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  • Discusión
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Resumen

La administración mejorada por convección (CED) es un método que permite la entrega efectiva de terapias en el cerebro mediante la perfusión directa de grandes volúmenes de tejido. El procedimiento requiere el uso de catéteres y un procedimiento de inyección optimizado. Este protocolo describe una metodología para CED de un anticuerpo en un cerebro de ratón.

Resumen

La administración mejorada por convección (CED) es una técnica neuroquirúrgica que permite la perfusión efectiva de grandes volúmenes cerebrales utilizando un sistema de catéter. Este enfoque proporciona un método de administración seguro que pasa por alto la barrera hematoencefálica (BBB), permitiendo así el tratamiento con terapias con permeabilidad bBB deficiente o aquellos para los que no se desea la exposición sistémica, por ejemplo, debido a la toxicidad. CED requiere la optimización del diseño del catéter, el protocolo de inyección y las propiedades del infusato. Con este protocolo se describe cómo realizar CED de una solución que contiene hasta 20 g de un anticuerpo en los putamen caudados de ratones. Describe la preparación de catéteres escalonados, probarlos in vitro y realizar el CED en ratones utilizando un programa de inyección de rampa. El protocolo se puede ajustar fácilmente para otros volúmenes de perfusión y se puede utilizar para inyectar varios trazadores o sustancias farmacológicamente activas o inactivas, incluyendo quimioterapéuticas, citoquinas, partículas virales y liposomas.

Introducción

La barrera hematoencefálica (BBB) forma un borde semipermeable que separa el sistema nervioso central (SNC) de la circulación sanguínea. Sin embargo, llegar al SNC con terapias es necesario en el contexto de diversas enfermedades, como tumores cerebrales, enfermedad de Alzheimer (AD) o enfermedad de Parkinson (PD), entre otras1. Esto se vuelve importante en el desarrollo de nuevas terapias, especialmente si el fármaco probado presenta una permeabilidad bBB deficiente o su exposición sistémica puede conducir a toxicidad peligrosa1,2. Algunos de los anticuerpos clínicamente utilizados muestran ambas características. Una solución a este problema sería entregar las terapias directamente detrás de la BBB.

El parto mejorado por convección (CED) es una técnica neuroquirúrgica que permite la perfusión efectiva de grandes volúmenes cerebrales. Esto se logra mediante la instalación quirúrgica de uno o más catéteres en el área objetivo. Durante la aplicación del fármaco, se forma un gradiente de presión en la apertura del catéter, que se convierte en la fuerza motriz de la dispersión infusate en el tejido3,4. Por lo tanto, es la duración de la perfusióny no los coeficientes de difusión los que determinan el rango de perfusión 2,4,5. Esto proporciona una entrega uniforme del infusato en un volumen cerebral mucho mayor en comparación con los métodos de inyección intracerebral convencionales basados en difusión2,6. Al mismo tiempo, esta modalidad de parto tieneun menor riesgo de daño tisular 2. En consecuencia, el CED puede permitir la administración segura y eficaz de quimioterapia convencional para el tratamiento de tumores del SNC, así como la administración de agentes inmunomoduladores o anticuerpos agonistas y antagonistas en una multitud de otros trastornos del SNC2 ,7,8,9. CED se prueba actualmente en terapias de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, así como glioma de alto grado2,7,8,10,11.

El diseño del catéter y el régimen de inyección se encuentran entre los factores más importantes que influyen en el resultado de CED 10,12,13,14,15,16. Además, requiere propiedades fisicoquímicas específicas del infusato, incluyendo el tamaño moderado de las partículas, una carga aniónica, y baja afinidad de tejido 10,17. Cada uno de estos parámetros tiene que ser potencialmente ajustado de acuerdo con las características histológicas de la región cerebral a apuntar2,10,17.

Aquí describimos la metodología para realizar CED de una solución de anticuerpos en el putamen caudado (estriado) de ratones. Además, el protocolo incluye la preparación de catéteres paso a paso en una configuración de laboratorio, probarlos in vitro y realizar el CED.

Hay múltiples diseños de catéteres disponibles en la literatura, diferenciándose por la forma de la cánula, los materiales utilizados y el número de aberturas del catéter12,15,18,19,20 ,21,22. Estamos utilizando un catéter paso a paso hecho de un capilar de sílice fusionada que sobresale 1 mm de una aguja de metal de extremo contundente. Este diseño de catéter se puede fabricar fácilmente en un laboratorio de investigación y reproduciblemente da buenos resultados de CED cuando se prueba in vitro con bloques de agarosa con parámetros físicos que se asemejan al parénquima cerebral in vivo23.

