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  • Materiales
  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Targeted cell delivery is useful in a variety of biomedical applications. The goal of this protocol is to use superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) to label cells and thereby enable magnetic cell targeting approaches for a high degree of control over cell delivery and localization.

Resumen

La administración dirigida de las células y agentes terapéuticos se beneficiaría de una amplia gama de aplicaciones biomédicas concentrando el efecto terapéutico en el sitio diana, mientras que se minimizan los efectos deletéreos a sitios desviado. Focalización celular magnética es una técnica de suministro eficiente, seguro y sencillo. Nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético (SPION) son biodegradables, biocompatibles, y pueden ser endocitosis en células para hacerlos sensibles a los campos magnéticos. El proceso de síntesis implica la creación de magnetita (Fe 3 O 4) Nanopartículas seguido por emulsificación de alta velocidad para formar un poli (ácido láctico-co-glicólico) revestimiento (PLGA). Los SPIONs PLGA-magnetita son de aproximadamente 120 nm de diámetro incluyendo el núcleo de magnetita diámetro aproximadamente 10 nm. Cuando se coloca en medio de cultivo, SPIONs son naturalmente endocitosis por las células y se almacenan como pequeños grupos dentro de endosomas citoplasmáticos. Estas partículas imparten masa magnética suficiente para las célulaspara permitir la orientación dentro de los campos magnéticos. Numerosos clasificación de células y aplicaciones dirigidas están habilitadas por la prestación de diversos tipos de células sensibles a los campos magnéticos. SPIONs tienen una variedad de otras aplicaciones biomédicas, así como el uso como agente de contraste de imagen médica, la administración de fármacos o gen diana, ensayos de diagnóstico, y la generación de la hipertermia local para la terapia de tumores o de soldadura de tejidos.

Introducción

Targeted delivery and capture of cells to specific sites within the body is desirable for a variety of biomedical applications. Delivery of neural stem cells to the brain by MRI-guided focused ultrasound has been proposed as a possible treatment option for neurodegenerative disease, traumatic brain injury, and stroke1. Mesenchymal stem cells are being studied for their ability to deliver anti-cancer drugs to tumors due to their natural tumor-tropic properties2,3. Cardiac stem cells have been delivered to the heart as a possible treatment for myocardial infarction4,5. Vascular stents have been developed with CD34 antibodies to capture circulating progenitor cells6. While promising, these cell targeting approaches present drawbacks including lack of cell specificity, inconsistent cell retention, and off-target cell delivery.

The overall goal of the current method is to enable magnetically directed targeting of cells for a variety of cell delivery and sorting applications. Magnetic targeting allows for controlled delivery of specific cells to a specific target site with minimal off-target effects7. The magnetic fields can be generated by implanted or external devices to safely direct the movement of magnetically-labeled cells within the body8. Numerous research efforts have focused on magnetically directed targeting of stem cells to injured tissues such as the heart9-14, retina15, lung16, skin17, spinal cord18,19, bone20, liver21, and muscle22,23 in order to improve regeneration outcomes.

Magnetic targeting of cells has also been studied extensively as a means to endothelialize implantable cardiovascular devices. A uniform and complete endothelium provides a barrier between the device and circulating blood elements to mitigate thrombosis and inflammation. Endothelial cells can be delivered to the device either prior to implantation or via the vascular system following implantation. In both cases, magnetic fields are used to capture cells to the surface of the device and retain the cells when subjected to the shear stress generated by circulating blood. Magnetic vascular stents24-27 and vascular grafts28 have both been fabricated and tested for this purpose.

Magnetic cell targeting requires a strategy for labeling cells with magnetic carrier particles. These particles can be bound to the surface of cells via antibodies or ligand/receptor pairs or they can be endocytosed into the cells. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) are biodegradable, biocompatible, and readily endocytosed by a variety of cell types29. These particles effectively render a cell responsive to magnetic fields and are naturally degraded over time. SPIONs provide a straightforward and safe means of magnetically labeling cells in culture for a variety of magnetic targeting and sorting applications. A method for synthesizing SPIONs with a magnetite (Fe3O4) core and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) shell is provided. In addition, a method for labeling cells in culture with SPIONs is provided.

