Diese Arbeit wurde teilweise durch einen Discovery Grant des Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, das INNOVAIT-Programm, den Cumming Medical Research Fund, die Canada Foundation for Innovation (Project 36703), den Hotchkiss Brain Institute CAPRI Grant und die Parkinson Association of Alberta Funding unterstützt. GBP bedankt sich für die Unterstützung durch die Canadian Institutes for Health Research (FDN-143290) und das Campus Alberta Innovates Chair Program.

Hochpräzise TUS: Planung und Ausführung mit akustischen und thermischen Simulationen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte anzugeben.

Bei dieser Methode werden fachspezifische Simulationen durchgeführt, um mögliche thermische und mechanische Effekte, die sich aus der TUS-Anwendung auf das Gehirn ergeben, vorherzusagen und zu bewerten. Die Datensätze zwischen den Teilnehmern müssen getrennt und sorgfältig dokumentiert werden, da die Verwendung eines falschen Scans oder einer falschen Datei zu ungenauen Simulationen führt. Wenn zahlreiche Teilnehmerscans gesammelt werden und die Planung gemeinsam durchgeführt wird, ist es wichtig, auf eine korrekt...

Zu den häufig verwendeten nicht-invasiven Neurostimulationstechniken gehören die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und die transkranielle Magnetstimulation (TMS). Beide haben jedoch eine begrenzte Eindringtiefe und eine geringe Präzision 1,2. Im Gegensatz dazu ist der transkranielle Ultraschall (TUS) eine aufstrebende nicht-invasive Technik, die in der Lage ist, die neuronale Aktivität zu verstärken oder zu unterdrücken 3,4,5 und auf kortikale oder subkortikale Strukturen mit Millimetergenauigkeit abzuzielen 6,7. Tiermodelle mit Nagetieren 4,8,9, Kaninchen10, Schafen 5,11, Schweinen6 und nichtmenschlichen Primaten 7,12,13,14 haben die Wirksamkeit und Sicherheit von TUS gezeigt. Studien haben gezeigt, dass das Ansprechen verschiedener Gehirnregionen unter anderem Bewegungen der Gliedmaßen8 bei Ratten, somatosensorisch evozierte Potentiale (SSEPs) bei Schweinen6 und Veränderungen der visuomotorischen Aktivität12, der kognitiven und motivationalen Entscheidungsfindung bei nichtmenschlichen Primaten13 hervorrufen kann. Beim Menschen wurde beobachtet, dass TUS die motorisch evozierten Potentiale (MEPs) und die Leistung bei einer Reaktionszeitaufgabe verändert, wenn es auf den primären motorischen Kortex15,16 abzielt, und die Leistung bei einer taktilen Diskriminierungsaufgabe und SSEPs, wenn es auf den somatosensorischen Kortex17 und den sensorischen Thalamus18 abzielt. Histologische Analysen haben keine groben oder mikroskopischen strukturellen Veränderungen im Zusammenhang mit TUS bei Schweinen6, Schafen 5,11, Kaninchen10 und nichtmenschlichen Primaten14 ergeben, und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die sich signifikant von anderen nicht-invasiven Neurostimulationstechniken unterscheiden19.