Además, implementamos un régimen de rampa para la entrega de 5 ml de infusate in vivo. En este protocolo, la velocidad de inyección se incrementa de 0,2 l/min a un máximo de 0,8 l/min, minimizando así las posibilidades de reflujo infusato a lo largo del catéter, así como el riesgo de daño tisular16. Usando este protocolo, hemos administrado con éxito ratones con hasta 20 g de anticuerpos en 5 l de PBS en el transcurso de 11 min 30 s.

El protocolo se puede ajustar fácilmente para otros volúmenes de perfusión o para inyectar varias otras sustancias, por ejemplo, quimioterapéuticas, citoquinas, partículas virales o liposomas2,10,14,18 ,22. En caso de usar infusato con propiedades fisicoquímicas drásticamente diferentes en comparación con una solución salina tamponada de fosfato (PBS) o líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) de anticuerpos, se recomiendan pasos de validación adicionales. Para el montaje del catéter, validación y CED, describimos todos los pasos usando un robot estereotáctico con una unidad de perforación e inyección montada en un marco estereotáctico regular. Este procedimiento también se puede realizar con un marco estereotáctico manual conectado a una bomba de microinfusión programable que puede conducir las microjeringas de vidrio descritas.

Protocolo

Todos los métodos descritos aquí han sido aprobados por la Oficina Veterinaria Cantonal Suiza bajo el número de licencia ZH246/15.

1. Preparación de los catéteres escalonados

  1. Preparación de un tubo de sílice fusionado para el paso del catéter
    1. Corte el capilar de sílice fusionado con un diámetro interior de 0,1 mm y un espesor de pared de tubo de 0,0325 mm a una longitud de 30 mm.
    2. Examine el tubo en busca de grietas y pulir los extremos con una microforja para asegurarse de que las aberturas de los tubos tengan una superficie lisa.
  2. Fijación del tubo interior en una aguja metálica
    1. Monte una aguja de 27 G en una jeringa de 10 ml y coloque la jeringa en un robot estereotáctico.
    2. Con el robot, mueva la jeringa sobre una superficie dura y tóquela con la punta de la aguja. Esta posición debe ser observada o guardada en el software porque servirá como una superficie de referencia para establecer la longitud del paso del catéter.
    3. Elevar la aguja para permitir la colocación del capilar de sílice fusionada dentro de la aguja
    4. Coloque el capilar de sílice fusionado en la aguja de tal manera que 20 mm del capilar sobresalga de la aguja.
    5. Usando una pipeta, se extiende uniformemente 2 l de adhesivo de cianoacrilato de alta viscosidad sobre el capilar, comenzando desde la aguja metálica y terminando 10 mm por encima del extremo inferior del capilar, como se muestra en la Figura2.
    6. Usando el robot estereotáctico, baje la aguja hasta que la punta de la aguja metálica esté 1 mm sobre la superficie de referencia. De esta manera el capilar de sílice fusionada se fijará en la aguja de metal y formará un paso de 1 mm desde la punta de la aguja de metal. Retire cualquier exceso de pegamento que se forme al final de la aguja de metal para evitar que se ruboriza el paso.
    7. Espere 15 minutos hasta que el pegamento se endurezque y retire la jeringa con el catéter del robot estereotáctico. Confirme que en el paso se ha eliminado todo el exceso de pegamento comprobando la punta del catéter bajo un microscopio.
  3. Prueba del catéter paso a paso con un bloque de agarosa
    1. Preparar una solución de agarosa al 0,6% en PBS en una bandeja de gel convencional y esperar hasta que se polimerice. Corte la agarosa en bloques de aproximadamente 20 mm x 20 mm. Hasta su uso, mantenga los bloques sumergidos en PBS.
    2. Llene manualmente la jeringa del catéter paso con 10 ml de solución del 0,4% de trippan de color azul filtrada.
    3. Usando el robot estereotáctico, dispensar 1 l a 0,2 l/min para evaluar el sellado del paso del catéter durante el procedimiento de fijación. La solución azul Trypan debe ser visible únicamente en la punta del catéter. Límpialo con un pañuelo de papel.
    4. Coloque el bloque de agarosa en el robot estereotáctico y calibre el robot para que la punta del catéter se haga referencia contra la superficie del bloque de agarosa.
    5. Programe los parámetros de inyección para CED.
      1. Para el volumen de inyección de 5 l, utilice los siguientes pasos: 1 l a 0,2 l/min, luego 2 ml a 0,5 l/min y 2 ml a 0,8 l/min. Ajuste el volumen de inyección final de acuerdo con el plan experimental específico cambiando proporcionalmente la duración de cada uno de los pasos.
      2. Para inyectar la solución en putamen caudado murino (estriado), realice dicha inyección en una posición de 1 mm frontal y 1,5-2 mm lateral de bregma a una profundidad de 3,5 mm.
      3. Después de la inyección, deje el catéter en su lugar durante 2 minutos y luego retírese a 1 mm/min para asegurar la dispersión adecuada del líquido en el cerebro y el sellado del tracto de inyección durante la extracción del catéter.
        NOTA: Dependiendo del robot estereotáctico específico utilizado, todos los parámetros se pueden programar en un solo script. Un script de ejemplo está disponible como Material complementario..
    6. Inicie el procedimiento de CED e inyecte 5 l de solución azul de trippan en el bloque de agarosa.
    7. Evalúe la forma de la nube de trippan azul en la agarosa y la posible fuga a lo largo del tracto del catéter. El azul Trypan debe formar un elipsoide o una nube redonda con el centro alrededor de la punta del catéter y un diámetro de al menos 1 mm. No debe ser visible ningún flujo de retroceso importante sobre la punta de la aguja metálica.
    8. Colocar un nuevo bloque de agarosa e iniciar una segunda inyección de 1 l a 0,2 l/min para evaluar la obstrucción del catéter con la agarosa. Trypan azul debe comenzar de nuevo a formar una nube desde la punta del catéter inmediatamente después del inicio de la inyección.
    9. Evaluar si el volumen sobrante en la jeringa corresponde a 3 l. Cualquier variación puede apuntar hacia una fuga de líquido a través del montaje del catéter o del émbolo de la jeringa.
    10. Si todas las inyecciones de prueba son exitosas, el catéter está bien sellado, recto y no se observa ninguna solución azul trypan de otras manchas que la punta del catéter, lavar el catéter con H2O desionizado (dH2O) hasta que no se observen rastros de trypan azul y luego lavar diez veces de la siguiente manera: 70% etanol y 100% etanol seguido de lavado de nuevo con 70% etanol y agua desionizada limpia.
    11. Almacene el catéter en condiciones secas.