Protocolo

1. Síntesis de la magnetita de Gel

  1. Lave toda la cristalería usando ácido clorhídrico concentrado seguido de agua desionizada seguido por el alcohol etílico. Deje secar O / N, preferiblemente en un horno de secado.
    ¡CUIDADO! ácido clorhídrico es perjudicial - llevar equipo de protección personal y el trabajo en una campana de humos; alcohol etílico es perjudicial -, usar equipo de protección personal.
  2. Utilice una botella Dreschel para de-gas 500 ml de H2O desionizada burbujeando suavemente gas N2 durante 30 minutos.
  3. Puesta en marcha del aparato de síntesis de magnetita dentro de una campana de humos química.
    1. Coloque un frasco ml de tres bocas de fondo redondo de 500 dentro de un calentador isomantle y asegure la boca central utilizando una pinza y el soporte.
    2. Instalar un septum de goma en uno de los cuellos laterales del matraz de fondo redondo y un condensador de reflujo con un septo de caucho en el cuello lado restante. Continuamente correr agua fría a través del condensador de reflujo.
    3. Punción ªe septo de caucho del matraz de fondo redondo con una aguja conectada a una línea de gas N 2 y perforar tabique de caucho del condensador de reflujo con una aguja conectada a una línea de gas corriendo a un burbujeador (es decir, matraz con agua) para visualizar de salida de gas.
    4. Instale una paleta de hoja en el cuello central del matraz de fondo redondo a través de un adaptador de paddle. Coloque el eje de la paleta de cuchilla para un agitador de cabeza montado en un soporte.
  4. Purgar el matraz de fondo redondo con gas N2 y dejar N2 gas que fluye a una velocidad baja, pero detectable.
  5. Retire el condensador de reflujo desde el matraz de fondo redondo y añadir 1,000 g de hierro (III) cloruro, 0,6125 g de hierro (II) tetrahidrato de cloruro, y 50 ml de de-gaseados H 2 O.
    ¡CUIDADO! hierro (III) y cloruro de hierro (II) tetrahidrato de cloruro son perjudiciales -, usar equipo de protección personal.
  6. Vuelva a colocar el condensador de reflujo y se agita a 1000 rpm mientras se calienta a 50° C. La agitación en estas condiciones produce 10 nanopartículas de magnetita nm de diámetro.
  7. Una vez en 50 ° C, añadir 10 ml de solución de hidróxido de amonio al 28% mediante la inyección a través del septo de caucho en el matraz de fondo redondo mientras que todavía se agitaba.
    ¡CUIDADO! hidróxido de amonio es perjudicial -, usar equipo de protección personal.
    NOTA: La solución de hidróxido de amonio se utiliza para precipitar la magnetita y la solución debe volverse negro.
  8. Quitar el tapón de caucho y N 2 línea de gas desde el matraz de fondo redondo y se calienta a 90 ° C a hervir el gas amoniaco mientras que todavía se agitaba.
    NOTA: Es opcional para mantener el flujo de N 2 en el matraz de fondo redondo por punción de tabique de caucho del condensador de reflujo, sin embargo, la oxidación de la magnetita a maghemita es insignificante durante este paso.
  9. Una vez en 90 ° C, añadir 1 ml de ácido oleico a la matraz de fondo redondo mientras que todavía se agitaba. El ácido oleico se utiliza para recubrir la magnetita nanoparticles para formar gel de magnetita.
    ¡CUIDADO! ácido oleico es perjudicial -, usar equipo de protección personal.
  10. Vuelva a colocar el tapón de goma y N 2 línea de gas en el matraz de fondo redondo y retire el condensador de reflujo.
  11. Apagar el fuego y revuelva a 500 rpm durante 2 horas.
  12. Retire el matraz de fondo redondo desde el calentador isomantle y decantar el líquido sobrante durante el uso de un imán fuerte sostenido contra la parte inferior del matraz para retener el gel de magnetita.
    ¡CUIDADO! manejar el imán fuerte con extremo cuidado para evitar daños o lesiones.
  13. Permita gel de magnetita a O-aire seco / N (opcional).

