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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

This paper describes how to use the emotional oddball task and fMRI to measure brain activation in children and adolescents at familial high risk for schizophrenia (FHR). FMRI was used to measure differences in fronto-striato-limbic regions during an emotional oddball task. Children with FHR exhibited abnormal functional activation during adolescence.

Abstract

Adolescence is a critical developmental period where the early symptoms of schizophrenia frequently emerge. First-degree relatives of people with schizophrenia who are at familial high risk (FHR) may show similar cognitive and emotional changes. However, the neurological changes underlying the emergence of these symptoms remain unclear. This study sought to identify differences in frontal, striatal, and limbic regions in children and adolescents with FHR using functional magnetic resonance imaging. Groups of 21 children and adolescents at FHR and 21 healthy controls completed an emotional oddball task that relied on selective attention and the suppression of task-irrelevant emotional information. The standard oddball task was modified to include aversive and neutral distractors in order to examine potential group differences in both emotional and executive processing. This task was designed specifically to allow for children and adolescents to complete by keeping the difficulty and emotional image content age-appropriate. Furthermore, we demonstrate a technique for suitable fMRI registration for children and adolescent participants. This paradigm may also be applied in future studies to measure changes in neural activity in other populations with hypothesized developmental changes in executive and emotional processing.

Introduzione

Schizophrenia is a neurodevelopmental disorder with a known genetic component1,2 and with symptoms including deficits in both executive and emotional processing3,4. First-degree relatives are thought to be at an increased risk of developing schizophrenia, and have been shown to share some of these same neurocognitive deficits in both cognitive and social-emotional domains5. We therefore expect that brain activity in regions associated with executive and emotional processing may be altered in at-risk family members preceding the onset of clinical symptoms.

Previous studies have indicated that both adults with schizophrenia and adults at familial high risk show aberrant activity within executive and emotional processing networks; however it remains unclear how these changes come about during development. Demonstrating that these changes occur early in life will be a critical first step in understanding the pathophysiology of the disorder. Therefore, this study utilizes an emotional oddball paradigm during functional MRI (fMRI) scanning in order to measure brain activity during the completion of a task that requires both executive and emotional processing in adolescents who are at risk for developing schizophrenia. Oddball paradigms are frequently used to examine the function of fronto-striate circuitry in schizophrenia6 and in individuals with familial high risk7 by measuring selective attention processes allocated to task-relevant target stimuli. Here, a standard oddball task has been modified to include task-irrelevant aversive and neutral stimuli that have been shown to elicit changes in brain activity in patients with schizophrenia8.

This paper measures functional differences between healthy adolescents and adolescents at high familial risk for schizophrenia using an emotional oddball task. The task design is similar to that used by Fichtenholtz and colleagues9, but the selection of aversive emotional images has been modified to be appropriate for children between the ages of 9-18. The use of this task during functional MRI allowed for the identification of specific brain regions that showed patterns of hyperactivation and hypoactivation in children and adolescents with FHR for schizophrenia, in addition to age-related changes in neural activity during adolescent development.

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Protocollo

Le tecniche di ricerca utilizzate nel corso di questo studio sono stati approvati dai revisione schede istituzionali (IRB) di Duke University e la University of North Carolina - Chapel Hill.

1. Imaging Task design

  1. Generare un compito comportamentale basata su eventi che presenta stimoli target infrequenti (un cerchio) all'interno di una sequenza di più-frequenti stimoli standard (immagini strapazzate). Uno schema del compito è mostrato in Figura 1. Presentare l'attività utilizzando software CIGAL 10.

figure-protocol-659
Figura 1. Schema della Task design. Questo dato è stato modificato da Hart et al. 20, con il permesso. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.