2. Entrega mejorada por convección de solución de anticuerpos en el cerebro murino

NOTA: Dependiendo de las regulaciones locales de bienestar animal, se pueden implementar varios tipos de anestésicos, analgésicos y antibióticos para este procedimiento. Este protocolo describe el uso de anestesia inyectable. Los anestésicos por inhalación, como el isoflurano, también se pueden utilizar montando una máscara nasal en el marco estereotáctico. Además, recomendamos añadir antibióticos al agua potable para la profilaxis de la infección.

  1. Configuración quirúrgica
    1. Prepare anestésicos y soluciones de antídoto. Los ratones se pueden anestesiar de forma segura mediante una anestesia de tres componentes que contiene fentanilo (0,05 mg/kg), midazolam (5 mg/kg) y medetomidina (0,5 mg/kg) diluido en dH2O estéril. Realizamos un procedimiento de activación en dos pasos utilizando dos soluciones de antídoto, una que contiene flumazenil (0,5 mg/kg) y buprenorfina (0,1 mg/kg) en dH2O estéril (primera solución antidote). El segundo contiene atipamezol (2,5 mg/kg) en dH2O estéril (segunda solución antídote).
    2. Preparar la solución de analgesia que contenga carprofeno (5.667 mg/kg) diluido con dHestéril 2O.
    3. Limpie el marco estereotáctico, la almohadilla de calentamiento y los elementos del robot estereotáctico. Tenga en cuenta que no todas las partes del robot se pueden limpiar sin riesgo de daños. Consulte el manual del robot para obtener más información sobre la limpieza y la preparación para su uso.
    4. Montar la jeringa con el catéter paso a paso y lavarla varias veces con dH2O, 70% etanol y 100% etanol seguido de lavado de nuevo con 70% etanol y dH2O. Por último, enjuague la jeringa con PBS u otros tampones que se utilizarán para la preparación de la solución para inyección intracraneal, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo artificial. El émbolo de la jeringa debe moverse suavemente y libremente durante todo el procedimiento.
    5. Calibra el software del robot estereotáctico con el marco estereotáctico.
    6. Pruebe el software del robot estereotáctico asegurándose de que los brazos del robot se muevan libremente y que la bomba de inyección esté correctamente conectada y pueda realizar el procedimiento CED sin ninguna perturbación. Esto incluye probar el movimiento del robot, la inyección de rampa, comprobar el paso de espera de 2 minutos y la velocidad de la retracción del catéter. Todos los parámetros deben ajustarse al procedimiento CED preprogramado descrito en el punto 1.3.5.
    7. Inserte la broca en el taladro. Se recomienda esterilizar las brocas antes de su uso.
    8. Prepare la solución de anticuerpos utilizando PBS u otras soluciones de búfer como aCSF. Se pueden inyectar de 1 a 20 g de anticuerpo sin 5 l en un único procedimiento de CED. Otros volúmenes y cantidades de proteínas deben ser probados antes de realizar el experimento. Tenga en cuenta que el uso de soluciones de alta viscosidad podría conducir a la obstrucción del catéter.
    9. Cargue manualmente la jeringa con el anticuerpo diluido.
  2. Inyección de anticuerpos por CED en el estriatum
    1. Pesar el ratón e inyectar la solución de anestesia de tres componentes en el peritoneo de acuerdo con el peso corporal. Anote el tiempo de inyección. Transfiera el ratón a una jaula separada calentada con una almohadilla de calentamiento.
    2. Observe el ratón para determinar cuándo se inicia la sedación. Tan pronto como el ratón deje de moverse, aplique pomada oftálmica en los ojos para proteger la córnea de secarse durante la cirugía. La sedación completa generalmente comienza de 10 a 15 minutos a partir de la inyección de la solución de anestesia de tres componentes.
