Medição de fronto-límbico Atividade Usando um emocional Oddball Task em Crianças com Familial alto risco para Esquizofrenia

Resumo

This paper describes how to use the emotional oddball task and fMRI to measure brain activation in children and adolescents at familial high risk for schizophrenia (FHR). FMRI was used to measure differences in fronto-striato-limbic regions during an emotional oddball task. Children with FHR exhibited abnormal functional activation during adolescence.

Resumo

Adolescence is a critical developmental period where the early symptoms of schizophrenia frequently emerge. First-degree relatives of people with schizophrenia who are at familial high risk (FHR) may show similar cognitive and emotional changes. However, the neurological changes underlying the emergence of these symptoms remain unclear. This study sought to identify differences in frontal, striatal, and limbic regions in children and adolescents with FHR using functional magnetic resonance imaging. Groups of 21 children and adolescents at FHR and 21 healthy controls completed an emotional oddball task that relied on selective attention and the suppression of task-irrelevant emotional information. The standard oddball task was modified to include aversive and neutral distractors in order to examine potential group differences in both emotional and executive processing. This task was designed specifically to allow for children and adolescents to complete by keeping the difficulty and emotional image content age-appropriate. Furthermore, we demonstrate a technique for suitable fMRI registration for children and adolescent participants. This paradigm may also be applied in future studies to measure changes in neural activity in other populations with hypothesized developmental changes in executive and emotional processing.

Introdução

Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder with a known genetic component^1,2 and with symptoms including deficits in both executive and emotional processing^3,4. First-degree relatives are thought to be at an increased risk of developing schizophrenia, and have been shown to share some of these same neurocognitive deficits in both cognitive and social-emotional domains⁵. We therefore expect that brain activity in regions associated with executive and emotional processing may be altered in at-risk family members preceding the onset of clinical symptoms.

Previous studies have indicated that both adults with schizophrenia and adults at familial high risk show aberrant activity within executive and emotional processing networks; however it remains unclear how these changes come about during development. Demonstrating that these changes occur early in life will be a critical first step in understanding the pathophysiology of the disorder. Therefore, this study utilizes an emotional oddball paradigm during functional MRI (fMRI) scanning in order to measure brain activity during the completion of a task that requires both executive and emotional processing in adolescents who are at risk for developing schizophrenia. Oddball paradigms are frequently used to examine the function of fronto-striate circuitry in schizophrenia⁶ and in individuals with familial high risk⁷ by measuring selective attention processes allocated to task-relevant target stimuli. Here, a standard oddball task has been modified to include task-irrelevant aversive and neutral stimuli that have been shown to elicit changes in brain activity in patients with schizophrenia⁸.

This paper measures functional differences between healthy adolescents and adolescents at high familial risk for schizophrenia using an emotional oddball task. The task design is similar to that used by Fichtenholtz and colleagues⁹, but the selection of aversive emotional images has been modified to be appropriate for children between the ages of 9-18. The use of this task during functional MRI allowed for the identification of specific brain regions that showed patterns of hyperactivation and hypoactivation in children and adolescents with FHR for schizophrenia, in addition to age-related changes in neural activity during adolescent development.

Protocolo

As técnicas de pesquisa utilizadas durante este estudo foram aprovados pelos conselhos de revisão institucionais (IRB), da Universidade de Duke e da Universidade da Carolina do Norte - Chapel Hill.

1. Imagem Design Grupo de trabalho

1. Gerar uma tarefa comportamental baseado em eventos que apresenta estímulos alvo raras (um círculo) dentro de uma sequência de estímulos padrões mais frequentes (imagens mexidos). Um esquema da tarefa é mostrado na Figura 1. Apresente a tarefa utilizando software CIGAL ^10.

Figura 1. Esquema de Design Grupo de trabalho. Este número foi modificada a partir de Hart et al. ^20, com permissão. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

1. Escolha comoet de estímulos aversivos e um conjunto de estímulos neutros do banco de dados Internacional Affective Picture System (IAPS). Imagens IAPS são classificados em uma escala de 1-9, a fim de refletir os níveis de excitação e valência ^11. Números altos indicam maior valência positiva e excitação. Selecione um conjunto de imagens que são adequadas à idade para o grupo de estudo, tais como imagens de cobras, aranhas ou outros animais.
   Nota: As imagens aversivas-tarefa irrelevante utilizados para este estudo teve uma classificação média valência de 3,38 (DP = 1,78) e uma classificação média excitação de 6,14 (DP = 2,08). As imagens estímulos neutros teve uma valência média de 6,21 (DP = 0,26) e uma classificação média excitação de 3,72 (DP = 2,15).
2. Programe o script da tarefa de tal modo que as imagens são apresentadas em uma ordem pseudo-randomizados para 1.500 ms com um 500 ms significa intervalo inter-estímulo. Estímulos presentes alvo e imagens neutras-tarefa irrelevante não mais freqüentemente do que a cada 15 segundos e fazer com que cada cerca de 4% dos estímulos. Jievento tter tempos de início, a fim de proporcionar uma melhor resolução da função de resposta hemodinâmica.