TUS verwendet gepulsten, fokussierten Ultraschall mit geringer Intensität bei einer Frequenz zwischen 200 kHz und 700 kHz, um einen transienten neuromodulatorischen Effekt zu erzeugen. Die typische räumliche Spitzenpuls-Durchschnittsintensität (Isppa) in situ beträgt 10 W/cm2 oder weniger, wobei die berichteten Tastverhältnisse (Prozentsatz der Zeit, in der der Ultraschall eingeschaltet ist) bei Menschen 20,21,22,23,24 zwischen 0,5 % und 70 % liegen. Obwohl vorgeschlagen wurde, dass die Mechanismen der TUS-Neuromodulation hauptsächlich eine mechanische Bewegung der Lipidmembranen beinhalten, die zur Öffnung der Ionenkanäleführt 25,26,27, können mögliche thermische und Kavitationseffekte nicht ignoriert werden. Sie werden anhand mechanischer (MI) und thermischer (TI) Indizes bewertet. Der MI beschreibt die vorhergesagten kavitationsbedingten Bioeffekte, die bei TUS auftreten werden, während der TI den potentiellen Temperaturanstieg im Gewebe nach Ultraschallanwendung beschreibt28,29. Darüber hinaus führt eine Änderung der Frequenz und der Eingangsintensität auch dazu, dass sich die MI und TI ändern. Höhere Frequenzen haben eine bessere räumliche Auflösung und verringern die Wahrscheinlichkeit mechanischer Bioeffekte; Sie haben jedoch eine stärkere Absorption im Gewebe, was das Potenzial für einen Temperaturanstieg erhöht28. Alternativ erhöhen niedrigere Frequenzen bei gleicher Intensität den MI. In ähnlicher Weise führt eine Erhöhung der Intensität tendenziell zu einer Zunahme des Ausmaßes mechanischer und thermischer Bioeffekte30. Es ist daher zwingend erforderlich, dass vor den Experimenten für alle TUS-Parameter, die implementiert werden, eine sorgfältige Planung und Simulation durchgeführt wird.
Die Planung eines TUS-Experiments erfordert die Identifizierung des Ziels und der interessierenden Trajektorie sowie die Durchführung thermischer und akustischer Simulationen. Simulationen helfen dabei, mechanische Effekte zu optimieren und die thermischen Auswirkungen von TUS auf Gewebe abzuschwächen. Sie erfordern ein Verständnis der Vorhersage der Schädelerwärmung, der Druckamplitude des Ultraschalls im Brennpunkt, der fokalen Korrektur und anderer Erwärmungen innerhalb des Schädels und der Haut. Eine angemessene Simulation stellt sicher, dass der Schwerpunkt das gewünschte Ziel erreicht und die Sicherheitsparameter für den Ultraschalleinsatz eingehalten werden, die in den Sicherheitsrichtlinien zur biophysikalischen Sicherheit festgelegt sind, die vom International Transcranial Ultrasound Stimulation Safety and Standards Consortium (ITRUSST)31 empfohlen werden und auf den Empfehlungen der FDA und von Health Canada basieren. Neuere Studien haben auch einen auditiven Störeffekt hervorgehoben, der von TUS begleitet wird 32,33,34 bei Tieren und Menschen, wobei die TUS-Stimulation Hörbahnen im Gehirn aktivieren kann, um Reaktionen hervorzurufen 32,33,34. Die Durchtrennung der Hörnerven32, die Entfernung von Cochlea-Flüssigkeit32 oder die chemische Taubheit33 bei Nagetieren wurden eingesetzt, um diese Wirkungen bei Tieren zu verringern. Beim Menschen wurde die Verabreichung eines auditiven Tones über Kopfhörer verwendet, um auditive Geräusche effektiv von TUS zu maskieren, wobei die TUS-induzierte auditive Aktivität confoundy34 kontrolliert wurde. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, den Hörrauschen unter Scheinstimulationsbedingungen zu kontrollieren, was in die Planung, das Design und die Implementierung des Protokolls einbezogen werden muss.
Hier stellen wir Ihnen eine Anleitung vor, wie Sie die Vorbereitung (Schritt 1, Schritt 2), die Planung (Schritt 3), die Simulationen (Schritt 4) und die TUS-Durchführung (Schritt 5), die für die Durchführung des TUS-Neuromodulationsexperiments am Menschen erforderlich sind, angemessen abschließen.