  1. Selezionare comeet di stimoli avversi e una serie di stimoli neutri dal database Internazionale Affective Picture System (IAPS). Immagini IAP sono valutati su una scala di 1-9, al fine di riflettere i livelli di eccitazione e di valenza 11. Alti numeri indicano valenza superiore positivo e l'eccitazione. Selezionare un set di immagini che sono adatti alla loro età al gruppo di studio, come le immagini di serpenti, ragni, o altri animali.
    Nota: Le immagini stimoli avversi task-irrilevante usati per questo studio avevano una valutazione media di 3,38 valenza (DS = 1.78) e una valutazione media di eccitazione di 6.14 (DS = 2.08). Le immagini stimoli neutri avevano una valenza media di 6.21 (DS = 0,26) e una valutazione media di eccitazione di 3.72 (DS = 2.15).
  2. Programma lo script compito così che le immagini sono presentate in un ordine pseudo-randomizzato per 1.500 msec, con un intervallo di 500 msec significa inter-stimolo. Presente stimoli target e immagini neutre task-irrilevante non più frequentemente di ogni 15 secondi e rendono ogni circa il 4% degli stimoli. Jieventi tter tempi di inizio, al fine di fornire una migliore risoluzione della funzione di risposta emodinamica.
  1. Creare 8 set di immagini, una per ciascuna delle 8 piste funzionali tali che i partecipanti vengono presentati con un totale di 40 obiettivi e 40 immagini neutre task-irrilevante nel corso di tutti 8 piste.

2. Setup partecipanti e scansione

  1. Reclutare bambini e adolescenti di età compresa tra 9 e 18 anni che sono o individui sani di controllo o che sono ad alto rischio familiare per la psicosi tra.
    1. Garantire che gli individui sani non hanno malattie psichiatriche o eventuali familiari di primo grado con una malattia psichiatrica. Assicurarsi che i partecipanti di rischio familiari hanno almeno un parente di primo grado (genitore o un fratello) con la schizofrenia. Non li esclude la presenza di altre malattie psichiatriche in parenti di primo grado.
    2. Età e abbinare genere sani partecipanti partecipante gruppo rischio familiareS.
  2. Acquisire il consenso informato da parte dei partecipanti di età superiore ai 18. Per i minorenni, acquisire il consenso informato da genitori / tutori legali. Inoltre, acquisire consenso scritto da parte dei minori che prendono parte allo studio.
  3. Mettere i partecipanti in uno scanner MRI finto per familiarizzare con l'ambiente. Riprodurre un registrazione audio di rumore dello scanner e li hanno completare una prova generale del compito comportamentale al fine di assicurare che comprendano le istruzioni attività.
  4. Posizionare il partecipante alla RMN e acquisire qualsiasi scansione localizzazione cerebrale necessari e / o immagini anatomiche.
  5. Utilizzando una casella di input con Risonanza Magnetica, raccontare ai partecipanti di premere un pulsante con il loro dito indice in risposta a tutti gli stimoli target e un altro pulsante con il dito medio per tutti gli altri stimoli.
  6. A seguito di scansione fMRI, raccogliere valutazioni soggettive di eccitazione e valenza per le immagini utilizzate nello studio da un sottoinsieme di partecipanti. Le current studio ottenuto feedback da 15 controlli e 13 ad alto rischio familiare.

3. Acquisizione di immagini

  1. Posizionare i partecipanti in una Tesla MRI scanner 3.0. In primo luogo, acquisire una serie di immagini strutturali, tra cui una immagine 3D anatomica T1-contrasto complanari utilizzando una sequenza di impulsi acquisizione gradiente-ha ricordato viziato (TR: 5.16 msec; TE: 2.04 msec; FOV: 24 cm; matrice dell'immagine: 256 × 256; flip Angolo: 20; Dimensioni voxel: 0,94 millimetri × 0,94 millimetri x 1,9 millimetri; 68 sezioni assiali).
  2. Acquisire i dati di imaging funzionale utilizzando un gradiente echo sequenza di imaging eco-planare con una copertura completa del cervello (TR: 2,000 msec; TE: 27 msec; FOV: 24 cm; matrice dell'immagine: 64 × 64, Rifletti Angolo: 60; Dimensioni voxel: 3.75 mm × 3,75 millimetri x 3,8 mm; 34 sezioni assiali) in modo che l'attività cerebrale può essere misurata durante l'esecuzione del compito comportamentale. Eseguire questo sequenza di imaging per ogni esecuzione del compito comportamentale. Ogni esecuzione deve essere costituito da 120 punti di tempo di imaging.
  3. Presentare la task a 8 piste funzionali, ciascuno della durata di circa 4 minuti.

