Medición de Fronto-límbico Actividad Usando una Emocional bicho raro de tareas en niños con alto riesgo familiar para la esquizofrenia

Resumen

This paper describes how to use the emotional oddball task and fMRI to measure brain activation in children and adolescents at familial high risk for schizophrenia (FHR). FMRI was used to measure differences in fronto-striato-limbic regions during an emotional oddball task. Children with FHR exhibited abnormal functional activation during adolescence.

Resumen

Adolescence is a critical developmental period where the early symptoms of schizophrenia frequently emerge. First-degree relatives of people with schizophrenia who are at familial high risk (FHR) may show similar cognitive and emotional changes. However, the neurological changes underlying the emergence of these symptoms remain unclear. This study sought to identify differences in frontal, striatal, and limbic regions in children and adolescents with FHR using functional magnetic resonance imaging. Groups of 21 children and adolescents at FHR and 21 healthy controls completed an emotional oddball task that relied on selective attention and the suppression of task-irrelevant emotional information. The standard oddball task was modified to include aversive and neutral distractors in order to examine potential group differences in both emotional and executive processing. This task was designed specifically to allow for children and adolescents to complete by keeping the difficulty and emotional image content age-appropriate. Furthermore, we demonstrate a technique for suitable fMRI registration for children and adolescent participants. This paradigm may also be applied in future studies to measure changes in neural activity in other populations with hypothesized developmental changes in executive and emotional processing.

Introducción

Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder with a known genetic component^1,2 and with symptoms including deficits in both executive and emotional processing^3,4. First-degree relatives are thought to be at an increased risk of developing schizophrenia, and have been shown to share some of these same neurocognitive deficits in both cognitive and social-emotional domains⁵. We therefore expect that brain activity in regions associated with executive and emotional processing may be altered in at-risk family members preceding the onset of clinical symptoms.

Previous studies have indicated that both adults with schizophrenia and adults at familial high risk show aberrant activity within executive and emotional processing networks; however it remains unclear how these changes come about during development. Demonstrating that these changes occur early in life will be a critical first step in understanding the pathophysiology of the disorder. Therefore, this study utilizes an emotional oddball paradigm during functional MRI (fMRI) scanning in order to measure brain activity during the completion of a task that requires both executive and emotional processing in adolescents who are at risk for developing schizophrenia. Oddball paradigms are frequently used to examine the function of fronto-striate circuitry in schizophrenia⁶ and in individuals with familial high risk⁷ by measuring selective attention processes allocated to task-relevant target stimuli. Here, a standard oddball task has been modified to include task-irrelevant aversive and neutral stimuli that have been shown to elicit changes in brain activity in patients with schizophrenia⁸.

This paper measures functional differences between healthy adolescents and adolescents at high familial risk for schizophrenia using an emotional oddball task. The task design is similar to that used by Fichtenholtz and colleagues⁹, but the selection of aversive emotional images has been modified to be appropriate for children between the ages of 9-18. The use of this task during functional MRI allowed for the identification of specific brain regions that showed patterns of hyperactivation and hypoactivation in children and adolescents with FHR for schizophrenia, in addition to age-related changes in neural activity during adolescent development.

Protocolo

Las técnicas de investigación utilizadas en este estudio fueron aprobados por las juntas de revisión institucional (IRB) de la Universidad de Duke y la Universidad de Carolina del Norte - Chapel Hill.

1. Imaging Diseño de tareas

1. Generar una tarea conductual basada en eventos que presenta estímulos objetivo infrecuentes (un círculo) dentro de una secuencia de estímulos estándar más frecuentes (imágenes revueltos). Un esquema de la tarea se muestra en la Figura 1. Presentar la tarea utilizando software CIGAL ^10.

Figura 1. Esquema de Diseño de tareas. Esta cifra ha sido modificado desde Hart et al. ^20, con permiso. Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

1. Seleccionar comoet de estímulos aversivos y un conjunto de estímulos neutros de la base de datos International Affective Picture System (IAPS). Imágenes del IAPS se clasifican en una escala de 1.9 a fin de reflejar los niveles de excitación y valencia ^11. Los altos números indican valencia positiva más alta y la excitación. Seleccione un conjunto de imágenes que son apropiados para la edad para el grupo de estudio, tales como imágenes de serpientes, arañas, u otros animales.
   Nota: Las imágenes estímulos aversivos irrelevantes para la tarea utilizados para este estudio tenían una calificación promedio valencia de 3,38 (SD = 1,78) y una calificación promedio de excitación de 6,14 (SD = 2,08). Las imágenes estímulos neutros tenían una valencia media de 6,21 (SD = 0,26) y una calificación promedio de excitación de 3,72 (SD = 2,15).
2. Programa de la secuencia de comandos de tareas de tal manera que las imágenes se presentan en un orden pseudo-aleatorio de 1.500 mseg con un 500 ms significa intervalo entre estímulos. Presente estímulos diana y las imágenes neutrales irrelevantes para la tarea no más frecuentemente que cada 15 segundos y hacen que cada uno de aproximadamente 4% de los estímulos. Jievento tter tiempos de inicio a fin de proporcionar una mejor resolución de la función de respuesta hemodinámica.