2. Purificación de la magnetita de Gel

  1. Añadir 40 ml de hexano en el matraz de fondo redondo para disolver el gel de magnetita
    ¡CUIDADO! hexano es perjudicial -, usar equipo de protección personal y el trabajo en una campana de humos.
  2. Use un embudo de separación con 40 ml de de-gaseados H2O para eliminar H 2 O residual frosoy la solución magnetita.
    1. Vierta lentamente la solución de magnetita en el H 2 O en el embudo de decantación y agitar suavemente el líquido de dos fases durante 5 minutos.
    2. Escurra y deseche la fracción acuosa inferior.
    3. Poco a poco agregue 40 ml de de-gaseados H2O para el embudo de separación de tal manera que se instala debajo de la solución de magnetita y agitar suavemente y drene como antes.
    4. Repetir para lavar por tercera vez.
  3. Transfiera la solución de magnetita a un matraz Erlenmeyer, añadir unas espátulas valor de sulfato de sodio anhidro, y agitar para eliminar cualquier H 2 O residual que queda de la solución de magnetita.
  4. Filtrar la solución a través de papel de filtro de magnetita 1 m en un embudo de filtro para eliminar el sulfato de sodio y H 2 O. residual
    NOTA: Se recomienda la asistencia de vacío.
  5. Transferir la solución de magnetita a un matraz de evaporación de 50 ml y el uso de un evaporador rotatorio para evaporar el hexano durante2 h con las siguientes condiciones: Velocidad de rotación moderada, el vacío aplicado, evaporando matraz en un baño de agua 50 ° C, y 24 ° C de circulación de agua a través del condensador.
    NOTA: De forma opcional, almacenar el gel magnetita antes de recubrir con PLGA.

3. Recubrimiento de nanopartículas de magnetita con PLGA Shell

  1. Disolver 3,60 g de PLGA (75/25 mezcla) en 240 ml de acetato de etilo para crear un (m / v) solución de 1,5%. PRECAUCIÓN: acetato de etilo es perjudicial -, usar equipo de protección personal y el trabajo en una campana de humos.
  2. Disolver 25,00 g de Pluronic F-127 en 500 ml de de-gaseados H 2 O usando un agitador magnético para crear un (m / v) solución de 5,0%.
    NOTA: Pluronic F-127 es un copolímero de bloques anfifílico no iónico que actúa como un agente tensioactivo biocompatible. Esto ayuda a estabilizar la emulsión aceite-en-agua en la etapa 3.3.2.
  3. Utilizando una microespátula, recoger el gel de magnetita en seis alícuotas 0,040 g dentro de viales de vidrio ponderados. Perform el siguiente proceso de recubrimiento y lavado para cada alícuota.
    NOTA: Las alícuotas son necesarias para asegurar una manipulación eficiente y decantación magnética, que maximizará pureza y el rendimiento y reducir al mínimo la degradación antes de la liofilización en el paso 4.
    1. Añadir un 0,040 g alícuota de gel de magnetita y 40 ml de la solución de PLGA a un vaso de precipitados de plástico y se somete a ultrasonidos en un limpiador ultrasónico durante 10 minutos.
    2. Añadir 80 ml de la solución de Pluronic al vaso de precipitados de plástico y emulsionar inmediatamente con un mezclador de laboratorio en la posición más alta durante 7 minutos para formar el revestimiento de PLGA en las nanopartículas de magnetita como una emulsión de aceite-en-agua.
    3. Inmediatamente diluir la solución SPION en 1 litro de H2O desionizada y sonicar durante 1 h en una campana de extracción química para evaporar el acetato de etilo.
    4. Coloque un imán fuerte junto a la solución SPION y revuelva suavemente para recoger SPIONs parduscos en el imán.
      NOTA: Puede ser necesario agitar de forma intermitente durante varias horass antes de que la solución se vuelve blanquecina que indica que la mayoría de los SPIONs se han recogido.
    5. Decantar la solución acuosa al tiempo que conserva los SPIONs en el vaso de precipitados con el imán.
    6. Lavar las SPIONs tres veces como sigue.
      1. Suspender los SPIONs en 1 litro de H2O desionizada
      2. Sonicar la solución SPION durante 20 minutos.
      3. Coloque un imán fuerte junto a la solución SPION y revuelva suavemente para recoger SPIONs parduscos en el imán. Puede ser necesario agitar intermitentemente durante varias horas antes de que la solución se vuelve clara que indica que la mayoría de los SPIONs han sido recogidos.
      4. Decantar la solución acuosa al tiempo que conserva los SPIONs en el vaso de precipitados con el imán.
  4. Recoge los SPIONs sintetizados a partir de cada una de las seis partes alícuotas de gel de magnetita en un único vial de vidrio ponderada como una suspensión acuosa. Opcionalmente decantar el exceso de agua magnéticamente según sea necesario.