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	<tbody>
		<tr>
			<td>128-channel amplifier unit</td>
			<td>Image Guided Therapy</td>
			<td></td>
			<td>This unit drives the H-317 transducer</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>24-channel head coil</td>
			<td>General Electric</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3D printer</td>
			<td>Raise3D</td>
			<td>Pro2</td>
			<td>Filament thickness of 1.75mm.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>3T MRI scanner</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>Discovery 750 HD</td>
			<td>MR Console version DV26.0_R05_2008</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>BabelBrain</td>
			<td>Samuel Pichardo (University of Calgary)</td>
			<td>Version 0.3.0</td>
			<td>Accessible at https://github.com/ProteusMRIgHIFU/BabelBrain. Executes thermal and acoustic simulations.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Blender</td>
			<td>Blender Foundation</td>
			<td>Version 3.4.1</td>
			<td>Accessible at https://www.blender.org. Blender is called automatically by BabelBrain.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Brainsight</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td>Version 2.5.2</td>
			<td>Used for target identification, trajectory planning, and execution of TUS delivery sessions.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Chair and chin/head holder</td>
			<td>Rogue Research</td>
			<td></td>
			<td>To be used during TUS delivery session to ensure stability of participant&#8217;s head for optimized targeting.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Custom-made coupling cone</td>
			<td>University of Calgary team</td>
			<td></td>
			<td>3D printed cone in acrylonitrile butadiene styrene (ABS), only required for H-317 transducer.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>dcm2niix</td>
			<td>Chris Rorden (University of South Carolina)&#160;</td>
			<td>Version 1.0.20220720</td>
			<td>Accessible at https://github.com/rordenlab/dcm2niix/releases. Used for pre-processing subject MR images.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Fiducials and headband or glasses</td>
			<td>Brainsight, Rogue Research&#160;</td>
			<td>ST-1325 (subject tracker), LCT-583 (large coil tracker)</td>
			<td>Headband or glasses can be interchangeably used.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Headphones</td>
			<td>Beats</td>
			<td>Fit Pro True Wireless Earbuds</td>
			<td>Wireless Bluetooth earbuds with disposable tips.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>MacBookPro</td>
			<td>Apple</td>
			<td>M2 Max, 16&#8221;, 64GB RAM</td>
			<td>Computer for completing trajectory planning and simulations</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SimNIBS</td>
			<td>Axel Thielscher (Technical University of Denmark)</td>
			<td>Version 4.0.0</td>
			<td>Accessible at https://simnibs.github.io/simnibs/build/html.index.html</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Syringe(s)</td>
			<td></td>
			<td>10 mL, 60 mL</td>
			<td>Used to add additional ultrasound gel to fill air pockets.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>H-317</td>
			<td>Other supported transducers include CTX_500 (NeuroFUS, Sonicconcepts), Single element, H-246 (Sonicconcepts), and Bsonix (Brainsonix)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transducer film</td>
			<td>Sonicconcepts</td>
			<td>Polyurethane membrane</td>
			<td>Interface between transducer and the subject</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Ultrasound gel</td>
			<td>Wavelength</td>
			<td>Clear Ultrasound Gel</td>
			<td>Coupling medium.</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Windows Laptop</td>
			<td>Acer</td>
			<td>Aspire A717-71G, Intel Core i7-7700HQ, 16 GB RAM</td>
			<td>System used to control 128-channel amplifier and generate sound through the headphones</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

pipeline for planning and execution of transcranial ultrasound neuromodulation experiments in humans