2. Crear 8 conjuntos de imágenes, una para cada uno de 8 carreras funcionales tales que los participantes son presentados con un total de 40 metas y 40 imágenes neutros irrelevantes para la tarea en el transcurso de los 8 carreras.

2. Configuración del Participante y Digitalización

1. Reclutar niños y adolescentes entre las edades de 9 y 18 años que son o bien los individuos control sanos o que están en alto riesgo familiar de psicosis.
   1. Asegúrese de que los individuos sanos no tienen enfermedades psiquiátricas o algún familiar de primer grado con una enfermedad psiquiátrica. Asegúrese de que los participantes de riesgo familiares tienen al menos un familiar de primer grado (padres o hermanos) con esquizofrenia. No excluirlos de la presencia de otras enfermedades psiquiátricas en familiares de primer grado.
   2. Participantes sanos de edad y de los partidos de género con los participantes del grupo de riesgo familiars.
2. Adquirir el consentimiento informado de los participantes sobre la edad de 18. Para los menores, adquieren el consentimiento informado de los padres / tutores legales. Además, adquirir consentimiento por escrito de los menores que participan en el estudio.
3. Coloca los participantes en un escáner de resonancia magnética simulacro con el fin de familiarizarlos con el medio ambiente. Reproducir una grabación de audio de ruido del escáner y pídales que completen una práctica de ejecución de la tarea de comportamiento a fin de asegurarse de que comprenden las instrucciones de la tarea.
4. Coloque el participante en el MRI Scanner y adquirir cualquier análisis de localización cerebral necesarios y / o imágenes anatómicas.
5. El uso de un cuadro de entrada-MRI segura, dígale a los participantes que pulsar un botón con el dedo índice en la respuesta a todos los estímulos objetivo y otro botón con su dedo medio para el resto de los estímulos.
6. Tras la exploración de resonancia magnética funcional, recoger calificaciones subjetivas de excitación y valencia de las imágenes utilizadas en el estudio de un subgrupo de participantes. Los current estudio obtuvo calificaciones de 15 controles y 13 con alto riesgo familiar.

3. Adquisición de imágenes

1. Coloque los participantes en un 3,0 Tesla escáner de resonancia magnética. En primer lugar, adquirir un conjunto de imágenes estructurales, incluyendo una imagen 3D anatómica T1-contraste coplanar usando una secuencia de pulsos de adquisición gradiente-recordó mimada (TR: 5,16 ms; TE: 2,04 ms; FOV: 24 cm; matriz de la imagen: 256 × 256; tirón Ángulo: 20; tamaño de voxel: 0,94 mm x 0,94 mm x 1,9 mm; 68 cortes axiales).
2. Adquirir datos de imagen funcional utilizando un gradiente de eco secuencia de imágenes de eco-planar con una cobertura cerebral completa (TR: 2000 ms; TE: 27 ms; FOV: 24 cm; matriz de imagen: 64 × 64; Voltear Ángulo: 60; tamaño de voxel: 3.75 mm x 3,75 mm x 3,8 mm; 34 cortes axiales) de modo que la actividad del cerebro se puede medir durante la ejecución de la tarea de comportamiento. Ejecutar esta secuencia de imágenes para cada ejecución de la tarea conductual. Cada ejecución debe consistir en 120 puntos de tiempo de imagen.
3. Presentar la task en 8 carreras funcionales, con una duración de aproximadamente 4 min.

