eight weeks later, the stem cells were administered by intramyocardial injection in the peri-infarct area. Then the infarct size, cell survival, and left ventricular function (including echocardiography, hemodynamic parameters, and electrophysiology) were evaluated. This study helps establish a stable preclinical large animal HF model for stem cell treatment.

We sought to establish a swine model of heart failure induced by left circumflex artery blockage and rapid pacing to test the effect and safety of intramyocardial administration of stem cells for cell-based therapies.

Erstellung eines Schweinemodells für postmyokarde Infarkt-Herzinsuffizienz für die Stammzellbehandlung

Although advances have been achieved in the treatment of heart failure (HF) following myocardial infarction (MI), HF following MI remains one of the major ...