4. Analisi

  1. Pre-elaborazione Image: Apra fMRI Expert Analysis Tool (FEAT) di FSL 12. Selezionare l'analisi di primo livello e Pre-stats.
    1. Nella scheda "Dati", selezionare il numero di immagini in ingresso e immettere il percorso di ciascuna delle immagini RM che si sta per elaborare. Impostare la directory di output. Inserire i volumi totali, il numero di acquisizioni scartati, e la TR.
    2. Nella scheda "Pre-stats", impostare la correzione del movimento a MCFLIRT, Spatial levigante FWHM a 5 mm, e "correzione tempistica Slice". Selezionare "estrazione del cervello BET" e "passa-alto" filtro temporale ma non selezionare B0 unwarping (uness si dispone di un campo di mappa gradiente) o "I ntensitiy normaization". 12,14.
    3. Nella scheda "Registrazione", selezionare "principale struimmagine ctural ". Immettere il percorso per l'immagine T1 pesate cranio-spogliato del soggetto. Utilizzare una ricerca lineare normale con almeno 6 DOF. Selezionare la casella di controllo spazio standard. Immettere il percorso dell'immagine atlante MNI. Utilizzare una normale, lineare, ricerca con 12 DOF. Premere OK.
    4. Escludere partecipanti superiore a 3 mm movimento della testa in X, Y o Z.
  2. Livello 1: Confronto dei dati tra le condizioni delle attività all'interno di una singola corsa. Aperto FEAT. Selezionare "analisi di primo livello" e "Statistiche + Post-stats".
    1. Nella scheda Dati, impostare il numero di ingressi e immettere il percorso di ciascuna delle immagini RM. Immettere un percorso per la "directory di output". Inserire i "volumi totali", serie di acquisizioni scartati, e TR.
    2. Nella scheda "Statistiche", selezionare la casella di controllo "Usa FILM prewhitening" 16. Premere il "modello completo sePulsante tup ". Impostare il "Numero di veicoli elettrici originali" per il numero di condizioni di attività. Per ogni condizione, selezionare "Personalizzato (3 Formato colonna)" dal menu a discesa forma di base e "Double-Gama HRF dal" "menu a discesa Convoluzione 17,18 e selezionare un file di testo contenente la tempistica compito.
      1. Formattare questo file di testo in 3 colonne con una voce per ogni "evento" del tipo specificato. La prima colonna deve contenere il tempo di inizio (in secondi), il secondo dovrebbe contenere la durata (in secondi), e il terzo dovrebbe contenere il peso dell'evento. Nella scheda Contrasti e F-test, creare un contrasto per ogni condizione compito e uno per ciascun confronto.
    3. Sul "post-stats" scheda, selezionare "Cluster" nel menu a tendina "Thresholding" e impostare la "soglia Z" e Cluster P threshold a 2,3 e 0,05, rispettivamente, 8,19.
    4. Nella scheda "Registrazione", selezionare "immagine strutturale principale". Immettere il percorso per l'immagine T1 pesate cranio-spogliato del soggetto. Utilizzare una ricerca lineare normale con almeno 6 DOF. Selezionare la casella di controllo "standard spazio". Immettere il percorso per l'immagine del atlante MNI. Utilizzare una, ricerca lineare normale con 12 DOF. Premere il tasto "Go".
  3. Livello 2: Confronta i dati tra piste per ogni condizione compito. Aperto FEAT. Selezionare "analisi a livello superiore" e "Statistiche + Post-stats" dal menu a discesa.
    1. Nella scheda Dati, selezionare "ingressi sono directory FEAT di livello inferiore". Impostare il numero di ingressi e immettere il percorso di ciascuna delle immagini RM. Immettere un percorso per la "directory di output".
    2. Nella scheda "Statistiche", cambiare le "Effetti misti: FLAME1" casella di selezione per "Fixed EFFETTI ". Premere il tasto" procedura guidata di configurazione Model "pulsante. Selezionare" media gruppo unico "e fare clic sul pulsante" Process ".
    3. Nella scheda "post-stats", selezionare "Cluster" nel menu a tendina "Thresholding" e impostare la "soglia Z" e la soglia di "Cluster P" a 2.3 e 0.05, rispettivamente, 8,19. Premere il tasto "Go".
  4. Livello 3: Confronta i dati tra i soggetti per ogni condizione di lavoro in tutte le piste. Aperto FEAT. Selezionare "analisi a livello superiore" e "Statistiche + Post-stats" dal menu a discesa.
    1. Nella scheda Dati, selezionare "Gli ingressi sono 3D fronteggiare immagini da directory FEAT." Imposta il numero degli ingressi e inserire il percorso di ciascuna delle immagini RM. Immettere un percorso per la "directory di output".
    2. Sul "Statistiche" tab, premere il "setup modello completo". Impostare il numero di veicoli elettrici pari al numero di variabili di gruppo e le covariate come il gruppo diagnostico, età, sesso, ecc Immettere i valori per ciascun soggetto (ingresso 1 - Ingresso n) per ogni EV. È possibile utilizzare la finestra "Incolla" per copiare un foglio di calcolo di questi valori.
      1. Nella scheda "Contrasti e F-test", aggiungere un contrasto per ogni variabile di prova e per ogni contrasto (ad esempio, un gruppo di diagnostica). Per ogni variabile di prova, impostare il contrasto selezionando il valore 1 nella colonna sotto l'EV appropriata. Per ogni contrasto, impostare il primo valore di 1 e il secondo a -1. Selezionare "Fine".
    3. Nella scheda "Post-stats", selezionare "Cluster" nel menu a tendina "Thresholding" e impostare la "soglia Z" e la soglia di "Cluster P" per 2,3 e 0,05, rispettivamente 8,19 . Premere il tasto "Go".