4. CongelaciónSECADO de SPIONs

  1. Congelar la solución SPION.
  2. Liofilizar la solución SPION O / N en un liofilizador.
  3. Pesar los SPIONs liofilizados. SPIONs liofilizados pueden almacenarse a -20 ° C hasta su uso para el marcaje celular.
    NOTA: El almacenamiento a -20 ° C dramáticamente reduce la cinética de degradación y aumenta la vida útil.

5. Etiquetado de células con SPIONs

  1. Suspender una alícuota de SPIONs en solución salina tamponada con fosfato (PBS) a una concentración de 40 mg / ml y sonicar durante 30 minutos.
  2. Añadir la solución a un matraz SPION casi confluente de células a una concentración de 5 l / ml de medio de cultivo celular. Asegurar una distribución uniforme moviendo suavemente el matraz.
  3. Se incuban las células durante 16 horas a 37 ° C.
  4. Aspirar suavemente el medio de cultivo y lavar las células dos veces con PBS.
  5. Recoger las células marcadas magnéticamente y usar para los experimentos.
  6. Solución SPION no utilizado se puede almacenar a 4 ° C y debe ser nosotrosed dentro de unos meses. Sonicar durante 30 minutos antes de cada uso.

Resultados

Nanopartículas de magnetita son de aproximadamente 10 nm de diámetro, como resultado de agitación una solución acuosa de hierro (III) y cloruro de hierro (II) cloruro tetrahidrato a 50 ° C y 1000 rpm (Figura 1). Estos resultados demuestran la síntesis exitosa de nanopartículas de magnetita. Es importante para verificar el tamaño y la forma de nanopartículas de magnetita tomadas de una pequeña muestra del lote cuando se intenta la síntesis por primera vez. Microscopía electrónica de transmis...

Discusión

Como con cualquier protocolo de síntesis de nanopartículas, la pureza de los productos químicos reactivos es crítico para la consecución de SPIONs de alta calidad que tendrán efectos citotóxicos mínimos. Por tanto, es importante adquirir reactivos muy puros incluyendo el ácido oleico (≥99%), hierro (II) tetrahidrato de cloruro de (≥99.99%), (III) cloruro de hierro (≥99.99%), acetato de etilo (grado HPLC, ≥99.9% ), hexano (grado HPLC, ≥97.0%), hidróxido de amonio (≥99.99%), y sulfato de sodio (≥99...

Divulgaciones

The authors declare that they have no competing financial interests.