2. Criar 8 conjuntos de imagens, uma para cada um dos 8 corridas funcionais de tal forma que os participantes são apresentados com um total de 40 metas e 40 imagens neutras-de tarefas irrelevantes ao longo de todos os 8 corridas.

2. Configuração de participantes e Digitalização

1. Recrutar crianças e adolescentes entre as idades de 9 e 18 anos que são ou indivíduos de controle saudáveis ​​ou que estão em alto risco familiar para a psicose.
   1. Certifique-se de que os indivíduos saudáveis ​​não têm doenças psiquiátricas ou quaisquer membros da família de primeiro grau com uma doença psiquiátrica. Certifique-se de que os participantes de risco familiares têm pelo menos um parente de primeiro grau (pai ou irmão) com esquizofrenia. Não se excluí-los para a presença de outras doenças psiquiátricas em parentes de primeiro grau.
   2. Idade e gênero match participantes saudáveis ​​com participante do grupo de risco familiars.
2. Adquirir o consentimento informado dos participantes com idade superior a 18. Para os menores, adquirem o consentimento informado dos pais / responsáveis ​​legais. Além disso, adquirir consentimento escrito de menores que estão a tomar parte no estudo.
3. Coloque os participantes em um scanner de ressonância magnética simulada, a fim de familiarizá-los com o meio ambiente. Coloque uma gravação de ruído scanner e tê-los completar um treino da tarefa comportamental, a fim de garantir que eles compreendam as instruções de tarefas.
4. Coloque o participante do Scanner MRI e adquirir todas as varreduras do cérebro de localização necessárias e / ou imagens anatômicas.
5. Usando uma caixa de entrada MRI-safe, diga aos participantes para pressionar um botão com o dedo indicador em resposta a todos os estímulos alvo e outro botão com seu dedo médio para todos os outros estímulos.
6. Na sequência de varredura fMRI, recolher avaliações subjetivas de excitação e valência para as imagens utilizadas no estudo de um subconjunto de participantes. Os Currenestudo t obtido classificações de 15 controles e 13 com alto risco familiar.

3. Aquisição de Imagem

1. Coloque os participantes em um scanner de ressonância magnética 3,0 Tesla. Em primeiro lugar, adquirir um conjunto de imagens estruturais, incluindo uma imagem 3D anatômica T1-contraste coplanar usando uma seqüência de aquisição mimada pulso lembrou-gradiente (TR: 5.16 ms; TE: 2.04 ms; FOV: 24 cm; matriz de imagem: 256 × 256; Virar Ângulo de visão: 20; voxel tamanho: 0,94 milímetros × 0,94 milímetros × 1,9 milímetros; 68 cortes axiais).
2. Adquirir dados de imagem funcional utilizando um gradiente echo seqüência de imagem eco-planar com cobertura total do cérebro (TR: 2000 ms; TE: 27 ms; FOV: 24 cm; matriz de imagem: 64 × 64; Virar Angle: 60; tamanho voxel: 3,75 mm × 3,75 milímetros × 3,8 mm; 34 cortes axiais), de modo que a atividade cerebral pode ser medida durante a execução da tarefa comportamental. Execute esta sequência de imagens para cada execução da tarefa comportamental. Cada execução deve consistir de 120 pontos de tempo de imagem.
3. Apresentar o task em 8 corridas funcionais, cada um com duração de aproximadamente 4 min.