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Risultati

Non ci sono state differenze tra i gruppi in base a caratteristiche demografiche 20. Dati comportamentali hanno indicato che l'operazione di rilevamento di destinazione è a un livello adeguato di difficoltà per bambini e adolescenti di età compresa tra 9-18. Nel corso di studio, controlli individuati correttamente 82.36% degli obiettivi (SD = 0.14), e il gruppo di rischio familiare identificato correttamente il 76,8% del target (SD = 0.17). Entrambi i gruppi hanno mostrato diminuita p...

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Discussione

The modified emotional oddball paradigm in the current study has been shown to elicit differences in neural recruitment during selective attention and emotional processing in children and adolescents at risk for schizophrenia. While existing paradigms using the emotional oddball task have been used to investigate neural changes in adult populations with psychiatric illness8, the current paradigm may be particularly useful for measurement of vulnerability markers in younger age groups.

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Divulgazioni

Dr. Perkins is currently receiving grant support from Janssen, and is a consultant to Dainippon. In the past, Dr. Perkins is or has been on speaker's bureau for Eli Lilly and AstraZeneca. Dr. Perkins has previously received grants from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Eli Lilly, Janssen and Pfizer; and consulting and educational fees from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen, Glaxo Smith Kline, Forest Labs, Pfizer and Shire. All other authors declare no biomedical financial interests or potential conflict of interest.

Riconoscimenti

We thank Erin Douglas, Anna Evans, and Carolyn Bellion for their contributions to participant recruitment and clinical assessment. We also thank Michael Casp, Zoe Englander, Justin Woodlief, and James Carter for their contributions to data collection and analysis, and Robert M. Hamer for consultation on statistical analysis and editing of the manuscript. Finally, we thank the individuals and their families who participated in this study.

This study was supported by Conte center grant P50 MH064065 from the National Institute of Mental Health. Dr. Hart was supported by T32 HD040127 from the National Institute of Child Health and Human Development.

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Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
3T MRI scannerGEBIAC 3T scanner (replaced)

Riferimenti

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