Agradecimientos

The authors wish to acknowledge funding from the European Regional Development Fund – FNUSA-ICRC (no. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123), the American Heart Association Scientist Development Grant (AHA #06-35185N), and the National Institutes of Health (NIH #T32HL007111).

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
Ammonium Hydroxide solution, 28% NH3 in H2O, ≥99.99% trace metal basisSigma-Aldrich338818-100ML Harmful reagent - wear personal protective equipment
Dreschel bottle, 500 mlAce Glass5516-16
Ethyl Acetate, CHROMASOLVR Plus, for HPLC, 99.9% Sigma-Aldrich650528-1LHarmful reagent - wear personal protective equipment & work in fume hood
Ethyl alcoholSigma-AldrichE7023Harmful reagent - wear personal protective equipment
Evaporating flask, 50 ml, 24/40 jointSigma-AldrichZ515558For use with rotoevaporator
Filter paper, 3 cm dia, grade 1Fisher09-805PFor use with glass filter funnel
Glass beakers, 1 LFisherFB-101-1000For washing SPIONs
Glass filter funnel, vacuum hose adapter, fits 24/40, 30 mLFisherK954100-0344 
Glass vial capsFisher03-391-46For use with glass vials
Glass vials, 2 mlFisher03-391-44For collecting magnetite gel & SPIONs
Hexane, CHROMASOLVR, for HPLC, ≥97.0% (GC)Sigma-Aldrich34859-1L Harmful reagent - wear personal protective equipment & work in fume hood
Hydrochloric acidSigma-AldrichH1758Harmful reagent - wear personal protective equipment & work in fume hood
Iron(II) chloride tetrahydrate, ≥99.99% trace metals basis Sigma-Aldrich380024-5GHarmful reagent - wear personal protective equipment
Iron(III) chloride anhydrous, powder, ≥99.99% trace metals basisSigma-Aldrich451649-1GHarmful reagent - wear personal protective equipment
Isomantle heater, 500 mLVoight GlobalEM0500/CEX1
Laboratory mixerSilversonL5M-A
LyophilizerLabconco7670520
MicrospatulasFisher21-401-25AFor transfering magnetite gel
NdFeB magnet, 1 in x 1 in x 1 inAmazing MagnetsC1000H-MVery strong magnet, handle with care
Oleic acid, ≥99% (GC)Sigma-AldrichO1008-5G Store in freezer; Harmful reagent - wear personal protective equipment
Overhead stirrerIKA2572201
Overhead stirrer clampIKA2664000For use with overhead stirrer
Overhead stirrer H-standIKA1412000For use with overhead stirrer
Phosphate buffered salineLife Technologies10010-023
Plastic beakers, 250 mlFisher02-591-28
PLGA PURASORB PDLG (75/25 blend)PuracPDLG 7502PDLG 7502A may be used as well; Store in freezer
Pluronic F-127 powder, BioReagent, suitable for cell cultureSigma-AldrichP2443-250G 
PTFE expandable blade paddle, 8 mm diaSciQuipSP4018
PTFE vessel adapter, fits 24/40, 8 mm dia paddleMonmouth ScientificPTFE Vessel Adaptor A480For use with PTFE expandable blade paddle
Recirculating chillerClarkson696613For use with rotoevaporator
Reflux condenser, fits 24/40, 250 mmAce Glass5997-133
RotoevaporatorClarkson216949
Rubber septa, fits 24/40Ace Glass9096-56
Separatory funnel with stopper, 250 mlFisher10-438E
Sodium sulfate ACS reagent, ≥99.0%, anhydrous, granularSigma-Aldrich239313-500G 
Three neck round bottom flask, angled, 24/40 joints, 500 mlAce Glass6948-16
Ultrasonic cleaner perforated panFisher15-335-20AFor use with ultrasonic cleaner
Ultrasonic cleaner, 2.8 LFisher15-335-20
Vacuum controllerClarkson216639For use with rotoevaporator (optional)
Vacuum pumpClarkson219959For use with rotoevaporator

Referencias

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