4. Análise

1. Processamento de Imagem: Open fMRI Analysis Tool Expert (FEAT) em FSL ^12. Selecione análise de primeiro nível e Pré-stats.
   1. Na guia "Dados", selecione o número de imagens de entrada e digite o caminho para cada uma das imagens de RM que você vai processar. Definir o diretório de saída. Digite os volumes totais, número de aquisições descartados, eo TR.
   2. Na guia "Pré-estatísticas", defina a correcção de movimento para MCFLIRT, do Ordenamento do alisamento FWHM a 5 mms, e "Fatia de correcção de temporização". Selecione "extração cérebro BET" e "Highpass" filtragem temporal, mas não selecionar B0 unwarping (uness você tem um mapa de gradiente de campo) ou "I ntensitiy normaization". ^12,14.
   3. Na guia "Registro", selecione "stru Principalimagem ctural ". Digite o caminho para a imagem ponderada em T1 despojado-crânio do sujeito. Use uma pesquisa normal linear com pelo menos 6 DOF. Selecione a caixa de seleção espaço padrão. Digite o caminho para a imagem atlas MNI. Use um normal, linear pesquisar com 12 DOF. Pressione Go.
   4. Excluir participantes com o movimento da cabeça superior a 3 mm no X, Y ou Z..
2. Nível 1: Compare os dados entre as condições de tarefas dentro de um único prazo. Abrir FEAT. Selecione "análise de primeiro nível" e "Estatísticas + Pós-stats".
   1. Na guia dados, defina o número de entradas e digite o caminho para cada uma das imagens de RM. Digite um caminho para o "Diretório de saída". Entre os "Total de volumes", número de aquisições descartados, eo TR.
   2. Na guia "Estatísticas", marque a caixa de seleção "Use FILM prewhitening" ^16. Pressione o "modelo completo sebotão tup ". Defina o "Número de EVs Original" para o número de condições da tarefa. Para cada condição, selecione "Custom (3 formato de coluna)" a partir do menu drop-down forma básica e "Double-Gama HRF do menu" Convolution "drop-down ^17,18 e selecione um arquivo de texto contendo a velocidade tarefa.
      1. Formatar esse arquivo de texto em 3 colunas com uma entrada para cada "evento" do tipo de dado. A primeira coluna deve conter o tempo de latência (em segundos), o segundo deve conter a duração (em segundos), e o terceiro deve conter o peso evento. No separador Contraste & F-testes, criar um contraste para cada condição de tarefa e um para cada comparação.
   3. Sobre o "Post-estatísticas", selecione "cluster" no menu drop-down "Thresholding" e defina o "limiar Z" e Cluster P threshold a 2,3 e 0,05, respectivamente, ^8,19.
   4. Na guia "Registro", selecione "imagem estrutural Principal". Digite o caminho para a imagem ponderada em T1 despojado-crânio do sujeito. Use uma pesquisa normal linear com pelo menos 6 DOF. Selecione a caixa de seleção "Standard espaço". Digite o caminho para a imagem atlas MNI. Use uma pesquisa normal, linear com 12 DOF. Pressione o botão "Go".
3. Nível 2: Compare os dados entre as execuções para cada condição de tarefa. Abrir FEAT. Selecione "análise de nível superior" e "Estatísticas + Pós-estatísticas" a partir do menu drop-down.
   1. Na guia dados, selecione "As entradas são diretórios FEAT de nível inferior". Defina o número de entradas e digite o caminho para cada uma das imagens de RM. Digite um caminho para o "Diretório de saída".
   2. Na guia "Estatísticas", altere os "efeitos mistos: flame1" caixa de seleção para "Fixed EFEITOS ". Pressione o botão" assistente de configuração Model "botão. Selecione" média do grupo único "e clique no botão" Processar ".
   3. Na guia "Pós-estatísticas", selecione "cluster" no menu drop-down "Thresholding" e defina o "limiar ^{Z" e} limiar de "Cluster P" para 2,3 e 0,05, respectivamente, ^8,19. Pressione o botão "Go".
4. Nível 3: Compare os dados entre os sujeitos para cada condição de tarefa em todas as corridas. Abrir FEAT. Selecione "análise de nível superior" e "Estatísticas + Pós-estatísticas" a partir do menu drop-down.
   1. Na guia dados, selecione "As entradas são 3D lidar imagens de diretórios feat." Definir o número de entradas e digite o caminho para cada uma das imagens de RM. Digite um caminho para o "Diretório de saída".
   2. Sobre a "Estatísticas" tab, Pressione o "setup modelo Full". Defina o número de EVs igual ao número de variáveis ​​de grupo e co-variáveis ​​tais como o grupo de diagnóstico, idade, sexo, etc. Digite os valores para cada assunto (entrada 1 - Input n) para cada EV. Você pode usar a janela "Paste" para copiar uma folha de cálculo desses valores.
      1. Na guia "Contraste & F-testes", adicione um contraste para cada variável de teste e para cada contraste (por exemplo, o grupo de diagnóstico). Para cada variável de teste, definir o contraste, seleccionando o valor 1 na coluna sob o EV apropriado. Para cada contraste, defina o primeiro valor para 1 e a segunda a -1. Selecione "Done".
   3. Na guia "Post-stats", selecione "cluster" no menu drop-down "Thresholding" e defina o "limiar ^{Z" e} limiar de "Cluster P" para 2,3 e 0,05, respectivamente, ^8,19 . Pressione o botão "Go".

Resultados

Não houve diferenças entre os grupos com base em características demográficas ^20. Os dados comportamentais indicaram que a tarefa de detecção de alvo é a um nível adequado de dificuldade para crianças e adolescentes entre as idades de 9-18. No estudo atual, os controles corretamente identificados 82,36% das metas (DP = 0,14), eo grupo de risco familiar identificou corretamente 76,8% das metas (DP = 0,17). Ambos os grupos apresentaram diminuição da precisão na identificação de i...

Discussão

The modified emotional oddball paradigm in the current study has been shown to elicit differences in neural recruitment during selective attention and emotional processing in children and adolescents at risk for schizophrenia. While existing paradigms using the emotional oddball task have been used to investigate neural changes in adult populations with psychiatric illness⁸, the current paradigm may be particularly useful for measurement of vulnerability markers in younger age groups.

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
3T MRI scanner	GE		BIAC 3T scanner (replaced)