Diese eine, drei bipolare Cycloaddition bietet einfachen Zugang zu hochfunktionalisierten bispirozyklischen Verbindungen. Solche Verbindungen enthalten wichtige Gerüste, die in vielen natürlichen Produkten gefunden wurden, die wichtige biologische Aktivitäten aufweisen. Wir können diese organokatalytische Cycloaddition anwenden, um bispirozyklische Gerüste vorzubereiten oder zu komprimieren, die zwei chirale Spiralzentren in nur einem Schritt enthalten.
Diese Reaktion vermeidet hohe Erträge und eine ausgezeichnete Stereoselektivität. Es ist wichtig, sicherzustellen, dass alle Reagenzien und Lösungsmittel trocken sind, bevor die Reaktion beginnt. Außerdem sollte die Zykloadditionsreaktion unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Demonstriert wird das Verfahren von Yaping Cheng, einem Grad-Studenten aus meinem Labor. Zur Zubereitung des Pyrazolons 45 Milliliter Eisessigsäure zu einem 250 Milliliter runden Bodenkolben mit einem magnetischen Rührstab hinzufügen. Rühren Sie die Lösung bei Raumtemperatur, während Sie jeweils ein Äquivalent von Hydrazin und Ethylacetoacetat hinzufügen.
Dann statten Sie den Kolben mit einem Refluxkondensator aus. Erhitzen Sie den Reaktionskolben in einem Ölbad unter Rühren drei Stunden lang auf 120 Grad Celsius. Nach dem Abkühlen des Kolbens auf Umgebungstemperatur entfernen Sie die magnetische Rührstange mit einem Rührstangen-Retriever.
Konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch mit einem Rotationsverdampfer bei 60 Grad Celsius. Als nächstes fügen Sie dem Reaktionskolben 20 Milliliter entionisiertes Wasser hinzu und übertragen Sie die Lösung in einen Trenntrichter. Extrahieren Sie die wässrige Schicht dreimal mit 30 Milliliter Ethylacetat.
Kombinieren Sie die organischen Schichten im Trenntrichter und waschen Sie sie zweimal mit 50 Milliliter Natimes. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für eine Stunde. Entfernen Sie dann das Natriumsulfat durch Gravitationsfiltration.
Entfernen Sie das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer, unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius, um das Pyrazolon zu isolieren. Zur Zubereitung des Alpha-Arylidien-Pyrazolinons ein Äquivalent von Pyrazolon, ein Äquivalent von Benzaldehyd, 0,6 Äquivalente Magnesiumoxid und einen magnetischen Rührstab zu einem im Ofen getrockneten 100-Milliliter-Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre hinzufügen. Mit einer luftdichten Spritze 40 Milliliter wasserfreies Acetonitril hinzufügen und den Reaktionskolben mit einem Refluxkondensator ausstatten.
Erhitzen Sie den Reaktionskolben in einem Ölbad auf 120 Grad Celsius, während Sie 12 Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung eines Zwei-zu-Eins-Gemischs aus Erdölether und Ethylacetat als Eluent. Nach dem vollständigen Verzehr von Pyrazolon den Reaktionskolben auf Raumtemperatur abkühlen.
Filtern Sie dann das Magnesiumoxid mit einem Celite-Stecker ab. Entfernen Sie das überschüssige Acetonitril, indem Sie einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius verwenden. Reinigen Sie den Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie.
mit Petrolether und Ethylacetat elutieren, um sich das Rohprodukt leisten zu können. Fügen Sie das Rohprodukt zu einem 100 Milliliter Erlenmeyer Kolben hinzu, der mit einem magnetischen Rührbalken ausgestattet ist, und fügen Sie ein Mindestvolumen von 95 Prozent Ethanol hinzu. Den Kolben auf eine Kochplatte legen und unter Rühren sanft zum Kochen bringen, bis der gesamte Feststoff gerade aufgelöst ist.
Dann entfernen Sie den Kolben von der Kochplatte und kühlen Sie ihn langsam ohne Rührung, um das Alpha-Arylidien-Produkt als reine Kristalle zu bilden. Um das Alpha-Imino-Gamma-Lacton vorzubereiten, fügen Sie je ein Äquivalent von Alpha-Imino-Gamma-Butyrolacton-Hydrobromid, Magnesiumsulfat, Triethylamin und einem magnetischen Rührstab zu einem ofengetrockneten 100 Milliliter runden Bodenkolben unter Stickstoffatmosphäre hinzu. Mit einer luftdichten Spritze 36 Milliliter wasserfreies Dichlormethan in den Reaktionskolben geben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde rühren.