    3. Compruebe las reacciones del dolor utilizando la prueba de pellizcar-reflejo para asegurar la anestesia completa del animal.
    4. Afeitar la cabeza con una recortadora de pelo.
    5. Desinfectar la piel con hisopos de algodón empapados en solución de yodo. Frote la piel tres veces en movimiento circular.
    6. Usando un bisturí, haz una incisión cutánea de 10 mm a lo largo de la línea media craneal terminando a nivel de los ojos.
    7. Fije el ratón en el marco estereotáctico usando la abrazadera de la nariz y las barras de oído. Asegúrese de que la superficie del cráneo esté horizontal y firmemente asegurada. Aparte de la correcta navegación anatómica, esto también es crucial para evitar la inclinación del cráneo durante la perforación y el procedimiento CED.
    8. Coloque la jeringa en el robot estereotáctico.
    9. Sincronice la broca con la punta del catéter en un punto de referencia. Es crucial que la relación entre la posición del taladro y la jeringa se determine con precisión en el software, por lo que la inyección se puede realizar en la región anatómica deseada del cerebro.
    10. Retrae la piel usando fórceps y localiza bregma en la superficie del cráneo.
    11. Bregma de referencia en el software utilizando la punta de la broca.
    12. Mueva el taladro a una posición de 1 mm frontal y 2 mm lateral de bregma y taladre un orificio de rebaba. Tenga cuidado de no dañar la dura mater.
    13. Mueva la jeringa sobre el orificio de la rebaba.
    14. Dispensar 0,5–1 l de la jeringa para asegurarse de que no queden burbujas de aire en el catéter.
    15. Inicie el programa CED descrito en el punto 1.3.5. Observe la superficie del cráneo en busca de cualquier rastro de flujo de flujo de líquido desde el punto de inyección. Controlar la frecuencia respiratoria del animal.
    16. Una vez que el programa CED haya terminado y el catéter se retire del cerebro, inicie la bomba de inyección a 0,2 l/min para comprobar si hay obstrucción del catéter durante el CED. Si no se ha producido obstrucción, debe ver inmediatamente una gota de mezcla de inyección procedente de la punta del catéter.
    17. Antes de reutilizar o almacenar el catéter, examine visualmente el paso del catéter en busca de signos de daño o desgaste bajo un microscopio y límpielo como en el paso 1.3.10.
  3. Procedimiento de despertar
    1. Retire suavemente el ratón del marco estereotáctico.
    2. Lave el sitio de la cirugía con solución salina estéril.
    3. Usando fórceps, llene el agujero de la rebaba con cera ósea.
    4. Cierre la piel con fórceps de punta fina y aplique pegamento quirúrgico con una pipeta de 10 ml sobre el corte. Espere de 15 a 30 s para que el pegamento se polimerice.
    5. Aplicar la solución de analgesia mediante inyección subcutánea. Anote el momento de la inyección.
    6. Aplique la primera solución de antídoto. Anote el momento de la inyección.
    7. Transfiera el ratón a una jaula separada con una almohadilla de calentamiento y monitoree al animal en busca de reflejos de sobresalto.
    8. Si el ratón no ha adquirido plena conciencia 15 minutos después de la administración de la primera solución antídoto, aplique la segunda solución antidote por inyección subcutánea.
    9. Monitorear animales durante la fase de recuperación.
    10. Compruebe de 1 a 2 h, así como del día siguiente para detectar complicaciones postoperatorias. Si es necesario, vuelva a aplicar la analgesia.
    11. Para la profilaxis de la infección, añadir sulfadoxina (concentración final 0,08% p/v) y trimetoprim (concentración final 0,016% p/v) al agua potable a la que los animales tienen acceso ad libitum durante 1 semana después de la cirugía.

