Mientras que la Ley de Segregación de Mendel afirma que los dos alelos para un gen están separados en diferentes gametos, queda la cuestión de cómo se heredan los genes diferentes. Por ejemplo, ¿el gen de las plantas altas es heredado con el gen de los guisantes verdes? Mendel hizo esta pregunta experimentando con un cruce dihíbrido; un cruce en el que ambos padres son homocigotos para dos rasgos distintos que dan como resultado una generación F₁ que son heterocigotos para ambos rasgos.

Pensemos en dos plantas homocigotas, una con guisantes amarillos redondos (genotipo YYRR) y otra con guisantes verdes arrugados (yyrr). En la generación F₁ descubrió que todas las plantas presentaban ambos rasgos dominantes (amarillo y redondo; YyRr). Sin embargo, en la generación F₂ las plantas tenían combinaciones de rasgos que se producían en una proporción predecible: por cada 16 plantas, 9 eran amarillas y redondas, 3 eran amarillas y arrugadas, 3 eran verdes y redondas, y 1 era verde y arrugada. A partir de este resultado, Mendel propuso que la inclusión de un alelo verde en un gameto no tenía ningún impacto en si ese gameto recibiría el alelo redondo o arrugado: cada combinación era igualmente probable. La ley de la Combinación Independiente de Mendel establece que los genes no se afectan entre sí con respecto a clasificar los gametos.

Los científicos ahora saben que la Combinación Independiente ocurre porque los cromosomas se emparejan aleatoriamente durante la meiosis I, a lo largo de la placa metafásica. Como resultado, los genes de diferentes cromosomas se clasificarán de forma independiente. Esto también significa que dos genes que residen en el mismo cromosoma violan la ley de la combinación independiente, especialmente cuando están muy cerca uno del otro, ya que casi siempre serán heredados juntos. Este fenómeno se describe como "vinculación" a nivel del cromosoma. Los genes vinculados no muestran una proporción de 9:3:3:1 en la generación F₂ de un cruce dihíbrido.