Die transkranielle Ultraschallstimulation (TUS) ist eine aufstrebende nicht-invasive Neuromodulationstechnik, die in der Lage ist, sowohl kortikale als auch subkortikale Strukturen mit hoher Präzision zu manipulieren. Experimente mit Menschen erfordern eine sorgfältige Planung von akustischen und thermischen Simulationen. Diese Planung ist unerlässlich, um Knocheninterferenzen mit der Form und Flugbahn des Ultraschallstrahls zu berücksichtigen und sicherzustellen, dass die TUS-Parameter den Sicherheitsanforderungen entsprechen. Für die Schädelrekonstruktion und Simulationen werden T1- und T2-gewichtete Ultraschalluntersuchungen mit Nullzeitecho (ZTE) und Magnetresonanztomographie (MRT) mit einer isotropen Auflösung von 1 mm (alternativ Computertomographie-Röntgenaufnahmen (CT)) aufgenommen. Die Kartierung von Ziel und Trajektorie wird mit Hilfe einer Neuronavigationsplattform durchgeführt. SimNIBS wird für die anfängliche Segmentierung des Schädel-, Haut- und Gehirngewebes verwendet. Die Simulation von TUS wird mit dem BabelBrain-Tool übertragen, das den ZTE-Scan verwendet, um synthetische CT-Bilder des Schädels zu erstellen, die in akustische Eigenschaften umgewandelt werden sollen. Wir verwenden einen Phased-Array-Ultraschallwandler mit elektrischer Lenkung. Die Z-Lenkung wird so eingestellt, dass die Zieltiefe erreicht wird. Auch andere Aufnehmerkonfigurationen werden im Planungstool unterstützt. Thermische Simulationen werden durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Anforderungen an Temperatur und mechanischen Index innerhalb der von der FDA empfohlenen akustischen Richtlinien für TUS bei menschlichen Probanden liegen. Während der TUS-Verabreichungssitzungen unterstützt ein mechanischer Arm die Bewegung des Schallkopfs an die gewünschte Stelle mithilfe eines rahmenlosen stereotaktischen Lokalisierungssystems.

Commonly used non-invasive neurostimulation techniques include transcranial direct current stimulation (tDCS) and transcranial magnetic stimulation (TMS). However, both have limited penetration depth and low precision1,2. By contrast, transcranial ultrasound (TUS) is an emerging non-invasive technique capable of enhancing or suppressing neuronal activity3,4,5 and targeting cortical or subcortical structures at millimeter precision6,7. Animal models using rodents4,8,9, rabbits10, sheep5,11, swine6, and nonhuman primates7,12,13,14 have shown the efficacy and safety of TUS. Studies have demonstrated that targeting various brain regions can elicit limb movements8 in rats, somatosensory evoked potentials (SSEPs) in swine6, and changes in visuomotor activity12, cognitive, and motivational decision-making in nonhuman primates13 among other changes in behavior. In humans, TUS has been observed to change motor evoked potentials (MEPs)&#160;and performance on a reaction time task when targeting the primary motor cortex15,16 and altered performance on a tactile discrimination task and SSEPs when targeting the somatosensory cortex17 and sensory thalamus18. Histological analyses have revealed no gross or microscopic structural changes associated with TUS in swine6, sheep5,11, rabbits10, and nonhuman primates14, and no side effects have been seen that significantly differ from other non-invasive neurostimulation techniques19.
TUS uses pulsed low-intensity focused ultrasound at a frequency between 200 kHz and 700 kHz to produce a transient neuromodulatory effect. The typical spatial-peak pulse-average intensity (Isppa) in situ is 10 W/cm2 or less, with reported duty cycles (percentage of time when ultrasound is on) ranging from 0.5% to 70% in humans20,21,22,23,24. Although the mechanisms of TUS neuromodulation have been proposed to mainly involve mechanical agitation of lipid membranes leading to the opening of ion channels25,26,27, possible thermal and cavitation effects cannot be ignored. They are assessed through mechanical (MI) and thermal (TI) indices. The MI describes the predicted cavitation-related bioeffects that will occur with TUS, whereas the TI describes the potential temperature increase within tissues following ultrasound application28,29. Furthermore, changing the frequency and input intensity also causes the MI and TI to change. Higher frequencies have better spatial resolution and decrease the probability of mechanical bio-effects; however, they have stronger absorption in the tissue, which increases the potential for temperature rise28. Alternatively, lower frequencies at the same intensity increase the MI. Similarly, increasing the intensity tends to increase the magnitude of mechanical and thermal bio-effects30. It is, therefore, imperative that careful planning and simulation be performed before experimentation sessions for all TUS parameters that will be implemented.
Planning a TUS experiment requires the identification of the target and trajectory of interest and the performance of thermal and acoustic simulations. Simulations assist in optimizing mechanical effects and mitigating the thermal effects of TUS on tissues. They require understanding the prediction of skull heating, pressure amplitude of the ultrasound at the focal point, focal correction, and other heating within the skull and skin. Adequate simulation ensures the focal point will reach the target of interest and safety parameters for ultrasound use set out by the safety guidelines on biophysical safety as recommended by the International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards Consortium (ITRUSST)31, which are based on FDA and Health Canada recommendations, are followed. Recent studies have also highlighted an auditory confounding effect accompanied by TUS32,33,34 in animals and humans, whereby TUS stimulation can activate auditory pathways in the brain to elicit responses32,33,34. Transection of the auditory nerves32, removal of cochlear fluid32, or chemical deafness33 in rodents have been employed to diminish these effects in animals. In humans, administering an auditory tone through headphones has been used to effectively mask auditory noise from TUS, controlling for the TUS-induced auditory activity confound34. This highlights the need to control for auditory noise in sham stimulation conditions, which must be incorporated into protocol planning, design, and implementation.
Here, we present a guide on how to appropriately complete the preparation (step 1, step 2), planning (step 3), simulations (step 4), and TUS delivery (step 5) required to perform TUS neuromodulation experiment in humans.