4. Análisis

1. Preprocesamiento Image: Abrir herramienta fMRI Experto Análisis (FEAT) en FSL ^12. Seleccione el análisis del primer nivel y Pre-stats.
   1. En la ficha "Datos", seleccione el número de imágenes de entrada y escriba la ruta de acceso a cada una de las imágenes de RM que se van a procesar. Establezca el directorio de salida. Introduzca los volúmenes totales, número de adquisiciones desechados, y el TR.
   2. En la pestaña "Pre-stats", ajuste la corrección de movimiento para MCFLIRT, espacial suavizado FWHM a 5 mm, y "corrección de temporización Slice". Seleccione "extracción cerebral BET" y filtrado temporal "paso alto", pero no seleccione unwarping B0 (UNESS tienes un mapa de gradiente de campo) o "Yo ntensitiy normaization". ^12,14.
   3. En la pestaña "Registro", seleccione "estru Principalctural imagen ". Introduzca la ruta a la imagen ponderada en T1-cráneo-despojado del sujeto. Utilice una búsqueda normal lineal con al menos 6 DOF. Seleccione la casilla de verificación espacio estándar. Introduzca la ruta a la imagen del atlas MNI. Utilice un normal lineal buscar con 12 DOF. Pulse Continuar.
   4. Excluir los participantes con más de 3 mm de movimiento de la cabeza en el X, Y o Z.
2. Nivel 1: Comparación de los datos entre las condiciones de trabajo dentro de un mismo plazo. FEAT Abrir. Seleccione "análisis de primer nivel" y "Estadísticas + Post-stats".
   1. En la ficha Datos, establezca el número de entradas y escriba la ruta a cada una de las imágenes de RM. Escriba una ruta para el "directorio de salida". Introduzca los "volúmenes totales", número de adquisiciones desechados, y el TR.
   2. En la pestaña "Estadísticas", active la casilla de verificación "Usar FILM prewhitening" ^16. Pulse el "modelo completo en síbotón tup ". Ajuste el "Número de vehículos eléctricos originales" en el número de condiciones de trabajo. Para cada condición, seleccione "Personalizada (3 Formato de columna)" en el menú desplegable de forma básica y "doble Gama HRF del" "menú desplegable convolución ^17,18 y seleccione un archivo de texto que contiene el calendario de tareas.
      1. Formatear este archivo de texto en 3 columnas con una entrada para cada "evento" del tipo dado. La primera columna debe contener el tiempo de inicio (en segundos), el segundo debe contener la duración (en segundos), y el tercero debe contener el peso evento. En la ficha Contrastes y pruebas F, cree uno contraste para cada condición de trabajo y uno para cada comparación.
   3. En los "Post-stats", seleccione "Cluster" en el menú desplegable "Umbral" y establecer el "umbral Z" y Cluster P threshold a 2,3 y 0,05, respectivamente, ^8,19.
   4. En la ficha "Registro", seleccione "Principal imagen estructural". Introduzca la ruta a la imagen ponderada en T1-cráneo-despojado del sujeto. Utilice una búsqueda normal lineal con al menos 6 DOF. Seleccione la casilla de verificación "Standard espacio". Introduzca la ruta a la imagen del atlas MNI. Utilice una búsqueda normal, lineal con 12 DOF. Pulse el botón "Go".
3. Nivel 2: Comparación de datos entre carreras para cada condición de trabajo. FEAT Abrir. Seleccione "análisis a nivel superior" y "Estadísticas + Post-stats" desde el menú desplegable.
   1. En la ficha Datos, seleccionar "Los insumos son directorios FEAT de nivel inferior". Establecer el número de entradas y escriba la ruta a cada una de las imágenes de RM. Escriba una ruta para el "directorio de salida".
   2. En la pestaña "Estadísticas", cambiar los "Efectos mixtos: flame1" cuadro de selección a "Fijo Efectos ". Pulse el" asistente de configuración de modelo "botón. Seleccione" promedio del grupo sencillo "y haga clic en el botón" Proceso ".
   3. En la pestaña "Post-estadísticas", seleccione "clúster" en el menú desplegable "Umbral" y establecer el "umbral ^Z" y el umbral "Cluster P" a 2,3 y 0,05, respectivamente, ^8,19. Pulse el botón "Go".
4. Nivel 3: Comparación de datos entre los sujetos para cada condición de trabajo en todas las carreras. FEAT Abrir. Seleccione "análisis a nivel superior" y "Estadísticas + Post-stats" desde el menú desplegable.
   1. En la ficha Datos, seleccionar "Los insumos son 3D lidiar imágenes de directorios FEAT." Establecer el número de entradas y entrar en la ruta de acceso a cada una de las imágenes de RM. Escriba una ruta para el "directorio de salida".
   2. En la "estadísticas" tab, la prensa de la "configuración completa modelo". Ajuste el número de vehículos eléctricos igual al número de variables grupales y covariables como grupo diagnóstico, edad, sexo, etc. Introduzca los valores para cada sujeto (entrada 1 - entrada n) para cada EV. Puede utilizar la ventana "Pegar" para copiar una hoja de cálculo de estos valores.
      1. En la pestaña "Contrastes y pruebas F", añade un contraste para cada variable de prueba y para cada contraste (por ejemplo, el grupo de diagnóstico). Para cada variable de contraste, ajuste el contraste seleccionando el valor 1 en la columna bajo el EV apropiado. Para cada cambio, establecer el primer valor a 1 y el segundo a -1. Seleccione "Hecho".
   3. En la ficha "Post-stats", seleccione "Cluster" en el menú desplegable "Umbral" y establecer el "umbral ^Z" y el umbral "Cluster P" a 2,3 y 0,05, respectivamente, ^8,19 . Pulse el botón "Go".

Resultados

No hubo diferencias entre los grupos en función de las características demográficas ^20. Datos de comportamiento indicaron que la tarea de detección de objetivo en un nivel apropiado de dificultad para los niños y adolescentes entre las edades de 9.18. En el estudio actual, los controles correctamente identificados 82,36% de blancos (SD = 0,14), y el grupo de riesgo familiar identificó correctamente el 76,8% de los blancos (SD = 0,17). Ambos grupos mostraron disminución de la exactitud...

Discusión

The modified emotional oddball paradigm in the current study has been shown to elicit differences in neural recruitment during selective attention and emotional processing in children and adolescents at risk for schizophrenia. While existing paradigms using the emotional oddball task have been used to investigate neural changes in adult populations with psychiatric illness⁸, the current paradigm may be particularly useful for measurement of vulnerability markers in younger age groups.

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI scanner	GE		BIAC 3T scanner (replaced)