Resultados

Este protocolo permite la preparación de catéteres paso a paso (Figura1) para su uso en el procedimiento CED en un entorno de laboratorio. Con el fin de controlar los catéteres para detectar fugas, reflujo a lo largo del tracto de la aguja y obstrucción, recomendamos realizar inyecciones de un tinte, por ejemplo, solución azul trypan, en un bloque de agarosa. La Figura 3 representa una nube de vía sordo azul formando después de la inyección de 1 l a 0,5 ...

Discusión

La administración mejorada por convección, o la infusión de fármacos mediada por presión en el cerebro, se propuso por primera vez a principios de 19903. Este enfoque promete la perfusión de grandes volúmenes cerebrales detrás de la barrera hematoencefálica de una manera controlada2. Sin embargo, hasta ahora, sólo se han realizado unos pocos ensayos clínicos utilizando este enfoque, en parte porque el CED en una configuración clínica ha demostrado ser técnicam...

Divulgaciones

Johannes vom Berg es mencionado como inventor en la solicitud de patente (PCT/EP2012/070088) de la Universidad de Zúrich. Michal Beffinger, Linda Schellhammer y Johannes vom Berg son mencionados como inventores en una solicitud de patente (EP19166231) de la Universidad de Zúrich. Los autores no tienen intereses financieros adicionales.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Universidad de Zúrich (FK-15-057), la Novartis Foundation for medical-biological Research (16C231) y Swiss Cancer Research (KFS-3852-02-2016, KFS-4146-02-2017) a Johannes vom Berg y BRIDGE Proof of Concept (20B1-1 _177300) a Linda Schellhammer.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
10 μL syringeHamilton7635-01
27 G blunt end needleHamilton7762-01
AgarosePromegaV3121
AtipamezolJanssen
Bone waxBraun1029754
BuprenorphineIndivior Schweiz AG
CarprofenPfizer AG
Dental drill bits, steel, size ISO 009Hager & Meisinger1RF009
Ethanol 100%Reuss-Chemie AG179-VL03K-/1
FentanylHelvepharm AG
FITC-Dextran, 2000 kDaSigma AldrichFD2000S
FlumazenilLabatec Pharma AG
FormaldehydeSigma AldrichF8775-500ML
High viscosity cyanoacrylate glueMigros
Iodine solutionMundipharma
MedetomidinOrion Pharma AG
MicroforgeNarishigeMF-900
MidazolamRoche Pharma AG
Ophthalmic ointmentBausch + LombVitamin A Blache
PBSThermoFischer Scientific10010023
Polyclonal goat anti-rat IgG (H+L) antibody coupled with Alexa Fluor 647Jackson Immuno
ScalpelsBraunBB518
Silica tubing internal diameter 0.1 mm, wall thickness of 0.0325 mmPostnovaZ-FSS-100165
Stereotactic frame for miceStoelting51615
Stereotactic robotNeurostarDrill and Injection Robot
SuccroseSigma AldrichS0389-500G
Topical tissue adhesiveZoetisGLUture
Trypan blueThermoFischer Scientific15250061
WaterBichsel1000004

Referencias

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