Autor im Rampenlicht: Advancing Human Brain Modulation - Optimierte Protokolle für transkranielle Ultraschallstimulationsexperimente

Pipeline für die Planung und Durchführung von transkraniellen Ultraschall-Neuromodulationsexperimenten am Menschen

Our research aims to understand the details of transcranial ultrasound stimulation to cause measurable effects in humans, including parameter specifications and its ability to modulate deep brain structures. Our protocol streamlines the planning steps required to complete transcranial ultrasound stimulation experiments in humans. It is efficient, easy to use, and involves using open source accessible planning tools.Our recent findings have shed light on the effect of optimal parameter selection in transcranial ultrasound stimulation to achieve neuronal inhibition. This will help in developing and designing future experiments in humans, significantly contributing to our understanding and advancement of this technology.

Abbildung 7 zeigt vergleichende Sitzungsproben aus einer unserer Studien42 mit zwei unterschiedlichen Teilnehmern, die spezifische Ultraschallparameter verwendeten (Grundfrequenz von 250 kHz, Beschallungsdauer von 120 s, eine Impulswiederholfrequenz (PRF) von 100 Hz, ein Tastverhältnis von 10 % und eineI SPPA von 5 W/cm²). In dieser Studie wurden T1-, T2-w- und ZTE-MRT-Scans mit einer isotropen Auflösung von 1 mm von neurologisch gesunden Probanden erhal...

Die transkranielle Ultraschallstimulation (TUS) ist eine aufstrebende nicht-invasive Neuromodulationstechnik, die eine sorgfältige Planung von akustischen und thermischen Simulationen erfordert. Die Methodik beschreibt eine Bildverarbeitungs- und Ultraschallsimulationspipeline für eine effiziente, benutzerfreundliche und optimierte Planung von TUS-Experimenten am Menschen.

Transcranial ultrasound stimulation (TUS) is an emerging non-invasive neuromodulation technique capable of manipulating both cortical and subcortical ...

pipeline-for-planning-execution-transcranial-ultrasound

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Pipeline for Planning and Execution of Transcranial Ultrasound Neuromodulation Experiments in Humans

598 Aufrufe.  University of Calgary. Unsere Forschung zielt darauf ab, die Details der transkraniellen Ultraschallstimulation zu verstehen, um messbare Effekte beim Menschen zu erzielen, einschließlich der Parameterspezifikationen und ihrer Fähigkeit, tiefe Hirnstrukturen zu modulieren. Unser Protokoll vereinfacht die Planungsschritte, die für die Durchführung von Experimenten zur transkraniellen Ultraschallstimulation am Menschen erforderlich sind. Es ist effizient, einfach zu bedienen und ...