Dann 1,1 Äquivalent des gewünschten Thiophen-zwei-Formaldehyds in die Lösung geben und weitere 12 Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion durch TLC mit einem Vier-zu-eins-Gemisch aus Erdölether und Ethylacetat als Eluent, bis der vollständige Verzehr der Lactonart eingetreten ist. Filtern Sie dann die Reaktion mit Filterpapier mit einer Gießgröße von 30 bis 50 Mikrometern ab.
Als nächstes fügen Sie dem resultierenden Gemisch fünf Milliliter entionisiertes Wasser hinzu und trennen Sie die organische Schicht von der wässrigen Phase. Extrahieren Sie die wässrige Phase zweimal mit 30 Milliliter Dichlormethan. Kombinieren Sie die organischen Schichten im Trenntrichter und waschen Sie sie zweimal mit 50 Milliliter Natimes.
Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten über wasserfreiem Natriumsulfat für eine Stunde. Entfernen Sie das Natriumsulfat durch Schwerkraftfiltration. Entfernen Sie dann das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 35 Grad Celsius.
Fügen Sie ein Äquivalent von Alpha-Arylidien-Pyrazolinon 1,2-Äquivalenten Alpha-Imino-Gamma-Lacton und einen magnetischen Rührstab zu einem ofengetrockneten 15 Milliliter runden Kolben unter Stickstoffatmosphäre hinzu. Mit einer luftdichten Spritze 10 Milliliter wasserfreies Ethylether in den Reaktionskolben geben. Dann 0,1 Äquivalent des bifunktionellen Squaramidkatalysators in die Lösung geben und das Reaktionsgemisch bei 40 Grad Celsius rühren.
Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion durch TLC. Unter Verwendung eines Vier-zu-Eins-Gemischs aus Petrolether und Ethylacetat als Eluent. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, konzentrieren Sie die Mischung mit einem Rotationsverdampfer bei 40 Grad Celsius.
Reürinieren Sie den Rückstand durch eine Kieselgelsäulenchromatographie, die mit einer Vier-zu-eins-Mischung aus Petrolether und Ethylacetat eluiert wird, um sich das Endprodukt zu leisten. Charakterisieren Sie das Endprodukt durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren mit einem 400-Megahertz-NMR-Spektrometer. Bestimmen Sie den enantiomeren Überschuss des Produkts mit einer chiralen HPLC-Säule.
Hier wird das repräsentative synthetische Verfahren des bifunktionellen Squaramidkatalysators gezeigt. Das Screening verschiedener Organokatalysatoren führte zu C5 mit ausgezeichneter Stereoselektivität und höchster Ausbeute. Eine weitere Optimierung des Lösungsmittels deutete darauf hin, dass Ethylether in diesem synthetischen Verfahren vorzuziehen war.
Eine Vielzahl von Substituenten von zwei Spirocyclisierungs-Synthons mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen wurden erfolgreich mit den optimierten Modellreaktionsbedingungen getestet, die die gewünschten Bispirozyklen in guten bis zu hervorragenden Erträgen und Stereoselektivität ermöglichten. Die Struktur der bispirozyklischen Produkte wurde durch Proton- und Kohlenstoff-NMR-Spektroskopie bestätigt. Repräsentative HPLC-Chromatogramme haben die racemische und chirale Verbindung 3E sind hier gezeigt.
Die Röntgenkristallographie der Verbindung 3E ergab die absolute Konfiguration als 5S, 6R, 7R, 13R. Die Einzelne-Kristall-Struktur von 3E ist hier dargestellt. Stellen Sie sicher, dass alle Reagenzien und Lösungsmittel trocken sind, bevor Sie mit der Reaktion beginnen.
Außerdem sollte die Reaktion in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Mit dieser medikamentösen bispirozyklischen Produktion können wir hier ihre biologischen Aktivitäten untersuchen, um ihre potenziellen Auswirkungen auf Protein- und Zellspiegel und ihre Anwendungen bei der Arzneimittelentdeckung zu untersuchen. Mit neuen Taktiken sind forscher in der Lage, die möglichen biologischen Funktionen dieser bispirozyklischen Verbindungen, ihre Einflüsse auf proteomische und zelluläre Aktivitäten und die Cross-Bonding-Mechanismen zu erforschen.
